CN110193015A - 一种盐酸伐地那非口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸伐地那非口腔崩解片及其制备方法。盐酸伐地那非口腔崩解片剂型的优点是可在无水的条件下于口腔中快速崩解，随吞咽动作进入消化道，具有服用方便、吸收快、对消化道黏膜刺激性小、生物利用度高等优点，能大幅提高患者的顺应性，临床用药优势明显。同时本发明的盐酸伐地那非口腔崩解片具有处方工艺简单，成本低廉，易于产业化等特点。

Description

一种盐酸伐地那非口腔崩解片及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸伐地拉非口腔崩解片，以及上述口腔崩解片的制备方法，上述盐酸伐地拉非口腔崩解片用于男性勃起功能障碍的治疗。
背景技术
勃起功能障碍(Erectile Dysfunction,ED)，俗称“阳痿”，指男子在性刺激下，持续地不能达到或维持足够硬度的阴茎勃起以完成满意性生活，病程在3个月以上方能临床诊断ED。据流行病学数据(J Androl,2011,32:496)，我国成年男性的ED总体患病率为17.1％，且随年龄的增加而升高，50岁以上人群达到29.1％。按照理论数据测算，我国男性ED患者约达1亿人，已与糖尿病的发病率相近，随着我国高血压、糖尿病和肥胖综合症的发病率上升，由此引发的ED病例也将持续攀升，ED已成为困扰男性的重要疾病之一。
《欧洲泌尿外科学会男性性功能障碍诊疗指南(2013年版)》、《日本ED诊治指南(2008年版)》以及由中华医学会男科分会于2004年发布的《男子勃起功能障碍诊治指南》中均将PDE5抑制剂列为ED治疗的一线药物。目前主流药物为辉瑞的西地那非(Viagra，万艾可)、礼来的他达那非(Cialis，希爱力)和拜耳的伐地那非(Levitra，艾力达)。这三种药物在药理学作用方面基本相似，都是通过选择性抑制PDE5，上调cGMP，在性刺激作用下促进一氧化氮(NO)释放，使阴茎血管平滑肌舒张，海绵体血流增加、血窦充血，从而促进勃起。
盐酸伐地那非(Vardenafil)是由拜耳和葛兰素史可公司研制的新一代强效、高选择性PDE5抑制剂，是继西地那非、他达拉非之后第3个治疗ED的口服药。与第一代西地那非相比，伐地那非在分子结构上进行了优化，具有用量小、起效快、作用持久、耐受性良好、副作用小等诸多优点，是迄今为止发现的起效最快的PDE5抑制剂(可在10min起效)。大量临床研究表明，它对各种病因、各种程度、各种年龄段的ED患者均有显著疗效，尤其是针对难治性ED和糖尿病性ED。同时，伐地那非也是全球首个采用量化指标(勃起持续时间)进行临床研究的PDE5抑制剂，证实其可以安全、有效延长伴有或不伴有基础性疾病ED患者的勃起持续时间。
口腔崩解片(Orally Disintegrating Tablets)，简称口崩片，系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂。口崩片的制剂特点为：不需用水或只需用少量水，也无需咀嚼，药物置于口腔内，遇唾液迅速溶解或崩解后，随着服用者的自主及不自主的吞咽动作进入消化系统吸收后起效，尤其适用于老人、儿童、吞咽困难或饮水不便等特殊环境下的病人用药。与普通片剂相比，口崩片的优点为：起效快，生物利用度高，服用方便，减少药物对食管和胃肠道的刺激。
现有口腔崩解片常用的压片方法为冷冻干燥法、固态溶液法、喷雾干燥法和直接压片法，前面3种方法对工艺的要求比较高，而直接压片工艺简单，成本低廉，更适合产业化。制备一种处方工艺简单，成本低廉，收率高，稳定性好，崩解迅速，且适用于普通压片机生产的盐酸伐地那非口腔崩解片，是本发明着力解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸伐地那非口腔崩解片及其制备方法，具体技术方案如下：
一方面，本发明提供了一种通过直接压片工艺得到的盐酸伐地那非口腔崩解片，其组成中原辅料重量份比例如下：
盐酸伐地那非三水合物11.85，甘露醇100～200，微晶纤维素20～50，交联聚维酮10～30，阿司帕坦2～6，薄荷香精2～6，二氧化硅0.5～2，硬脂酸镁1～3。
在其中一些实施方案，本发明所述的盐酸伐地那非口腔崩解片，其中，该药物的原辅料重量份比例为：盐酸伐地那非三水合物11.85，甘露醇100，微晶纤维素50，交联聚维酮10，阿司帕坦2，薄荷香精2，二氧化硅0.5，硬脂酸镁1。
在另一些实施方案，本发明所述的盐酸伐地那非口腔崩解片，其中，该药物的原辅料重量份比例为：盐酸伐地那非三水合物11.85，甘露醇200，微晶纤维素20，交联聚维酮30，阿司帕坦6，薄荷香精6，二氧化硅2，硬脂酸镁3。
在另一些实施方案，本发明所述的盐酸伐地那非口腔崩解片，其中，该药物的原辅料重量份比例为：盐酸伐地那非三水合物11.85，甘露醇150，微晶纤维素35，交联聚维酮20，阿司帕坦4，薄荷香精4，二氧化硅1，硬脂酸镁2。
其中甘露醇为主要填充剂，既影响制剂的成型性也影响制剂的溶出度和口感；微晶纤维素的加入影响着制剂的成型性及溶出度，也可改善制剂的崩解情况；交联聚维酮为崩解剂，影响着制剂的崩解和溶出度；二氧化硅为助流剂，可改善颗粒的流动性；硬脂酸镁为润滑剂，加入可以有效地改善粘冲或涩冲的现象。
另一方面，本发明涉及一种盐酸伐地那非口腔崩解片的制备方法，其中，所述盐酸伐地那非口腔崩解片是经过如下步骤制得的：
(1)称量备料：按处方量称取盐酸伐地那非三水合物、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦、薄荷香精粉末、二氧化硅以及硬脂酸镁，备用；
(2)预混：将约盐酸伐地那非三水合物处方量2倍的甘露醇加入混合机中，混合；加入处方量盐酸伐地那非三水合物混合均匀，再加入剩余的甘露醇及处方量的微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦、薄荷香精粉末，混合均匀；
(3)总混：加入处方量的二氧化硅以及硬脂酸镁，混合均匀，取样检测含量、含量均匀度等；根据粉末含量，计算每片含该粉末重量。
(4)压片：采用普通压片机按实测粉末含量进行压片，取样，测定脆碎度、崩解时限、含量均匀度、溶出度等。
(5)包装：取合格片进行铝铝(药品包装用铝箔和聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片)泡罩包装，全检。
本发明所述盐酸伐地那非口腔崩解片，在制剂成型过程中通过成品的溶出度、硬度、脆碎度、崩解时限、口感等为考察指标，以及原辅料相容性实验、稳定性试验的情况，筛选各辅料的种类及用量，优化口腔崩解片制备工艺。盐酸伐地那非口腔崩解片最终的原辅料重量比例及制备方法，是经过大量严格筛选试验，工艺验证，稳定性研究后才得到的，并非通过制剂教材或其它参考资料就可以直接得到的。经过筛选试验，工艺验证，稳定性研究证实本发明原辅料比例合理，制备工艺可靠，成品制剂稳定，符合制剂学以及国家食品药品监督管理局对于口腔崩解片的制剂指导原则要求。
例如，由于直接压片法工艺自身的原因，口崩片崩解时可能产生较大的颗粒，从而导致在口腔内带来沙砾感。本发明通过各个组分的科学配比，制备的盐酸伐地那非口腔崩解片不但崩解迅速(崩解时限小于20s)，而且产生的颗粒远小于710μm(在崩解时限的检测过程中，产生的颗粒能够全部通过50目筛)。因此，本发明制备的盐酸伐地那非口腔崩解片不存在沙砾感问题。
因此，本发明通过科学地选择盐酸伐地那非口腔崩解片的组份及其含量，取得了如下技术效果：1)直压工艺简单，无需用冷冻干燥法、固态溶液法、喷雾干燥法等复杂工艺；2)产品收率高；3)产品性状良好；4)产品稳定性好；5)产品崩解迅速；5)产品无沙砾感。
本发明盐酸伐地那非口腔崩解片制剂完成以后，进行了质量研究，制订了各项指标的检验方法，并按照中国药典和国家新药研究的各项指导原则进行了各指标检测方法的方法学验证，所有方法均符合制剂分析要求，依照这些方法对研制的盐酸伐地那非口腔崩解片进行了检测和研究。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
盐酸伐地那非口腔崩解片的原辅料重量份比例为：盐酸伐地那非三水合物11.85g，甘露醇100g，微晶纤维素50g，交联聚维酮10g，阿司帕坦2g，薄荷香精2g，二氧化硅0.5g，硬脂酸镁1g。压片制得1000片。
制备方法：
(1)称量备料：按处方量称取盐酸伐地那非三水合物、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦、薄荷香精粉末、二氧化硅以及硬脂酸镁，备用；
(2)预混：将约盐酸伐地那非三水合物处方量2倍的甘露醇加入混合机中，混合；加入处方量盐酸伐地那非三水合物混合均匀，再加入剩余的甘露醇及处方量的微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦、薄荷香精粉末，混合均匀；
(3)总混：加入处方量的二氧化硅以及硬脂酸镁，混合均匀，取样检测含量、含量均匀度等；根据粉末含量，计算每片含该粉末重量。
(4)压片：采用普通压片机按实测粉末含量进行压片，取样，测定脆碎度、崩解时限、含量均匀度、溶出度等。
(5)包装：取合格片进行铝铝(药品包装用铝箔和聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片)泡罩包装，全检。
检验结果：外观：白色片；含量均匀度：4.1；崩解时限：15秒；溶出度：100.3％；有关物质：未检出；含量：100.5％。各项指标均符合规定。
实施例2
盐酸伐地那非口腔崩解片的原辅料重量份比例为：盐酸伐地那非三水合物11.85g，甘露醇200g，微晶纤维素20g，交联聚维酮30g，阿司帕坦6g，薄荷香精6g，二氧化硅2g，硬脂酸镁3g。压片制得1000片。
制备方法：
(1)称量备料：按处方量称取盐酸伐地那非三水合物、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦、薄荷香精粉末、二氧化硅以及硬脂酸镁，备用；
(2)预混：将约盐酸伐地那非三水合物处方量2倍的甘露醇加入混合机中，混合；加入处方量盐酸伐地那非三水合物混合均匀，再加入剩余的甘露醇及处方量的微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦、薄荷香精粉末，混合均匀；
(3)总混：加入处方量的二氧化硅以及硬脂酸镁，混合均匀，取样检测含量、含量均匀度等；根据粉末含量，计算每片含该粉末重量。
(4)压片：采用普通压片机按实测粉末含量进行压片，取样，测定脆碎度、崩解时限、含量均匀度、溶出度等。
(5)包装：取合格片进行铝铝(药品包装用铝箔和聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片)泡罩包装，全检。
检验结果：外观：白色片；含量均匀度：5.7；崩解时限：13秒；溶出度：100.9％；有关物质：未检出；含量：100.1％。各项指标均符合规定。
实施例3
盐酸伐地那非口腔崩解片的原辅料重量份比例为：盐酸伐地那非三水合物11.85g，甘露醇150g，微晶纤维素35g，交联聚维酮20g，阿司帕坦4g，薄荷香精4g，二氧化硅1g，硬脂酸镁2g。压片制得1000片。
制备方法：
(1)称量备料：按处方量称取盐酸伐地那非三水合物、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦、薄荷香精粉末、二氧化硅以及硬脂酸镁，备用；
(2)预混：将约盐酸伐地那非三水合物处方量2倍的甘露醇加入混合机中，混合；加入处方量盐酸伐地那非三水合物混合均匀，再加入剩余的甘露醇及处方量的微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦、薄荷香精粉末，混合均匀；
(3)总混：加入处方量的二氧化硅以及硬脂酸镁，混合均匀，取样检测含量、含量均匀度等；根据粉末含量，计算每片含该粉末重量。
(4)压片：采用普通压片机按实测粉末含量进行压片，取样，测定脆碎度、崩解时限、含量均匀度、溶出度等。
(5)包装：取合格片进行铝铝(药品包装用铝箔和聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片)泡罩包装，全检。
检验结果：外观：白色片；含量均匀度：4.1；崩解时限：17秒；溶出度：101.3％；有关物质：未检出；含量：102.3％。各项指标均符合规定。
本发明盐酸伐地那非口腔崩解片制剂完成以后，进行了质量研究，制订了各项指标的检验方法，并按照中国药典和新药研究的指导原则进行了各指标检测方法的方法学验证，所有方法均符合制剂分析要求，依照这些方法对研制的盐酸伐地那非口腔崩解片进行了检测和研究。
1.小样试验：
按照实施例1的原辅料配方及制备方法，小量重复制备三批样品，对其质量指标进行检验，结果均符合规定，检验详细结果见表1。
表1重复小样检验结果
重复试验证实，该处方合理，该工艺较稳定，可以制备出符合质量要求的口腔崩解片，可以对该处方进行放大，以进一步验证工艺的稳定性和处方的合理性。
以140502批为供试品和参比对照制剂平行进行影响因素试验，本品经高温(60℃)、高湿(RH75％)和强光(5500lx)照射10天，分别于0天、5天、10天取样测定，试验结果见表2，表3。
表2自制样品影响因素试验结果
备注：在95％高湿条件下，5天吸湿增重为5.0％，10天吸湿增重为6.3％，故采用75％高湿条件开展试验。
表3参比对照样品影响因素试验结果
结论：经影响因素试验，结果表明，该产品处方工艺合理，质量稳定，且质量显著优于参比对照制剂。
2.中试试验：
按照实施例1的原辅料配方及制备方法，参照新药研究的指导原则进行了在中试规模条件下生产的三批中试样品的制备，并按照经过充分验证的检验方法进行检验，检验结果见下表4。
表4盐酸伐地那非口腔崩解片中试样品检验结果
由表4可见，本发明盐酸伐地那非口腔崩解片的制备方法，生产出的盐酸伐地那非口腔崩解片各项检测指标均合格，可生产出符合口腔崩解片制剂要求的药品，可见该工艺稳定，可用于大批量生产。
3.加速试验：
取本品，按铝铝(药品包装用铝箔和聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片)泡罩包装，置40℃±2℃、RH75％±5％恒温恒湿箱中，分别于1、2、3、6个月末取样测定，结果显示其性状、有关物质、崩解时限、溶出度和含量与0月样品比较均未发生明显变化。数据及结果见表5至表7。
表5 140601批加速试验数据
表6 140602批加速试验数据
表7 140603批加速试验数据
4.长期试验：
取本品，按铝铝(药品包装用铝箔和聚酰胺/铝/聚氯乙烯冷冲压成型固体药用复合硬片)泡罩包装，于12和24月取样测定，结果显示其性状、有关物质、崩解时限、溶出度和含量与0月样品比较均未发生较大变化。研究数据及结果见：表8至表10。
表8 140601批长期试验数据
表9 140602批长期试验数据
表10 140603批长期试验数据
附图说明
图1为盐酸伐地那非化学分子式。

Claims (4)

1.一种盐酸伐地那非口腔崩解片，其特征在于该药物原辅料重量份比例为：盐酸伐地那非三水合物11.85，甘露醇100～200，微晶纤维素20～50，交联聚维酮10～30，阿司帕坦2～6，薄荷香精2～6，二氧化硅0.5～2，硬脂酸镁1～3。所述盐酸伐地那非口腔崩解片是经过如下步骤制得的：
(1)称量备料：按处方量称取盐酸伐地那非三水合物、甘露醇、微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦、薄荷香精粉末、二氧化硅以及硬脂酸镁，备用；
(2)预混：将约盐酸伐地那非三水合物处方量2倍的甘露醇加入混合机中，混合；加入处方量盐酸伐地那非三水合物混合均匀，再加入剩余的甘露醇及处方量的微晶纤维素、交联聚维酮、阿司帕坦、薄荷香精粉末，混合均匀；
(3)总混：加入处方量的二氧化硅以及硬脂酸镁，混合均匀，取样检测含量、含量均匀度等；根据粉末含量，计算每片含该粉末重量。
(4)压片：采用普通压片机按实测粉末含量进行压片，取样，测定脆碎度、崩解时限、含量均匀度、溶出度等。
(5)包装：取合格片进行铝铝泡罩包装，全检。
2.根据权利要求1所述的盐酸伐地那非口腔崩解片，其特征在于该药物的原辅料重量份比例为：盐酸伐地那非三水合物11.85，甘露醇100，微晶纤维素50，交联聚维酮10，阿司帕坦2，薄荷香精2，二氧化硅0.5，硬脂酸镁1。
3.根据权利要求1所述的盐酸伐地那非口腔崩解片，其特征在于该药物的原辅料重量份比例为：盐酸伐地那非三水合物11.85，甘露醇200，微晶纤维素20，交联聚维酮30，阿司帕坦6，薄荷香精6，二氧化硅2，硬脂酸镁3。
4.根据权利要求1所述的盐酸伐地那非口腔崩解片，其特征在于该药物的原辅料重量份比例为：盐酸伐地那非三水合物11.85，甘露醇150，微晶纤维素35，交联聚维酮20，阿司帕坦4，薄荷香精4，二氧化硅1，硬脂酸镁2。
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