CN110522916A

CN110522916A - 一种阿卡波糖口腔崩解片及其制备方法

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Publication number: CN110522916A
Application number: CN201810515077.0A
Authority: CN
Inventors: 赵玉姣; 黄积勇; 罗亮; 赵芹; 陈金嫚; 赵志荣; 卢智俊
Original assignee: LANGSHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd GUANGZHOU CITY
Current assignee: LANGSHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd GUANGZHOU CITY
Priority date: 2018-05-25
Filing date: 2018-05-25
Publication date: 2019-12-03

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿卡波糖口腔崩解片及其制备方法。阿卡波糖口腔崩解片剂型的优点是可在无水的条件下于口腔中快速崩解，随吞咽动作进入消化道，具有服用方便、吸收快、对消化道黏膜刺激性小、生物利用度高等优点，能大幅提高患者的顺应性，临床用药优势明显。同时本发明的阿卡波糖口腔崩解片具有处方工艺简单，成本低廉，易于产业化等特点。

Description

一种阿卡波糖口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿卡波糖口腔崩解片，以及上述口腔崩解片的制备方法，上述阿卡波糖口腔崩解片用于糖尿病的治疗。

背景技术

糖尿病是最重要的慢性非传染病之一，根据国际糖尿病联盟2013年统计，全球糖尿病患病人数为3.82亿，到2035年将达到5.92亿，增长55％。糖尿病在我国近10年呈井喷态势，中国成为了糖尿病患者最多的国家。根据2013年版《中国2型糖尿病防治指南》(征求意见稿)，估计我国20岁以上的成年人糖尿病患病率为9.7％，中国成人糖尿病总数达9240万，其中农村约4310万，城市约4930万。

据IMS统计，2012年全球糖尿病市场规模突破400亿美元，达424亿美元，增长率8.2％，在全球药品市场中排第四位。糖尿病药物市场规模2005-2011年复合增长率达12.98％。我国糖尿病用药市场在2007年实现爆炸性增长，从2006年市场规模61.95亿元，直接冲刺到74.95亿元的规模，增幅达到20.98％，之后又放缓脚步，2005年-2011年复合增长率为15.75％。2012年受吡格列酮、罗格列酮使用有限的影响，我国糖尿病用药的临床销售有所放缓，市场规模150.6亿元。2013年略有回增，但增幅不大，市场规模173.77亿元。

PDB数据显示阿卡波糖2013年22个城市样本医院销售额达到6.9亿，较上年增长6.2％。目前阿卡波糖制剂只有三家企业生产销售，分别是德国拜耳(拜糖平)、中美华东(卡博平)和四川宝光药业(阿卡波糖胶囊)，市场集中度较高，拜耳占80.37％份额，仍处于主导地位，但华东医药进口替代越来越明显，市场份额稳步上升，已由2009年占比14.79％上升至2013年的18.06％，四川宝光药业的份额仍很小。

阿卡波糖作为一种α-葡萄糖苷酶抑制剂通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖。

研究发现如果饮食中碳水化合物占50％以上，阿卡波糖降糖效果更佳。作为主食为稻谷类的国内患者，对该产品的接受度高，因此拜耳原研药阿卡波糖在中国空前成功。多年来一直占据着糖尿病用药的头把交椅。

《中国2型糖尿病防治指南(2013版)》将阿卡波糖作为糖尿病一线治疗的备选方案，老年糖尿病诊疗措施专家共识(2013年版)》中将阿卡波糖作为基础治疗药物，《2011IDF餐后血糖管理指南》推荐阿卡波糖作为管理餐后血糖的优选。

阿卡波糖最早由原研拜耳1990年在德国上市，1995年进入中国，商品名“拜糖平”。国外批准的片剂规格有25、50和100mg。拜耳进口国内规格为50mg和100mg，另外中美华东的阿卡波糖(卡博平)规格为50mg，四川绿叶宝光制药的阿卡波糖胶囊(贝希)规格为50mg。适应症主要为配合饮食和运动控制治疗糖尿病。目前尚未有阿卡波糖口崩片上市。

口腔崩解片(Orally Disintegrating Tablets)，简称口崩片，系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。口崩片的制剂特点为：不需用水或只需用少量水，也无需咀嚼，药物置于口腔内，遇唾液迅速溶解或崩解后，随着服用者的自主及不自主的吞咽动作进入消化系统吸收后起效，尤其适用于老人、儿童、吞咽困难或饮水不便等特殊环境下的病人用药。与普通片剂相比，口崩片的优点为：起效快，生物利用度高，服用方便，减少药物对食管和胃肠道的刺激。

现有口腔崩解片常用的压片方法为冷冻干燥法、固态溶液法、喷雾干燥法和直接压片法，前面3种方法对工艺的要求比较高，而直接压片工艺简单，成本低廉，更适合产业化。制备一种处方工艺简单，成本低廉，收率高，稳定性好，崩解迅速，且适用于普通压片机生产的阿卡波糖口腔崩解片，是本发明着力解决的技术问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种阿卡波糖口腔崩解片及其制备方法，具体技术方案如下：

一方面，本发明提供了一种通过直接压片工艺得到的阿卡波糖口腔崩解片，其组成中原辅料重量份比例如下：

阿卡波糖11.85，甘露醇100～200，微晶纤维素20～50，交联聚维酮10～30，阿司帕坦2～6，薄荷香精2～6，二氧化硅0.5～2，硬脂酸镁1～3。

在其中一些实施方案，本发明所述的阿卡波糖口腔崩解片，其中，该药物的原辅料重量份比例为：阿卡波糖11.85，甘露醇100，微晶纤维素50，交联聚维酮10，阿司帕坦2，薄荷香精2，二氧化硅0.5，硬脂酸镁1。

在另一些实施方案，本发明所述的阿卡波糖口腔崩解片，其中，该药物的原辅料重量份比例为：阿卡波糖11.85，甘露醇200，微晶纤维素20，交联聚维酮30，阿司帕坦6，薄荷香精6，二氧化硅2，硬脂酸镁3。

在另一些实施方案，本发明所述的阿卡波糖口腔崩解片，其中，该药物的原辅料重量份比例为：阿卡波糖11.85，甘露醇150，微晶纤维素35，交联聚维酮20，阿司帕坦4，薄荷香精4，二氧化硅1，硬脂酸镁2。

其中甘露醇为主要填充剂，既影响制剂的成型性也影响制剂的溶出度和口感；微晶纤维素的加入影响着制剂的成型性及溶出度，也可改善制剂的崩解情况；交联聚维酮为崩解剂，影响着制剂的崩解和溶出度；二氧化硅为助流剂，可改善颗粒的流动性；硬脂酸镁为润滑剂，加入可以有效地改善粘冲或涩冲的现象。

另一方面，本发明涉及一种阿卡波糖口腔崩解片的制备方法，其中，所述阿卡波糖口腔崩解片是经过如下步骤制得的：

(1)称量备料：按处方量称取阿卡波糖、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦、薄荷香精粉末、二氧化硅以及硬脂酸镁，备用；

(2)预混：将约阿卡波糖处方量2倍的甘露醇加入混合机中，混合；加入处方量阿卡波糖混合均匀，再加入剩余的甘露醇及处方量的微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦、薄荷香精粉末，混合均匀；

(3)总混：加入处方量的二氧化硅以及硬脂酸镁，混合均匀，取样检测含量、含量均匀度等；根据粉末含量，计算每片含该粉末重量。

(4)压片：采用普通压片机按实测粉末含量进行压片，取样，测定脆碎度、崩解时限、含量均匀度、溶出度等。

(5)包装：取合格片进行铝铝(药品包装用铝箔和聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片)泡罩包装，全检。

本发明所述阿卡波糖口腔崩解片，在制剂成型过程中通过成品的溶出度、硬度、脆碎度、崩解时限、口感等为考察指标，以及原辅料相容性实验、稳定性试验的情况，筛选各辅料的种类及用量，优化口腔崩解片制备工艺。阿卡波糖口腔崩解片最终的原辅料重量比例及制备方法，是经过大量严格筛选试验，工艺验证，稳定性研究后才得到的，并非通过制剂教材或其它参考资料就可以直接得到的。经过筛选试验，工艺验证，稳定性研究证实本发明原辅料比例合理，制备工艺可靠，成品制剂稳定，符合制剂学以及国家食品药品监督管理局对于口腔崩解片的制剂指导原则要求。

例如，由于直接压片法工艺自身的原因，口崩片崩解时可能产生较大的颗粒，从而导致在口腔内带来沙砾感。本发明通过各个组分的科学配比，制备的阿卡波糖口腔崩解片不但崩解迅速(崩解时限小于20s)，而且产生的颗粒远小于710μm(在崩解时限的检测过程中，产生的颗粒能够全部通过50目筛)。因此，本发明制备的阿卡波糖口腔崩解片不存在沙砾感问题。

因此，本发明通过科学地选择阿卡波糖口腔崩解片的组份及其含量，取得了如下技术效果：1)直压工艺简单，无需用冷冻干燥法、固态溶液法、喷雾干燥法等复杂工艺；2)产品收率高；3)产品性状良好；4)产品稳定性好；5)产品崩解迅速；5)产品无沙砾感。

本发明阿卡波糖口腔崩解片制剂完成以后，进行了质量研究，制订了各项指标的检验方法，并按照中国药典和国家新药研究的各项指导原则进行了各指标检测方法的方法学验证，所有方法均符合制剂分析要求，依照这些方法对研制的阿卡波糖口腔崩解片进行了检测和研究。

具体实施方式

根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。

实施例1

阿卡波糖口腔崩解片的原辅料重量份比例为：阿卡波糖11.85g，甘露醇100g，微晶纤维素50g，交联聚维酮10g，阿司帕坦2g，薄荷香精2g，二氧化硅0.5g，硬脂酸镁1g。压片制得1000片。

制备方法：

检验结果：外观：白色片；含量均匀度：4.1；崩解时限：15秒；溶出度：100.3％；有关物质：未检出；含量：100.5％。各项指标均符合规定。

实施例2

阿卡波糖口腔崩解片的原辅料重量份比例为：阿卡波糖11.85g，甘露醇200g，微晶纤维素20g，交联聚维酮30g，阿司帕坦6g，薄荷香精6g，二氧化硅2g，硬脂酸镁3g。压片制得1000片。

制备方法：

检验结果：外观：白色片；含量均匀度：5.7；崩解时限：13秒；溶出度：100.9％；有关物质：未检出；含量：100.1％。各项指标均符合规定。

实施例3

阿卡波糖口腔崩解片的原辅料重量份比例为：阿卡波糖11.85g，甘露醇150g，微晶纤维素35g，交联聚维酮20g，阿司帕坦4g，薄荷香精4g，二氧化硅1g，硬脂酸镁2g。压片制得1000片。

制备方法：

检验结果：外观：白色片；含量均匀度：4.1；崩解时限：17秒；溶出度：101.3％；有关物质：未检出；含量：102.3％。各项指标均符合规定。

本发明阿卡波糖口腔崩解片制剂完成以后，进行了质量研究，制订了各项指标的检验方法，并按照中国药典和新药研究的指导原则进行了各指标检测方法的方法学验证，所有方法均符合制剂分析要求，依照这些方法对研制的阿卡波糖口腔崩解片进行了检测和研究。

1.小样试验：

按照实施例1的原辅料配方及制备方法，小量重复制备三批样品，对其质量指标进行检验，结果均符合规定，检验详细结果见表1。

表1重复小样检验结果

重复试验证实，该处方合理，该工艺较稳定，可以制备出符合质量要求的口腔崩解片，可以对该处方进行放大，以进一步验证工艺的稳定性和处方的合理性。

以170502批为供试品和参比对照制剂平行进行影响因素试验，本品经高温(60℃)、高湿(RH75％)和强光(5500lx)照射10天，分别于0天、5天、10天取样测定，试验结果见表2，表3。

表2自制样品影响因素试验结果

备注：在95％高湿条件下，5天吸湿增重为5.0％，10天吸湿增重为6.3％，故采用75％高湿条件开展试验。表3参比对照样品影响因素试验结果

结论：经影响因素试验，结果表明，该产品处方工艺合理，质量稳定，且质量显著优于参比对照制剂。

2.中试试验：

按照实施例1的原辅料配方及制备方法，参照新药研究的指导原则进行了在中试规模条件下生产的三批中试样品的制备，并按照经过充分验证的检验方法进行检验，检验结果见下表4。

表4阿卡波糖口腔崩解片中试样品检验结果

由表4可见，本发明阿卡波糖口腔崩解片的制备方法，生产出的阿卡波糖口腔崩解片各项检测指标均合格，可生产出符合口腔崩解片制剂要求的药品，可见该工艺稳定，可用于大批量生产。

3.加速试验：

取本品，按铝铝(药品包装用铝箔和聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片)泡罩包装，置40℃±2℃、RH75％±5％恒温恒湿箱中，分别于1、2、3、6个月末取样测定，结果显示其性状、有关物质、崩解时限、溶出度和含量与0月样品比较均未发生明显变化。数据及结果见表5至表7。

表5 170601批加速试验数据

表6 170602批加速试验数据

表7 170603批加速试验数据

4.长期试验：

取本品，按铝铝(药品包装用铝箔和聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片)泡罩包装，于12和24月取样测定，结果显示其性状、有关物质、崩解时限、溶出度和含量与0月样品比较均未发生较大变化。研究数据及结果见：表8至表10。

表8 170601批长期试验数据

表9 170602批长期试验数据

表10 170603批长期试验数据

Claims

1.一种阿卡波糖口腔崩解片，其特征在于该药物原辅料重量份比例为：阿卡波糖11.85，甘露醇100～200，微晶纤维素20～50，交联聚维酮10～30，阿司帕坦2～6，薄荷香精2～6，二氧化硅0.5～2，硬脂酸镁1～3。所述阿卡波糖口腔崩解片是经过如下步骤制得的：

(5)包装：取合格片进行铝铝泡罩包装，全检。

2.根据权利要求1所述的阿卡波糖口腔崩解片，其特征在于该药物的原辅料重量份比例为：阿卡波糖11.85，甘露醇100，微晶纤维素50，交联聚维酮10，阿司帕坦2，薄荷香精2，二氧化硅0.5，硬脂酸镁1。

3.根据权利要求1所述的阿卡波糖口腔崩解片，其特征在于该药物的原辅料重量份比例为：阿卡波糖11.85，甘露醇200，微晶纤维素20，交联聚维酮30，阿司帕坦6，薄荷香精6，二氧化硅2，硬脂酸镁3。

4.根据权利要求1所述的阿卡波糖口腔崩解片，其特征在于该药物的原辅料重量份比例为：阿卡波糖11.85，甘露醇150，微晶纤维素35，交联聚维酮20，阿司帕坦4，薄荷香精4，二氧化硅1，硬脂酸镁2。