CN101632644A - 厄贝沙坦分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种厄贝沙坦的分散片及其制备方法，本发明含有厄贝沙坦主成分和崩解剂、填充剂、矫味剂等辅助成分。厄贝沙坦分散片剂型的优点在于遇水能迅速形成均匀混悬液，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点，可提高患者适应性，增加医师和患者临床用药的选择。

Description

厄贝沙坦分散片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种厄贝沙坦分散片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

厄贝沙坦是一种血管紧张素II受体拮抗剂，是新一类抗高血压药物。其作用机制为直接作用于血管紧张素II受体，使血压下降。

分散片是已日益引起人们关注的新型片剂。分散片制备工艺简单，片剂投入水中可迅速崩解形成均匀的混悬液，成品既可置水中分散后口服，也可吞服、咀嚼或含吮服用。分散片为《国家级药物制剂新产品开发指南》推荐开发的剂型。我国药典2005版二部也收载了分散片。

心血管疾病是一类严重危害人类身体健康的疾病。随着社会的进步和人类生活水平的日益提高，本类疾病的发病率逐渐上升，成为人类健康的头号杀手。随着对高血压发病机制研究的不断深入，在高血压疾病病因学、病理生理学和治疗学等方面取得了令人瞩目的成就、降压药的开发正朝着高效、长效、高度心血管选择性、多器官保护作用、能纠正高血压所并发的各种代谢紊乱以及低副作用方向发展，明显改善高血压患者的远期预后。高血压以动脉压增高为临床主要表现。高血压分为原发性和继发性两类，继发性高血压是某些疾病的一种临床表现，应主要对因治疗；原发性高血压，在临床上占90％，目前病因尚未完全清楚，主要对症治疗。

血压升高，常有头晕、头痛、失眠等症状，更主要是由于血压持续增高可使小动脉硬化，重要器官如心、脑、肾功能障碍，合理使用降压药不仅可以使过高的血压降低，改善症状，而且可以减少脑血管意外、心力衰竭、肾功能衰竭等严重并发症的发生，降低死亡率。目前使用的各种抗高血压药物，使通过不同方式使外周血管阻力、心输出量或血容量降低从而发挥将血压作用。

肾素-血管紧张素系统(RAS)在血压调节过程中起着重要的作用。肝脏合成血管紧张素原，在肾素作用下，转变为血管紧张素I(ANG I)，再在肺脏产生的转换酶作用下，变成血管紧张素II(ANG II)。除循环中的ANG II起作用外，通过自分泌/旁分泌的局部ANG II在不同器官也起着重要的作用。其结果为血管收缩，血压升高，并不引起靶器官的损害。以往我们研究最多的药物是通过抑制RAS产生抗高血压作用的血管紧张素转换酶抑制剂(ACE I)。但研究表明，ANG II产生的途径并不是单一的，除经典途径外，另有一系列的蛋白酶参与了非经典途径，主要有胃促胰酶(糜蛋白酶，chymase)。在病理情况下，此酶表达增加，从而ANG I增多。因此单纯应用ACE I并不能完全抑制ANGII的产生。血管紧张素II受体及其拮抗剂研究表明，血管紧张素II受体亚型有两种AT1和AT2。AT1受体主要存在于血管、心脏、肾脏、脑肺及肾上腺皮质。其功能为收缩血管、释放醛固酮、调节体液以及细胞的生长和增生。ANGII的心血管作用主要是通过AT1受体来介导的。AT2受体主要存在于胎儿组织，成人脑、肾上腺髓质、子宫及卵巢，其效应并不十分明确，可能与抗内皮细胞增生有关。

厄贝沙坦(Irbesartan)是一种长效、高度选择性的血管紧张素II受体拮抗剂。它可以非竞争性地与AT1受体结合。厄贝沙坦不与AT2受体作用，不与血管紧张素转换酶(ACE)作用，不与肾上腺素α1，α2受体、多巴胺受体作用，对钙离子通道无抑制作用。通过对AT1的抑制作用，抑制由血管紧张素的引起的血管收缩和血压升高作用。一项研究表明给与厄贝沙坦一次5mg，口服，就能使AT II引起的升压作用降低一半。另一项研究表明厄贝沙坦150mg-300mg口服2-4h后可使AT升压作用完全的受到抑制。

发明内容

本发明的目的是提供一种厄贝沙坦分散片及其制备方法。

分散片不仅服用方便，而且投入水中可迅速崩解形成均匀的混悬液，分散粒度小于710μm。药物总体表面积增大，吸收加快、生物利用度提高。根据厄贝沙坦原料药难溶于水，普通制剂的生物利用度为60％，特别适于研究开发为分散片，有利于生物利用度的提高。人体药代动力学研究表明，多次给予厄贝沙坦并不引起药代动力学的明显改变。厄贝沙坦用药周期一般为8周以上。分散片有利于血药浓度尽快达到稳态。厄贝沙坦主要适应人群为中老年人，而分散片特别适合老年和吞咽困难的病人服用。

厄贝沙坦分散片作为新的安全、有效的高血压治疗药和特别方便病患者服用的新的剂型。

本发明厄贝沙坦分散片由如下重量份的原辅料药制成：

厄贝沙坦75-300崩解剂7.5-75填充剂乳糖10-150辅助崩解剂微20-175粘合剂0.5-5矫味剂0.5-5助流剂0.5-3润滑剂0.5-5；

其中，崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮或低取代羟丙纤维素中的一种或两种，填充剂为乳糖或甘露醇中的一种或两种，辅助崩解剂为微晶纤维素，粘合剂为聚维酮，矫味剂为糖精钠或阿司帕坦中的一种或两种，助流剂为二氧化硅，润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉中的一种或两种。

本发明厄贝沙坦分散片优选为由如下重量份的原辅料药制成：

厄贝沙坦75交联聚乙烯吡咯烷酮15乳糖15微晶纤维素27.5聚维酮1.5糖精钠1.5二氧化硅1.0硬脂酸镁1.5。

或者

厄贝沙坦150低取代羟丙纤维素35甘露醇45微晶纤维素75聚维酮3阿司帕坦3二氧化硅2滑石粉3。

或者

厄贝沙坦300交联聚乙烯吡咯烷酮75乳糖65微晶纤维素150聚维酮5糖精钠5二氧化硅3硬脂酸镁5。

或者

厄贝沙坦75低取代羟丙纤维素20甘露醇20微晶纤维素60聚维酮2阿司帕坦2二氧化硅1滑石粉2。

或者

厄贝沙坦150低取代羟丙纤维素10交联聚乙烯吡咯烷酮15甘露醇20乳糖25微晶纤维素80聚维酮3糖精钠3二氧化硅2滑石粉3。

本发明的另一目的是提供厄贝沙坦分散片的制备方法，本发明厄贝沙坦分散片的制备方法如下：

(a)前处理：厄贝沙坦、崩解剂、辅助崩解剂、填充剂、助流剂、矫味剂、润滑剂烘干、粉碎过100目筛，粘合剂溶于适量30-70％乙醇中；

(b)配料：按比例称取厄贝沙坦、填充剂、矫味剂、一半量的崩解剂以及一半至三分之二量的辅助崩解剂混合均匀；

(c)制粒：用粘合剂及适量30-70％乙醇，制成适宜软材，以18-32目筛制粒，湿粒于40-80℃干燥，以24-40目筛整粒；

(d)总混：将步骤(c)所得颗粒与余量的崩解剂、辅助崩解剂及比例量的助流剂、润滑剂混合均匀；

(e)半成品化验，压片即得。

优选为：

原辅料重量比例：厄贝沙坦75交联聚乙烯吡咯烷酮15乳糖15微晶纤维素27.5聚维酮1.5糖精钠1.5二氧化硅1.0硬脂酸镁1.5；

制备方法：(a)前处理：厄贝沙坦、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、乳糖、二氧化硅、糖精钠、硬脂酸镁烘干、粉碎过100目筛，称取1.5重量份的聚维酮溶于适量50％乙醇中；

(b)配料：称取75重量份的份厄贝沙坦、15重量份的乳糖、1.5重量份的糖精钠、7.5重量份的交联聚乙烯吡咯烷酮、20重量份的微晶纤维素混合均匀；

(c)制粒：用步骤(a)所述聚维酮乙醇溶液及适量50％乙醇，将步骤(b)所得混合物料制成适宜软材，以24目筛制粒，湿粒于50℃干燥，以32目筛整粒。

(d)总混：将步骤(c)所得颗粒与7.5重量份的交联聚乙烯吡咯烷酮、7.5重量份的微晶纤维素及1重量份的二氧化硅、1.5重量份的硬脂酸镁混合均匀；

(e)半成品化验，压片即得。

本发明所述厄贝沙坦分散片的原辅料重量比例是经过大量严格筛选试验，工艺验证，稳定性研究后才得到的，并非通过制剂教材或其它参考资料就可以直接得到的，经过筛选试验，工艺验证，稳定性研究证实本发明原辅料比例合理，制备工艺稳定，成品制剂稳定，符合制剂学以及国家食品药品监督管理局对于分散片的制剂指导原则要求。

本发明厄贝沙坦分散片制剂完成以后，进行了质量研究，制订了各项指标的检验方法，并按照中国药典和新药研究的指导原则进行了各指标检测方法的方法学验证，所有方法均符合制剂分析要求，依照这些方法对研制的厄贝沙坦分散片进行了检测和研究。

表1是按照实施例1的原辅料配方及制备方法，在中试规模条件下生产的三批中试样品的检验结果。

表1  厄贝沙坦分散片中试样品检验结果

由表1可见，本发明厄贝沙坦分散片及其制备方法，生产出的厄贝沙坦分散片各项监测指标均合格，可生产出符合分散片制剂要求的药品。

本发明药物崩解时限试验平均崩解时限为25秒，参比制剂厄贝沙坦片(批号040201，杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药)的崩解时限经测定为8分26秒，可见本发明厄贝沙坦分散片的崩解显著快于厄贝沙坦普通制剂。

本发明厄贝沙坦分散片体外释放与厄贝沙坦普通制剂的对比试验：按溶出度测定方法，对上述供试品3批和一批参比样品厄贝沙坦片(批号040201，杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药)进行测定，分别于5、10、20、30、45分钟时取样分析，结果见表2。

表2  厄贝沙坦分散片和参比样品累积溶出度试验

由表2可见，本发明厄贝沙坦分散片与普通片相比体外释放速度显著提高，45分钟累积释放量相似，说明本发明厄贝沙坦分散片疗效的发挥会显著快于厄贝沙坦普通制剂。

表3是该三批样品加速试验6个月的检验结果，即：按市售包装，在40℃温度和相对湿度75％±5％条件下放置6个月的检验结果。

表3  是该三批样品加速试验6个月的检验结果

批号	外观色泽	含量(％)	溶出度(％)	崩解时限(s)	有关物质(％)	分散均匀性
							030501	白色片	99.43	98.64	30	0.49	符合规定
030502	白色片	99.24	98.71	32	0.52	符合规定
							030503	白色片	99.43	98.73	29	0.46	符合规定

表4是该三批样品长期留样36个月的检验结果，即：在市售包装条件下常温自然放置36个月后的检验结果。

表3  厄贝沙坦分散片长期留样36个月检验结果

批号	外观色泽	含量(％)	溶出度(％)	崩解时限(s)	有关物质(％)	分散均匀性
							040501	白色片	99.93	99.52	26	0.32	符合规定
040502	白色片	100.05	99.40	23	0.29	符合规定
							040503	白色片	100.17	99.54	25	0.31	符合规定

由表3及表4的结果可见，本发明厄贝沙坦分散片在极端存放条件和常温自然状态下各项指标仍然符合分散片的制剂要求，可见本发明厄贝沙坦分散片质量稳定，可规模生产。

具体实施方式

下述实施例用于举例说明本发明药物的制备，但其不能对本发明的范围构成任何限制。

实施例1

原辅料重量比例：厄贝沙坦75克交联聚乙烯吡咯烷酮15克乳糖15克微晶纤维素27.5克聚维酮1.5克糖精钠1.5克二氧化硅1.0克硬脂酸镁1.5克；

制备方法：(a)前处理：厄贝沙坦、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、乳糖、二氧化硅、糖精钠、硬脂酸镁烘干、粉碎过100目筛，称取1.5克的聚维酮溶于适量50％乙醇中；

(b)配料：称取75克厄贝沙坦、15克乳糖、1.5克糖精钠、7.5克交联聚乙烯吡咯烷酮、20克微晶纤维素混合均匀；

(c)制粒：用步骤(a)所述聚维酮乙醇溶液及适量50％乙醇，将步骤(b)所得混合物料制成适宜软材，以24目筛制粒，湿粒于50℃干燥，以32目筛整粒；

(d)总混：将步骤(c)所得颗粒与7.5克交联聚乙烯吡咯烷酮、7.5克微晶纤维素及1克二氧化硅、1.5克硬脂酸镁混合均匀；

(e)半成品化验，压片制成1000片。

作用与用途：抗高血压药。用于治疗高血压病。

剂量：口服推荐起始剂量为2片，每日一次。根据病情可增至4片，每日一次。对重度高血压及药物增量后血压下降仍不满意时，可加用小剂量的利尿剂(如噻嗪类)或其它降压药物。

实施例2

原辅料重量比例：厄贝沙坦150克低取代羟丙纤维素35克甘露醇45克微晶纤维素75克聚维酮3克阿司帕坦3克二氧化硅2克滑石粉3克；

制备方法：(a)前处理：厄贝沙坦、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、甘露醇、二氧化硅、阿司帕坦、滑石粉烘干、粉碎过100目筛，称取3克聚维酮溶于适量60％乙醇中；

(b)配料：称取150克厄贝沙坦、45克甘露醇、3克阿司帕坦、17.5克低取代羟丙纤维素、40克微晶纤维素混合均匀；

(c)制粒：用步骤(a)所述聚维酮乙醇溶液及适量60％乙醇，将步骤(b)所得混合物料制成适宜软材，以18目筛制粒，湿粒于50℃干燥，以24目筛整粒；

(d)总混：将步骤(c)所得颗粒与17.5克低取代羟丙纤维素、35克微晶纤维素及2克二氧化硅、3克滑石粉混合均匀；

(e)半成品化验，压片制成1000片。

作用与用途：抗高血压药。用于治疗高血压病。

剂量：口服推荐起始剂量为1片，每日一次。根据病情可增至2片，每日一次。对重度高血压及药物增量后血压下降仍不满意时，可加用小剂量的利尿剂(如噻嗪类)或其它降压药物。

实施例3

原辅料重量比例：厄贝沙坦300克交联聚乙烯吡咯烷酮75克乳糖65克微晶纤维素150克聚维酮5克糖精钠5克二氧化硅3克硬脂酸镁5克；

制备方法：(a)前处理：厄贝沙坦、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、乳糖、二氧化硅、糖精钠、硬脂酸镁烘干、粉碎过100目筛，称取5克聚维酮溶于适量30％乙醇中；

(b)配料：称取300克厄贝沙坦、65克乳糖、5克糖精钠、37.5克交联聚乙烯吡咯烷酮、100克微晶纤维素混合均匀；

(c)制粒：用步骤(a)所述聚维酮乙醇溶液及适量30％乙醇，将步骤(b)所得混合物料制成适宜软材，以24目筛制粒，湿粒于80℃干燥，以24目筛整粒；

(d)总混：将步骤(c)所得颗粒与37.5克低取代羟丙纤维素、50克微晶纤维素及3克二氧化硅、5克硬脂酸镁混合均匀；

(e)半成品化验，压片制成1000片。

作用与用途：抗高血压药。用于治疗高血压病。

剂量：口服推荐起始剂量为半片，每日一次。根据病情可增至1片，每日一次。对重度高血压及药物增量后血压下降仍不满意时，可加用小剂量的利尿剂(如噻嗪类)或其它降压药物。

实施例4

原辅料重量比例：厄贝沙坦75克低取代羟丙纤维素20克甘露醇20克微晶纤维素60克聚维酮2克阿司帕坦2克二氧化硅1克滑石粉2克；

制备方法：(a)前处理：厄贝沙坦、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、甘露醇、二氧化硅、阿司帕坦、滑石粉烘干、粉碎过100目筛，称取2克聚维酮溶于适量45％乙醇中；

(b)配料：称取75克厄贝沙坦、20克甘露醇、2克阿司帕坦、10克低取代羟丙纤维素、35克微晶纤维素混合均匀；

(c)制粒：用步骤(a)所述聚维酮乙醇溶液及适量45％乙醇，将步骤(b)所得混合物料制成适宜软材，以32目筛制粒，湿粒于55℃干燥，以40目筛整粒；

(d)总混：将步骤(c)所得颗粒与10克低取代羟丙纤维素、25克微晶纤维素及1克二氧化硅、2克滑石粉混合均匀；

(e)半成品化验，压片制成1000片。

作用与用途：抗高血压药。用于治疗高血压病。

剂量：口服推荐起始剂量为两片，每日一次。根据病情可增至4片，每日一次。对重度高血压及药物增量后血压下降仍不满意时，可加用小剂量的利尿剂(如噻嗪类)或其它降压药物。

实施例5

原辅料重量比例：厄贝沙坦150克低取代羟丙纤维素10克交联聚乙烯吡咯烷酮15克甘露醇20克乳糖25克微晶纤维素80克聚维酮3克糖精钠3克二氧化硅2克滑石粉3克；

制备方法：(a)前处理：厄贝沙坦、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、甘露醇、乳糖、二氧化硅、糖精钠、滑石粉烘干、粉碎过100目筛，称取3克聚维酮溶于适量55％乙醇中；

(b)配料：称取150克厄贝沙坦、25克乳糖、20克甘露醇、3克糖精钠、5克低取代羟丙纤维素、7.5克交联聚乙烯吡咯烷酮、40克微晶纤维素混合均匀；

(c)制粒：用步骤(a)所述聚维酮乙醇溶液及适量55％乙醇，将步骤(b)所得混合物料制成适宜软材，以24目筛制粒，湿粒于70℃干燥，以32目筛整粒；

(d)总混：将步骤(c)所得颗粒与5克低取代羟丙纤维素、7.5克交联聚乙烯吡咯烷酮、40克微晶纤维素及2克二氧化硅、3克滑石粉混合均匀；

(e)半成品化验，压片制成1000片。

作用与用途：抗高血压药。用于治疗高血压病。

剂量：口服推荐起始剂量为1片，每日一次。根据病情可增至2片，每日一次。对重度高血压及药物增量后血压下降仍不满意时，可加用小剂量的利尿剂(如噻嗪类)或其它降压药物。

Claims (8)

1、厄贝沙坦分散片，其原辅料重量份比例为：

厄贝沙坦75-300 崩解剂7.5-75 填充剂10-150 辅助崩解剂20-175 粘合剂0.5-5 矫味剂0.5-5 助流剂0.5-3 润滑剂0.5-5；

其中，崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮或低取代羟丙纤维素中的一种或两种，填充剂为乳糖或甘露醇中的一种或两种，辅助崩解剂为微晶纤维素，粘合剂为聚维酮，矫味剂为糖精钠或阿司帕坦中的一种或两种，助流剂为二氧化硅，润滑剂为硬脂酸镁或滑石粉中的一种或两种。

2、根据权利要求1所述的厄贝沙坦分散片，其原辅料药的重量份比例为：厄贝沙坦75交联聚乙烯吡咯烷酮15乳糖15微晶纤维素27.5聚维酮1.5糖精钠1.5二氧化硅1硬脂酸镁1.5。

3、根据权利要求1所述的厄贝沙坦分散片，其原辅料药的重量份比例为：厄贝沙坦150低取代羟丙纤维素35甘露醇45微晶纤维素75聚维酮3阿司帕坦3二氧化硅2滑石粉3。

4、根据权利要求1所述的厄贝沙坦分散片，其原辅料药的重量份比例为：厄贝沙坦300交联聚乙烯吡咯烷酮75乳糖65微晶纤维素150聚维酮5糖精钠5二氧化硅3硬脂酸镁5。

5、根据权利要求1所述的厄贝沙坦分散片，其原辅料药的重量份比例为：厄贝沙坦75低取代羟丙纤维素20甘露醇20微晶纤维素60聚维酮2阿司帕坦2二氧化硅1滑石粉2。

6、根据权利要求1所述的厄贝沙坦分散片，其原辅料药的重量份比例为：厄贝沙坦150 低取代羟丙纤维素10 交联聚乙烯吡咯烷酮15 甘露醇20 乳糖25 微晶纤维素80 聚维酮3 糖精钠3 二氧化硅2 滑石粉3。

7、根据权利要求1-6任一所述的厄贝沙坦分散片的制备方法，其特征在于厄贝沙坦分散片是经过如下步骤制得的：

(a)前处理：厄贝沙坦、崩解剂、辅助崩解剂、填充剂、助流剂、矫味剂、润滑剂烘干、粉碎过100目筛，粘合剂溶于适量30-70％乙醇中；

(b)配料：按比例称取厄贝沙坦、填充剂、矫味剂、一半量的崩解剂以及一半至三分之二量的辅助崩解剂混合均匀；

(c)制粒：用粘合剂及适量30-70％乙醇，制成适宜软材，以18-32目筛制粒，湿粒于40-80℃干燥，以24-40目筛整粒；

(d)总混：将步骤(c)所得颗粒与余量的崩解剂、辅助崩解剂及比例量的助流剂、润滑剂混合均匀；

(e)半成品化验，压片即得。

8、根据权利要求7所述厄贝沙坦分散片的制备方法，其特征在于所述的厄贝沙坦分散片是经过如下步骤制得的：

(a)前处理：厄贝沙坦、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、乳糖、二氧化硅、糖精钠、硬脂酸镁烘干、粉碎过100目筛，称取1.5重量份的聚维酮溶于适量50％乙醇中；

(b)配料：称取75重量份的份厄贝沙坦、15重量份的乳糖、1.5重量份的糖精钠、7.5重量份的交联聚乙烯吡咯烷酮、20重量份的微晶纤维素混合均匀；

(c)制粒：用步骤(a)所述聚维酮乙醇溶液及适量50％乙醇，将步骤(b)所得混合物料制成适宜软材，以24目筛制粒，湿粒于50℃干燥，以32目筛整粒；

(d)总混：将步骤(c)所得颗粒与7.5重量份的交联聚乙烯吡咯烷酮、7.5重量份的微晶纤维素及1重量份的二氧化硅、1.5重量份的硬脂酸镁混合均匀；

(e)半成品化验，压片即得。