CN102988313A

CN102988313A - 一种阿那曲唑分散片及其制备方法

Info

Publication number: CN102988313A
Application number: CN2011102703830A
Authority: CN
Inventors: 王超; 王永; 秦拢
Original assignee: BEIJING YILING BIOLOGICAL ENGINEERING TECHNOLOGY CO LTD
Current assignee: BEIJING YILING BIOLOGICAL ENGINEERING TECHNOLOGY CO LTD
Priority date: 2011-09-14
Filing date: 2011-09-14
Publication date: 2013-03-27

Abstract

本发明提供了一种阿那曲唑分散片及其制备方法，本发明含有阿那曲唑主成分和崩解剂、填充剂、矫味剂等辅助成分。阿那曲唑分散片剂型的优点在于遇水能迅速形成均匀混悬液，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点，可提高患者依从性，增加医师和患者临床用药的选择。

Description

一种阿那曲唑分散片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种阿那曲唑分散片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

分散片是已日益引起人们关注的新型片剂。分散片制备工艺简单，片剂投入水中可迅速崩解形成均匀的混悬液，成品既可置水中分散后口服，也可吞服、咀嚼或含吮服用。分散片为《国家级药物制剂新产品开发指南》推荐开发的剂型。我国药典2005版二部也收载了分散片。

阿那曲唑为强效非甾体类芳香化酶抑制剂。可降低血浆雌激素水平，产生抑制乳腺肿瘤生长的作用。临床上用于绝经后妇女的晚期乳腺癌治疗。

阿那曲唑口服吸收较快，在体内约40%阿那曲唑与血浆蛋白结合，大部分代谢成无活性产物经尿排除，约百分之十阿那曲唑以原形从尿排除。据资料报道，健康男性受试者口服本品1mg后，血药浓度达峰时间为1.22±0.46小时，血药峰浓度为9.99±3.24ng/ml，消除半衰期为35.96±14.17小时。

从上个世纪70年代末期，芳香化酶抑制剂就被用于绝经后乳腺癌的内分泌治疗，那时，第一代芳香化酶抑制剂安鲁米特被用作晚期乳腺癌的二线治疗。尽管安鲁米特在这种情况下有确切疗效，但其广泛应用却大受限制，一方面是因为其总体毒性较大，另一方面是因为其对芳香化酶没有选择性。因为其选择性差，需要同时补充皮质甾体类激素，因此人们开始研究寻找新型的、选择性更强、毒性更小的芳香化酶抑制剂。阿那曲唑于1995年进入临床，是新型高选择性、高效、第三代芳香化酶抑制剂中的第一个药物，能强有力抑制外周雌激素合成。它也是选择性最强的第三代芳香化酶抑制剂，在10倍于临床剂量连续治疗三个月时，对皮质醇和醛固酮的基线水平和ACTH刺激后的水平都没有影响，也没有雄激素样作用，对脂质代谢也没有影响。

发明人研究开发了阿那曲唑分散片，旨在改善该类患者的生存质量，提高患者用药的依从性和临床疗效，为患者和临床医师增加一种用药选择。

发明内容

本发明的目的是提供一种阿那曲唑分散片及其制备方法。

分散片不仅服用方便，而且投入水中可迅速崩解形成均匀的混悬液，分散粒度小于710μm。药物总体表面积增大，吸收加快、生物利用度提高。根据阿那曲唑原料药难溶于水，普通制剂的生物利用度为60%，特别适于研究开发为分散片，有利于生物利用度的提高。人体药代动力学研究表明，多次给予阿那曲唑并不引起药代动力学的明显改变。阿那曲唑用药周期一般为8周以上。分散片有利于血药浓度尽快达到稳态。阿那曲唑主要适应人群为中老年人，而分散片特别适合老年和吞咽困难的病人服用。

阿那曲唑分散片作为新的安全、有效的高血压治疗药和特别方便病患者服用的新的剂型。

本发明阿那曲唑分散片由如下重量份的原辅料药制成：

阿那曲唑5-15 崩解剂15-150 填充剂100-750 辅助崩解剂50-750 粘合剂0.5-5 矫味剂0.5-5 润滑剂0.5-5；

其中，崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮或低取代羟丙纤维素中的一种或两种，填充剂为乳糖或甘露醇中的一种或两种，辅助崩解剂为微晶纤维素，粘合剂为聚维酮，矫味剂为糖精钠或阿司帕坦中的一种或两种，润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅或滑石粉中的一种或两种。

本发明阿那曲唑分散片优选为由如下重量份的原辅料药制成：

阿那曲唑10 交联聚乙烯吡咯烷酮75 乳糖500 微晶纤维素400 聚维酮1.5 糖精钠1.5 二氧化硅1 硬脂酸镁1.5。

或者

阿那曲唑15 低取代羟丙纤维素150 甘露醇100 微晶纤维素750 聚维酮3 阿司帕坦0.5 硬脂酸镁2 滑石粉0.5。

或者

阿那曲唑5 交联聚乙烯吡咯烷酮15 乳糖750 微晶纤维素150 聚维酮0.5 糖精钠5 二氧化硅3 滑石粉1。

或者

阿那曲唑5 低取代羟丙纤维素75 甘露醇300 微晶纤维素600 聚维酮3.5 阿司帕坦0.5 滑石粉0.5。

或者

阿那曲唑15 低取代羟丙纤维素30 交联聚乙烯吡咯烷酮20 甘露醇450 乳糖150 微晶纤维素250 聚维酮3 糖精钠3 二氧化硅2 滑石粉3。

本发明的另一目的是提供阿那曲唑分散片的制备方法，本发明阿那曲唑分散片的制备方法如下：

(a)前处理：阿那曲唑、崩解剂、辅助崩解剂、填充剂、矫味剂、润滑剂烘干、粉碎过100目筛，粘合剂溶于适量30-70%乙醇中；

(b)配料：按比例称取阿那曲唑、填充剂、矫味剂、一半量的崩解剂以及一半至三分之二量的辅助崩解剂混合均匀；

(c)制粒：用粘合剂及适量30-70%乙醇，制成适宜软材，以18-32目筛制粒，湿粒于40-80℃干燥，以24-40目筛整粒；

(d)总混：将步骤(c)所得颗粒与余量的崩解剂、辅助崩解剂及比例量的润滑剂混合均匀；

(e)半成品化验，压片即得。

优选为：

原辅料重量比例：阿那曲唑10 交联聚乙烯吡咯烷酮75 乳糖500 微晶纤维素400 聚维酮1.5 糖精钠1.5 二氧化硅1 硬脂酸镁1.5。

制备方法：(a)前处理：阿那曲唑、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、乳糖、二氧化硅、糖精钠、硬脂酸镁烘干、粉碎过100目筛，称取1.5重量份的聚维酮溶于50%乙醇中；

(b)配料：称取10重量份的份阿那曲唑、500重量份的乳糖、1.5重量份的糖精钠、37.5重量份的交联聚乙烯吡咯烷酮、200重量份的微晶纤维素混合均匀；

(c)制粒：用步骤(a)所述聚维酮乙醇溶液及适量50%乙醇，将步骤(b)所得混合物料制成适宜软材，以24目筛制粒，湿粒于50℃干燥，以32目筛整粒；

(d)总混：将步骤(c)所得颗粒与37.5重量份的交联聚乙烯吡咯烷酮、200重量份的微晶纤维素及1重量份的二氧化硅、1.5重量份的硬脂酸镁混合均匀；

(e)半成品化验，压片即得。

本发明所述阿那曲唑分散片的原辅料重量比例是经过大量严格筛选试验，工艺验证，稳定性研究后才得到的，并非通过制剂教材或其它参考资料就可以直接得到的，经过筛选试验，工艺验证，稳定性研究证实本发明原辅料比例合理，制备工艺稳定，成品制剂稳定，符合制剂学以及国家食品药品监督管理局对于分散片的制剂指导原则要求。

本发明阿那曲唑分散片制剂完成以后，进行了质量研究，制订了各项指标的检验方法，并按照中国药典和新药研究的指导原则进行了各指标检测方法的方法学验证，所有方法均符合制剂分析要求，依照这些方法对研制的阿那曲唑分散片进行了检测和研究。

表1是按照实施例1的原辅料配方及制备方法，在中试规模条件下生产的三批中试样品的检验结果。

表1阿那曲唑分散片中试样品检验结果

批号	重量差异 (%)	崩解时限（s）	分散均匀性	溶出度 (%)	含量(%)
						100101	-1.6~1.9	45	符合规定	100.15	100.35
100102	-1.8~1.5	38	符合规定	99.84	99.92
						100103	-1.5~1.3	41	符合规定	99.99	100.17

由表1可见，本发明阿那曲唑分散片及其制备方法，生产出的阿那曲唑分散片各项监测指标均合格，可生产出符合分散片制剂要求的药品。

本发明药物崩解时限试验平均崩解时限为41.3秒，参比制剂阿那曲唑片（批号090701，阿斯利康公司）的崩解时限经测定为9分48秒，可见本发明阿那曲唑分散片的崩解显著快于阿那曲唑普通制剂。

本发明阿那曲唑分散片体外释放与阿那曲唑普通制剂的对比试验：按溶出度测定方法，对上述供试品3批和一批参比样品阿那曲唑片（批号090701，阿斯利康公司）进行测定，分别于5、10、20、30、45分钟时取样分析，结果见表2。

表2 阿那曲唑分散片和参比样品累积溶出度试验

批号	5	10	20	30	45
						100101	83.15	93.21	95.48	98.21	99.57
100102	81.97	92.18	96.77	97.99	99.68
						100103	82.44	92.72	96.38	98.16	99.83
平均	82.52	92.70	96.21	98.12	99.69
						参比样品	35.42	57.39	97.28	93.57	96.78

由表2可见，本发明阿那曲唑分散片与普通片相比体外释放速度显著提高，45分钟累积释放量相似，说明本发明阿那曲唑分散片疗效的发挥会显著快于阿那曲唑普通制剂。

表3 是该三批样品加速试验6个月的检验结果，即：按市售包装，在40℃温度和相对湿度75%±5%条件下放置6个月的检验结果。

表3 是该三批样品加速试验6个月的检验结果

批号	外观色泽	含量（%）	溶出度（%）	崩解时限（s）	有关物质（%）	分散均匀性
							100125	白色片	99.81	98.25	42	0.25	符合规定
100126	白色片	99.79	98.21	47	0.23	符合规定
							100127	白色片	99.91	98.83	44	0.28	符合规定

表4是该三批样品长期留样36个月的检验结果，即：在市售包装条件下常温自然放置36个月后的检验结果。

表4阿那曲唑分散片长期留样36个月检验结果

批号	外观色泽	含量（%）	溶出度（%）	崩解时限（s）	有关物质（%）	分散均匀性
							100125	白色片	99.71	98.02	44	0.27	符合规定
100126	白色片	99.68	98.01	47	0.23	符合规定
							100127	白色片	99.87	98.14	46	0.26	符合规定

由表3及表4的结果可见，本发明阿那曲唑分散片在极端存放条件和常温自然状态下各项指标仍然符合分散片的制剂要求，可见本发明阿那曲唑分散片质量稳定，可规模生产。

具体实施方式

下述实施例用于举例说明本发明药物的制备，但其不能对本发明的范围构成任何限制。

实施例1

原辅料重量比例：阿那曲唑10克交联聚乙烯吡咯烷酮75克乳糖500克微晶纤维素400克聚维酮1.5克糖精钠1.5克二氧化硅1克硬脂酸镁1.5克。

制备方法：(a)前处理：阿那曲唑、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、乳糖、二氧化硅、糖精钠、硬脂酸镁烘干、粉碎过100目筛，称取1.5克的聚维酮溶于30ml50%乙醇中；

(b)配料：称取10克阿那曲唑、500克乳糖、1.5克糖精钠、37.5克交联聚乙烯吡咯烷酮、200克微晶纤维素混合均匀；

(c)制粒：用步骤(a)所述聚维酮乙醇溶液及60ml50%乙醇，将步骤(b)所得混合物料制成适宜软材，以24目筛制粒，湿粒于50℃干燥，以32目筛整粒；

(d)总混：将步骤(c)所得颗粒与37.5克交联聚乙烯吡咯烷酮、200克微晶纤维素及1克二氧化硅、1.5克硬脂酸镁混合均匀；

(e)半成品化验，压片制成1000片。

实施例2

原辅料重量比例：阿那曲唑15克低取代羟丙纤维素150克甘露醇100克微晶纤维素750克聚维酮3克阿司帕坦0.5克硬脂酸镁2克滑石粉0.5克；

制备方法：(a)前处理：阿那曲唑、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、甘露醇、硬脂酸镁、阿司帕坦、滑石粉烘干、粉碎过100目筛，称取3克聚维酮溶于50ml60%乙醇中；

(b)配料：称取15克阿那曲唑、100克甘露醇、0.5克阿司帕坦、75克低取代羟丙纤维素、500克微晶纤维素混合均匀；

(c)制粒：用步骤(a)所述聚维酮乙醇溶液及50ml60%乙醇，将步骤(b)所得混合物料制成适宜软材，以18目筛制粒，湿粒于50℃干燥，以24目筛整粒；

(d)总混：将步骤(c)所得颗粒与75克低取代羟丙纤维素、250克微晶纤维素及2克硬脂酸镁、0.5克滑石粉混合均匀；

(e)半成品化验，压片制成1000片。

实施例3

原辅料重量比例：阿那曲唑5克交联聚乙烯吡咯烷酮15克乳糖750 微晶纤维素150克聚维酮0.5克糖精钠5克二氧化硅3克滑石粉1克；

制备方法：(a)前处理：阿那曲唑、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、乳糖、二氧化硅、糖精钠、滑石粉烘干、粉碎过100目筛，称取0.5克聚维酮溶于30ml30%乙醇中；

(b)配料：称取5克阿那曲唑、750克乳糖、5克糖精钠、7.5克交联聚乙烯吡咯烷酮、100克微晶纤维素混合均匀；

(c)制粒：用步骤(a)所述聚维酮乙醇溶液及50ml30%乙醇，将步骤(b)所得混合物料制成适宜软材，以24目筛制粒，湿粒于80℃干燥，以24目筛整粒；

(d)总混：将步骤(c)所得颗粒与7.5克交联聚乙烯吡咯烷酮、50克微晶纤维素及3克二氧化硅、1克滑石粉混合均匀；

(e)半成品化验，压片制成1000片。

实施例4

原辅料重量比例：阿那曲唑5克低取代羟丙纤维素75克甘露醇300克微晶纤维素600克聚维酮3.5克阿司帕坦0.5克滑石粉0.5克；

制备方法：(a)前处理：阿那曲唑、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、甘露醇、阿司帕坦、滑石粉烘干、粉碎过100目筛，称取2克聚维酮溶于适量45%乙醇中；

(b)配料：称取5克阿那曲唑、300克甘露醇、0.5克阿司帕坦、37.5克低取代羟丙纤维素、300克微晶纤维素混合均匀，3.5克聚维酮用30ml45%乙醇溶解；

(c)制粒：用步骤(a)所述聚维酮乙醇溶液及60ml45%乙醇，将步骤(b)所得混合物料制成适宜软材，以32目筛制粒，湿粒于55℃干燥，以40目筛整粒；

(d)总混：将步骤(c)所得颗粒与37.5克低取代羟丙纤维素、300克微晶纤维素及0.5克滑石粉混合均匀；

(e)半成品化验，压片制成1000片。

实施例5

原辅料重量比例：阿那曲唑15克低取代羟丙纤维素30克交联聚乙烯吡咯烷酮20克甘露醇450克乳糖150克微晶纤维素250克聚维酮3克糖精钠3克二氧化硅2克滑石粉3克；

制备方法：(a)前处理：阿那曲唑、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、甘露醇、乳糖、二氧化硅、糖精钠、滑石粉烘干、粉碎过100目筛，称取3克聚维酮溶于30ml55%乙醇中；

(b)配料：称取15克阿那曲唑、150克乳糖、450克甘露醇、3克糖精钠、15克低取代羟丙纤维素、10克交联聚乙烯吡咯烷酮、150克微晶纤维素混合均匀；

(c)制粒：用步骤(a)所述聚维酮乙醇溶液及60ml55%乙醇，将步骤(b)所得混合物料制成适宜软材，以24目筛制粒，湿粒于70℃干燥，以32目筛整粒；

(d)总混：将步骤(c)所得颗粒与15克低取代羟丙纤维素、10克交联聚乙烯吡咯烷酮、100克微晶纤维素及2克二氧化硅、3克滑石粉混合均匀；

(e)半成品化验，压片制成1000片。

Claims

1.一种阿那曲唑分散片，其原辅料重量份比例为：

2.根据权利要求1所述的阿那曲唑分散片，其原辅料药的重量份比例为：

3.根据权利要求1所述的阿那曲唑分散片，其原辅料药的重量份比例为：

4.根据权利要求1所述的阿那曲唑分散片，其原辅料药的重量份比例为：

5.根据权利要求1所述的阿那曲唑分散片，其原辅料药的重量份比例为：

6.根据权利要求1所述的阿那曲唑分散片，其原辅料药的重量份比例为：

7.根据权利要求1-6任一所述的阿那曲唑分散片的制备方法，其特征在于阿那曲唑分散片是经过如下步骤制得的：

(e)半成品化验，压片即得。

8.根据权利要求2所述阿那曲唑分散片的制备方法，其特征在于所述的阿那曲唑分散片是经过如下步骤制得的：

(a)前处理：阿那曲唑、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、乳糖、二氧化硅、糖精钠、硬脂酸镁烘干、粉碎过100目筛，称取1.5重量份的聚维酮溶于50%乙醇中；

(e)半成品化验，压片即得。