CN103432090A - 一种环维黄杨星d舌下片及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种环维黄杨星D舌下片，它是由如下重量配比的原辅料制备而成的制剂：环维黄杨星D0.1-0.2份、乳糖或预胶化淀粉4-7份、微晶纤维素3-5份、低取代羟丙基纤维素0.3-0.7份。本发明还提供了上述舌下片的制备方法和用途。本发明舌下片，辅料种类少，含药量较高，崩解速度快，透膜吸收良好，可有效用于舌下给药；另外，本发明原辅料配伍后，无需采用特殊分散技术处理，使得其成型工艺更简便，生产成本更低，有利于工业化生产。

Description

一种环维黄杨星D舌下片及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种环维黄杨星D舌下片及其制备方法和用途。

背景技术

环维黄杨星D(cyclovirobuxine D，简称CVB-D)是从黄杨科植物小叶黄杨(Buxus microphylla Sieb.et Zucc.var.sinica Rehd.et Wils)中提取得到的植物活性单体,化学结构为孕甾烷的衍生物，分子式为C26H46N2O为我国首创的治疗心脑血管疾病新药，商品名为黄杨宁,已被收入2010版药典。临床研究表明：环维黄杨星D具有三类抗心律失常的作用，但却没有观察到CVB-D具三类抗心律失常药的副作用；还可通过抑制脂质的过氧化，消除体内自由基，增加冠脉流量，从而改善心肌供氧；改善脑循环，并有保护神经元的作用；升压起效快，疗效明显，作用时间长。

在剂型设计上，目前环维黄杨星D的剂型有很多，包括普通片、分散片、贴剂、滴丸、缓控释剂、注射剂等，中国药典仅收载了黄杨宁普通片。普通片经口服后进入胃肠道，经过胃肠道酶和肝首过效应，生物利用度低，发挥药效较缓慢。注射剂本是发挥药效最快的给药剂型，但是必须由医务人员注射，心律失常等急性疾病发病迅速无规律，若没有医务人员在身边，发病时不能保证及时给药。

口腔黏膜给药与传统的口服给药方式相似，有较好的依从性，且该方式简单方便，能及时停止，还可使剂量更准确，起到小剂量大疗效的作用。口腔面积为200㎝²，有丰富的血管，药物可通过这些血管直接进入体循环，避免了胃肠道酶和酸降解作用及肝首过效应，与鼻粘膜相比口腔黏膜不易损伤，修复功能也更强。常用的口腔给药途径可分为颊粘膜给药、舌下黏膜给药和局部给药。舌下黏膜的通透性、吸收程度都比颊粘膜高，适于作为快速起效药物的给药部位。

环维黄杨星D为脂溶性生物碱，油水分布系数较大，能顺利透过舌下黏膜组织，临床上用于治疗心律失常等急性疾病，若将其制成舌下片，则更便于临床用药，使其更好的发挥药效。

专利申请号：02117899.2公开了一种环维黄杨星D分散体制剂，它是采用熔融法或溶剂法等固体分散技术，先将环维黄杨星D分散于聚维酮中，得到固体分散中间体，从而发挥速效作用。然而，该方法工艺较繁琐，且制备过程中由于需要加热熔融、骤冷或者溶解固体分散体载体的大量有机溶剂、溶剂回收等工艺环节，使得其制备成本较高；另外，该申请中公开的片剂，辅料种类复杂，添加工序也较为繁琐，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种辅料种类少、无需特殊处理工艺的环维黄杨星D舌下片及其制备方法。

本发明提供了一种环维黄杨星D舌下片，它是由如下重量配比的原料制备而成的制剂：

环维黄杨星D0.1-0.2份、乳糖或预胶化淀粉4-7份、微晶纤维素3-5份、低取代羟丙基纤维素0.3-0.7份。

进一步地，它是由如下重量配比的原辅料制备而成的制剂：

环维黄杨星D0.1-0.2份、乳糖或预胶化淀粉5-6份、微晶纤维素3.5-4.5份、低取代羟丙基纤维素0.3-0.7份。

更进一步地，它是由如下重量配比的原辅料制备而成的制剂：

环维黄杨星D0.1-0.2份、乳糖或预胶化淀粉5.6份、微晶纤维素4份、低取代羟丙基纤维素0.3份。

其中，所述原料还包括适量粘合剂。

进一步地，所述粘合剂为7-13%g/ml淀粉浆或3-7%g/ml羟丙基甲基纤维素水溶液。

本发明还提供了上述环维黄杨星D舌下片的制备方法，它包括如下操作步骤：

（1）按重量配比称取原辅料；

（2）取低取代羟丙基纤维素总量的1/2～3/4，与其他原辅料混匀，加入粘合剂制粒，所得颗粒再加入剩余低取代羟丙基纤维素，压片，即得舌下片。

进一步地，步骤（2）中，先取低取代羟丙基纤维素总量的2/3。

进一步地，所述粘合剂为7-13%g/ml淀粉浆或3-7%g/ml羟丙基甲基纤维素水溶液。

其中，步骤（2）中采用湿法制粒。

本发明还提供了上述环维黄杨星D舌下片在制备治疗心脑血管疾病的药物中的用途。

本发明舌下片，辅料种类少，含药量较高，崩解速度快，透膜吸收良好，可有效用于舌下给药；另外，本发明原辅料配伍后，无需采用特殊分散技术处理，使得其成型工艺更简便，生产成本更低，有利于工业化生产。

附图说明

图1不同处方的环维黄杨星D舌下片的体外溶出度结果；其中，1-4#依次表示处方1-4

具体实施方式

实施例1本发明舌下片的制备

【处方】

【制备方法】

先将药物CVB-D与2/3处方量的崩解剂低取代羟丙基纤维素（L-HPC）混合均匀，采用等量递加法加入填充剂乳糖和微晶纤维素，并混合均匀，加入适量粘合剂（10%淀粉浆）使制得的软材“轻握成团，一压即散”，过20目筛，将所得的湿颗粒干燥，整粒后，加入剩下的1/3的崩解剂，压片即得。实施例2本发明舌下片的制备

【处方】

【制备方法】

先将药物CVB-D与2/3处方量的崩解剂低取代羟丙基纤维素（L-HPC）混合均匀，采用等量递加法加入填充剂乳糖和微晶纤维素，并混合均匀，加入适量粘合剂（10%淀粉浆）使制得的软材“轻握成团，一压即散”，过20目筛，将所得的湿颗粒干燥，整粒后，加入剩下的1/3的崩解剂，压片即得。实施例3本发明舌下片的制备

【处方】

【制备方法】

先将药物CVB-D与2/3处方量的崩解剂低取代羟丙基纤维素（L-HPC）混合均匀，采用等量递加法加入填充剂乳糖和微晶纤维素，并混合均匀，加入适量粘合剂（10%淀粉浆）使制得的软材“轻握成团，一压即散”，过20目筛，将所得的湿颗粒干燥，整粒后，加入剩下的1/3的崩解剂，压片即得。

实施例4本发明舌下片的制备

【处方】

【制备方法】

先将药物CVB-D与2/3处方量的崩解剂低取代羟丙基纤维素（L-HPC）混合均匀，采用等量递加法加入填充剂乳糖和微晶纤维素，并混合均匀，加入适量粘合剂（10%淀粉浆）使制得的软材“轻握成团，一压即散”，过20目筛，将所得的湿颗粒干燥，整粒后，加入剩下的1/3的崩解剂，压片即得。

实施例5环维黄杨星D舌下片的处方筛选

1仪器和试剂

1.1仪器

1.2试剂

环维黄杨星D原料药，东台市康宁植物素有限公司，批号：090805；无水硫酸钠（分析纯），成都市科龙化工试剂厂，批号：20071120；溴百里酚蓝（指示剂），成都市科龙化工试剂厂，批号：20090401；磷酸二氢钠(分析纯),成都市科龙化工试剂厂,批号：20100308；氯仿（分析纯），成都市科龙化工试剂厂，批号：120304甲醇（分析纯），成都市科龙化工试剂厂，批号：20091129；乳糖（分析纯），成都市科龙化工试剂厂，批号：20111228；羧甲基淀粉钠（分析纯）,成都市科龙化工试剂厂,批号：20100406可溶性淀粉（分析纯），成都市科龙化工试剂厂，批号：20120410；甘露醇（分析纯），成都市科龙化工试剂厂，批号：20120703；预胶化淀粉（分析纯），成都市科龙化工试剂厂，批号：20120410；羟丙基纤维素（低取代），（生化试剂），上海源聚生物科技有限公司，批号：120721；微晶纤维素（化学纯），成都市科龙化工试剂厂，批号：20130301；羟丙基甲基纤维素，RT(75-15000)，泰安瑞泰纤维素有限公司；硬脂酸镁(化学纯)，成都市科龙化工试剂厂，批号：20030311

2测定方法

2.1环维黄杨星D体外含量测量方法

2.1.1对照品溶液的制备

精密称取干燥至恒重的CVB-D对照品25mg，置于250mL容量瓶中，加甲醇70mL超声溶解，用0.05mol/L的磷酸二氢钠缓冲溶液稀释至刻度，超声摇匀。精密量取10mL,置100mL量瓶中，用0.05mol/L的磷酸二氢钠缓冲溶液稀释至刻度，超声摇匀，即得（相当于CVB-D10μg/mL）。

2.1.2供试品溶液的制备

取本品20片，精密称定，研细。取适量（相当于CVB-D 0.5mg），置50mL量瓶中，加0.05mol/L的磷酸二氢钠缓冲溶液至近刻度，置80℃水浴1.5h取出，加0.05mol/L的磷酸二氢钠缓冲溶液至刻度，超声2min，抽滤，取滤液，即得。

2.1.3测定方法

精密量取对照品溶液与供试品溶液各5mL,分别置分液漏斗中,各精密加入溴麝香草酚蓝溶液(取溴麝香草酚蓝18mg,置250mL量瓶中,加甲醇5mL使溶解,加0.05mol/L磷酸二氢钠缓冲液至刻度,摇匀,即得)5mL,摇匀,立即分别精密加入氯仿10mL,充分振摇2min,静置l.5h,取氯仿层,置含0.5g无水硫酸钠的具塞试管中,振摇,静置,取上清液,照分光光度法(中华人民共和国药典2010年版第二部部附录ⅣA),在410nm的波长处分别测定吸收度,计算,即得。

2.2环维黄杨星D舌下片的体外溶出度方法

取本品，采用中国药典第二部附录XC溶出度测定法第三法(小杯法)，以100mL水作为溶出介质，转速为每分钟50转，温度为37℃，依法操作，在5min、10min、15min、30min、45min、60min时分别取样8mL，0.45μｍ滤膜滤过，及时补加等温溶出介质8mL。按含量测定方法测定溶液中CVB-D的浓度，并按下式计算累计溶出百分数。

累积溶出计算公式：

Xi校=Xi+（X1+X2+......+Xi-1）V2/V1

Xi为第i次实际测得的相对百分溶出度，Xi校为第i次经校正后的相对

百分溶出度，V1为溶出介质总体积，V2为每次取样后所补充的体积数。

3辅料吸湿性及相互作用研究

3.1辅料的吸湿性考察

在选择舌下片的辅料是除了要考虑辅料对口腔黏膜无刺激、无毒性，还要考虑制得的片剂的质量和保存等因素，还应对辅料的吸湿性进行考察研究，因此在本次实验中首先对舌下片的辅料进行了考察。

称取可溶性淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、各0.5g,置于5ml称量瓶中，平铺成≤5mm的薄层，放置于药物稳定性试验箱中，在25℃,RH=92.5%条件下，于第1，5,10天取样并称重，按公式：

计算辅料的吸湿率。实验结果见表1：

表1：环维黄杨星D候选辅料吸湿率的测定结果（25℃，RH=92.5%）

实验结果表明CMS-Na、L-HPC、HPMC在一定条件下有一定的吸湿性，MCC、硬脂酸镁有较弱的吸湿性，可溶性淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇几乎无吸湿性。

3.2辅料对含量测定的影响的研究

分别称取各辅料5mg置于50ml容量瓶中，加入0.1mg/mL的CVB-D溶液5mL，加0.05mol/L磷酸二氢钠溶液稀释至刻度，按含量测定方法测定。由测定的吸光度计算回收率，按下式计算回收率：

回收率在95%～105%之间，对含量测定结果无影响，超过该范围对含量测定结果由影响，测定结果见下表2、3：

表2：辅料对含量测定的影响

表3:辅料对含量测定的影响

实验结果表明CMS-Na的回收率为77.96%，对环维黄杨星D的含量测定有影响，所以不适合作为制备环维黄杨星D舌下片的辅料。

4.1环维黄杨星D舌下片的制备工艺

按环维黄杨星D舌下片处方称取处方和辅料，按湿法制粒法制备舌下片，先将药物与2/3处方量得崩解剂混合均匀，采用等量递加法加入填充剂，并混合均匀，加入适量粘合剂使制得的软材“轻握成团，一压即散”，过20目筛，将所得的湿颗粒在60℃下干燥2h，将干颗粒过20目筛整粒，加入剩下的1/3的崩解剂和适量的润滑剂，用5.5㎜的冲压片即得。

4.2填充剂种类及用量的筛选

4.2.1主药含量的确定

参考中国药典第一部黄杨宁项下，黄杨宁片每片含主药量为1mg,故将环维黄杨星D舌下片的主药含量定了1mg。

4.2.2填充剂的作用

环维黄杨星D舌下片为小剂量的药物片剂，填充剂的加入不仅可以增加片剂的重量，还能改善药物的压缩成形性，增加药物的含量均匀度。

4.2.3考察指标的测定方法

片剂常用的质量评价指标有硬度、脆碎度、崩解度、和溶出度等。

4.2.3.1休止角的测定方法

休止角是测定颗粒流动性的最常用方法。采用固定圆锥法，将三个内径为10mm的漏斗串联固定在铁架台上，将颗粒从一定的高度通过漏斗落到直径为6.0cm的圆盘中测定其堆积的高度（H），计算tg a=H/3。连续五次测量结果求算数平均值。

4,2.3.2脆碎度的检查方法

按2010年药典第二部附录XG片剂脆碎度检查法，片重0.65g以下取总重约6.5g，吹去脱落粉末，精密称重，置脆碎度检查仪的圆筒内，转动100次取出，吹去粉末，精密称重，减少重量不得过1%。

4.2.3.3崩解时间检查法

按2010年药典第二部附录XA崩解时限检查法，取供试品6片，置带吊篮玻璃管中，启动崩解仪进行检查。各片均应在5min内全部崩解。

4.2.2填充剂种类的筛选

微晶纤维素是非常优良的填充剂，且当其用量达到20%以上时有加速崩解的作用，在辅料吸湿性试验中，发现其吸湿性较弱，经过预实验及查阅文献将微晶纤维素的用量暂定为40%。分别将可溶性淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇与微晶纤维素混合均匀作为填充剂，5%L-HPC作为崩解剂，3%HPMC作为粘合剂在固定片重和压力的情况下，制备系列舌下片。按4.2.3项下规定，分别检查干燥颗粒的休止角及舌下片的脆碎度和崩解时间，以考察可溶性淀粉、预胶化淀粉、乳糖和甘露醇对舌下片的硬度、脆碎度和崩解时间的影响。结果见下表4：

表4：填充剂的筛选结果

在实验过程中发现，按4.1工艺制得的颗粒测得的休止角皆小于30^°，流动性良好，所以整粒后可以不加入润滑剂，且不加入润滑剂的颗粒制成的舌下片，压片过程无卡冲、粘冲现象，片重差异检查合格。

结果表明，可溶性淀粉制得的片剂成型性不好，有松片裂片现象且脆碎度检查不合格，不适宜作为CVB-D舌下片的填充剂。而甘露醇做填充剂在压片过程中有出现轻微的粘冲现象，并且所制得的片剂不能在5min内崩解，不适宜作为舌下片的辅料。预胶化淀粉或乳糖与微晶纤维素混合作为填充剂所制得的片各项检查指标皆合格，是非常优秀的填充剂。

4.3崩解剂用量的筛选

由于CMS-Na对CVB-D含量测定有影响，所以选择L-HPC为崩解剂。以乳糖和40%微晶纤维素的混合粉末作为填充剂，改变崩解剂L-HPC的用量，并适当调整乳糖的用量，舌下片中其他组成不变，在保持片重及压力的情况下，制备系列舌下片。按4.2.3项下规定，考察L-HPC的用量对舌下片硬度和崩解时间的影响。综合考虑辅料对CVB-D含量测定的影响等因素确定崩解剂的最佳种类及用量。实验结果见下表5、6:

表5：崩解剂的用量的筛选结果

表6：崩解剂的用量的筛选结果

实验结果表明，虽然40%的MCC具有一定的崩解作用，但是如不加L-HPC制成的舌下片能够在3min内崩解,与加入1%L-HPC相比并无差异，但与加入3%L-HPC、5%L-HPC、7%L-HPC制成的舌下片相比，崩解速度较慢，以3%L-HPC、5%L-HPC、7%L-HPC作为崩解剂时，所制得的舌下片崩解效果很好，都能够在1min内崩解。故MCC与L-HPC混合使用其崩解作用得到了提升。

4.4粘合剂的筛选

4.4.1粘合剂的制备方法

制备HPMC水溶液时，将HPMC加入到热水（80-90℃）中分散、水化，然后降温搅拌使溶解。

制备淀粉浆时，将淀粉混悬于全量水中，边加热边搅拌，直至糊化。

4.4.2粘合剂种类的筛选

以56%的乳糖和40%微晶纤维素的混合粉末作为填充剂，3%的L-HPC作为崩解剂，改变粘合剂的种类，在片重和压片压力固定的情况下制得系列舌下片，按4.2.3项下规定，考察其硬度、脆碎度和崩解时间，确定最佳粘合剂。实验结果见下表7：

表7：粘合剂种类的筛选结果

实验结果表明，无论是用10%的淀粉浆还是3%的羟丙甲纤维素作为粘合剂都有较好的崩解效果，都能够在1min内崩解完全，但10%的淀粉浆作为粘合剂比用3%的羟丙甲纤维素作为粘合剂崩解效果更好。

4.5润滑剂的筛选

将干燥后的颗粒按4.2.3.1项下测休止角，测得的休止角都<30^°，颗粒的流动性良好，不需再另外加入润滑剂。

4.6较优处方的确定

根据单因素实验结果，确定了四个较为优秀的处方，如下：

4.7最优处方的确定

上述四个较优处方的制成的环维黄杨星D舌下片的硬度、脆碎度的检查皆合格，且都能在45s内崩解，但环维黄杨星D是难溶性药物，崩解时间快，药物的溶出不一定快，故通过比较药物的体外溶出实验结果确定最优处方。故按上述处方称取辅料，按4.1项下规定制备舌下片，将制得的环维黄杨星D舌下片按2.2项下规定做体外溶出度实验，实验结果见下表8和图1：

表8：不同舌下片的累计百分溶出率（%）

体外溶出度实验结果表明，乳糖和微晶纤维素作为填充剂制成的环维黄杨星D舌下片，15min内的累计溶出率能达到80%以上，其中以10%淀粉浆作为粘合剂的环维黄杨星D舌下片，15min内的累计溶出率能达到89.08%；以3%HPMC作为粘合剂的环维黄杨星D舌下片，15min内的累计溶出率能达到82.97%。预胶化淀粉和微晶纤维素作为填充剂制成的环维黄杨星D舌下片，15min内的累计溶出率仅能达到70%左右，其中以3%HPMC作为粘合剂的环维黄杨星D舌下片，15min内的累计溶出率能达到70.61%，以10%淀粉浆作为粘合剂的环维黄杨星D舌下片，15min内的累计溶出率能达到71.85%。即乳糖和微晶纤维素作为填充剂制成的环维黄杨星D舌下片，比预胶化淀粉和微晶纤维素作为填充剂制成的环维黄杨星D舌下片溶出速度快，且更快的达到溶出平台，故选择乳糖和微晶纤维素的混合粉末作为环维黄杨星D舌下片的填充剂。10%的淀粉浆作为粘合剂制得的环维黄杨星D舌下片比3%HPMC作为粘合剂制得的舌下片溶出速度要快，故选择10%的淀粉浆作为环维黄杨星D舌下片的粘合剂。由此确定处方2为最优处方。

实施例6环维黄杨星D舌下片离体猪舌下黏膜体外吸收研究

1仪器与试药

1.1仪器

ALpha-1900紫外可见分光光度计（上海谱元仪器有限公司）；RC-6溶出度测试仪（天津市国铭医药设备有限公司）；PHS-4C⁺PH酸度计（方舟科技）；AS5150BD-1超声波清洁器（天津奥特恩斯仪器有限公司）；电热鼓风干燥箱（上海一恒科学仪器有限公司）；BP211D电子天平（Sartorious）；HH-2数显恒温水浴锅（上海常思工贸有限公司）；简易Franz扩散池（自制）。

1.2试药

环维黄杨星D舌下片（自制，批号：20130603)；黄杨宁片（南京小营药业集团有限公司，批号：20111004）；环维黄杨星D对照品（中国药品生物制品检定所，批号：110888-200503）；溴麝香草酚蓝（成都市科龙化工试剂厂，批号：20090401）；甲醇、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、氢氧化钠、三氯甲烷、无水硫酸钠、盐酸均为分析纯；水为蒸馏水。

2环维黄杨星D体外含量测定方法的建立

2.1供试液制备

2.1.1对照品溶液的制备

取经105℃干燥至恒重的环维黄杨星D对照品12.5mg，精密称定，置250ml量瓶中，加甲醇15ml使溶解，用0.05mol/L磷酸二氢钠缓冲液稀释至刻度，摇匀，分别精密量取0.8ml、1.6ml、2.4ml、3.6ml、4.0ml于10ml容量瓶中（保证吸光度0.3-0.7），用0.05mol/L磷酸二氢钠缓冲液稀释至刻度，即得。

2.1.2供试品溶液的制备

取环维黄杨星D舌下片20片，研细，取适量（相当于CVB-D1.0mg），精密称定，置100mL量瓶中，加6ml甲醇溶解，用0.05mol/L磷酸二氢钠缓冲液稀释至刻度，超声处理20min，后用0.05mol/L的磷酸二氢钠缓冲溶液补足刻度，摇匀，过滤，取滤液，即得。

2.2供试液的显色

精密量取供试液5ml，置分液漏斗中，精密加入溴麝香草酚蓝溶液（溴麝香草酚蓝18mg，置250ml量瓶中，加甲醇5ml使溶解，加0.05mol/L磷酸二氢钠缓冲液至刻度，摇匀，即得）5ml，摇匀，精密加入三氯甲烷10ml，振摇2分钟，静置1.5小时，分取三氯甲烷层，置含0.5g无水硫酸钠的具塞试管中，振摇，静置，取上清液。

2.3测定波长的选择

分别精密量取环维黄杨星D对照品溶液（12.336mg/L）和样品供试液各5ml，按照2.2项下显色后，以相应的溶剂为空白，照紫外-可见分光光度法在200-600nm内进行波长扫描。结果二者最大吸收波长均在415nm处，故选用415nm为测定波长。

2.4标准曲线的制备

分别精密量取2.1.1项下制备的系列环维黄杨星D标准品溶液各5ml，按照2.2项下显色后，以相应的溶剂为空白，照紫外-可见分光光度法在415nm波长处分别测定吸光度，将吸收度数据对标准品浓度作线性回归，得环卫黄杨星D的标准曲线方程为：A=0.0383C-0.03517（r=0.9996），线性范围为：

2.112mg/L～20.56mg/L。

2.5精密度实验

精密量取环维黄杨星D对照品溶液（12.336mg/L）5ml，按照2.2项下显色后，以相应的溶剂为空白，照紫外-可见分光光度法在415nm波长处连续测定6次，结果RSD为0.40%，表明该法精密度良好。

2.6重现性实验

精密量取环维黄杨星D舌下片的样品供试液（16.432mg/L）5ml六份，按照2.2项下显色后，以相应的溶剂为空白，照紫外-可见分光光度法在415nm波长处分别测定吸收度，结果RSD为2.80%，表明该法重现性良好。

2.7加样回收率实验

取环维黄杨星D舌下片20片，研细，分别取六份样品适量（相当于CVB-D5mg），精密称定，分别置100ml量瓶中，加6ml甲醇溶解，用0.05mol/L磷酸二氢钠缓冲液稀释至刻度，摇匀，精密量取10ml置50ml量瓶中，再精密加入环维黄杨星D对照品溶液（102.8mg/L）3ml，用0.05mol/L磷酸二氢钠缓冲液稀释至刻度，摇匀，按照2.2项下显色后，以相应的溶剂为空白，照紫外-可见分光光度法在415nm波长处分别测定吸光度，结果回收率为98.0～103.8%，RSD为2.36%，表明该法回收率达到样品分析检测的要求。

3环维黄杨星D舌下片离体猪舌下黏膜体外吸收研究

取屠宰后的成年健康猪的新鲜猪舌，分离舌下黏膜组织，用生理盐水洗净，切成一定大小备用。将新鲜猪舌下黏膜紧绷于Franz双室扩散池的供给池和接收池之间，黏膜上皮细胞层面向供给池，黏膜浆膜面朝向接收池。用弹簧夹固定Franz双室扩散池的接缝处，将Franz双室扩散池置于37℃恒温水浴中，在供给池及接收池中加入37℃pH6.8磷酸盐生理盐水缓冲液，同时接收池中加入磁力搅拌子，磁力搅拌平衡30min。然后更换供给池及接收池中的溶液，开始渗透实验。

向给药池中加入20ml37℃pH6.8磷酸盐生理盐水缓冲液，向接收池中加入100ml37℃pH6.8磷酸盐生理盐水缓冲液为接收液，Franz双室扩散池置于37℃恒温水浴中，向给药池中加入环维黄杨星D舌下片1片，开始计时，分别于第15min和第30min取样8ml，取样后迅速补加等量的37℃接收液。照含量测定方法项下测定样品试液中环维黄杨星D的含量。

同上法，向给药池中加入市售黄杨宁片1片，分别测定给药后第15min和第30min后接收池中环维黄杨星D的含量。结果见下表。

表9环维黄杨星D舌下片和普通片体外透膜吸收结果

结果表明，本发明环维黄杨星D舌下片体外透膜吸收百分率明显高于其市售普通片。

综上所述，本发明舌下片，辅料种类少，含药量较高，崩解速度快，透膜吸收良好，可有效用于舌下给药；另外，本发明原辅料无需采用特殊分散技术处理，使得其成型工艺更简便，生产成本更低，有利于工业化生产。

Claims (10)

1.一种环维黄杨星D舌下片，其特征在于：它是由如下重量配比的原辅料制备而成的制剂：

环维黄杨星D0.1-0.2份、乳糖或预胶化淀粉4-7份、微晶纤维素3-5份、低取代羟丙基纤维素0.3-0.7份。

2.根据权利要求1所述的环维黄杨星D舌下片，其特征在于：它是由如下重量配比的原辅料制备而成的制剂：

环维黄杨星D0.1-0.2份、乳糖5-6份、微晶纤维素3.5-4.5份、低取代羟丙基纤维素0.3-0.7份。

3.根据权利要求2所述的环维黄杨星D舌下片，其特征在于：它是由如下重量配比的原辅料制备而成的制剂：

环维黄杨星D0.1-0.2份、乳糖5.6份、微晶纤维素4份、低取代羟丙基纤维素0.3份。

4.根据权利要求1-3任意一项所述的环维黄杨星D舌下片，其特征在于：所述原料还包括适量粘合剂。

5.根据权利要求4所述的环维黄杨星D舌下片，其特征在于：所述粘合剂为7-13%g/ml淀粉浆或3-7%g/ml羟丙基甲基纤维素水溶液。

6.权利要求1-5任意一项所述环维黄杨星D舌下片的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

（1）按重量配比称取原辅料；

（2）取低取代羟丙基纤维素总量的1/2～3/4，与其他原辅料混匀，加入粘合剂制粒，所得颗粒再加入剩余低取代羟丙基纤维素，压片，即得舌下片。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，先取低取代羟丙基纤维素总量的2/3。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述粘合剂为7-13%g/ml淀粉浆或3-7%g/ml羟丙基甲基纤维素水溶液。

9.根据权利要求6-8任意一项所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中采用湿法制粒。

10.权利要求1-5任意一项所述环维黄杨星D舌下片在制备治疗心脑血管疾病的药物中的用途。

Images