CN108057046A - 一种采用粉末直接压片的金水宝片制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种采用粉末直接压片的金水宝片制备方法，所述制备方法，采用全粉末直接压片法，所述方法步骤如下：⑴选用发酵虫草菌粉Cs‑4经过筛网，粉末细度1～150um，得到虫草菌粉Cs‑4；⑵辅料混匀，待用；⑶将(1)得到的虫草菌粉Cs‑4和(2)得到的混匀的辅料按比例混合均匀，得压片料；⑷对压片料进行全粉末压片，其中压片工艺参数为：转台转速20r/min，当前压片主压力为18KN，片剂厚度5.2mm。

Description

一种采用粉末直接压片的金水宝片制备方法
技术领域
本发明涉及药品加工技术领域，具体的说，本发明涉及发酵虫草菌粉直接压片制备金水宝片的技术领域。
技术背景
冬虫夏草(拉丁学名：cordyceps sinensis)是我国特有的一种珍稀中药材。虫草菌侵入蝙蝠蛾属Hepialus幼虫体内，生长成富含菌丝体的微生物子囊体药材，系我国特产。
发酵虫草菌粉(Cs-4)是江西国药有限公司应用常温生物发酵技术，从天然虫草中提取蝙蝠蛾拟青霉菌种，经纯化培养，以黄豆粉、麦麸等为原料，经三级人工发酵，得到发酵虫草菌粉(Cs-4)，粉碎，精制而成。本发明把这种发酵出来的虫草菌粉定义为发酵虫草菌粉(Cs-4)，又名虫草菌粉。
发酵虫草菌粉的主要化学成分和功效与天然虫草相似，临床主要用于治疗糖尿病肾病、高血脂症及呼吸系统、消化系统、心脑血管、血液、内分泌系统疾病等。
多年来，金水宝胶囊凭着安全可靠的疗效已经成为了天然冬虫夏草的代用品，为中医领域治疗肺肾系统疾病的首选药物。
发酵虫草菌粉作为天然虫草的替代品被大量用于临床，市售品种主要以普通粉末制备的胶囊剂为主。发酵虫草菌粉存在着易吸湿、流动性、可压性等问题，给后续产品的开发带来困难。以发酵虫草菌粉为原料，采用湿法制粒压片需加入大量的黏合剂，制粒困难，原料浪费大，不利于片剂的崩解及活性成分的溶出。粉末直接压片能很好的避免发酵虫草菌粉中活性成分的损失，能耗低、生产效率高，片剂崩解后不会形成大团状颗粒，而是形成比表面积相对较大的细粉，可在消化道内均匀分散，有助于药物活性成分的释放、吸收。
粉末直接压片是指将药物的粉末与适宜的辅料分别过筛并混合后，不经过制颗粒(湿颗粒或干颗粒)而直接压制成片。目前，国内以湿颗粒压片法应用最为广泛，但是，随着新辅料的开发，使得粉末直接压片法的应用越来越广，在国外约有40％的片剂品种已采用这种工艺生产。
近年来，随着国内药物制剂水平的提高，越来越多的新型药用辅料在国内得到了广泛应用。尤其是近几年，预混辅料的开发及应用己成为药用辅料发展的一个趋势。通过预混辅料的使用，发挥其独特的作用，使粉末压片得以实现。
发明内容
本发明的目的是提供一种粉末直接压片制备金水宝片的方法。该方法能使制得的片剂产品，崩解后药物直接从粉末中释放出来，分散度增大，溶出加快，具有良好的崩解性能和优异的分散均匀度，可提高难溶性有效成分的溶出度，有助于药物的释放、吸收，并提高药物疗效。
为此，本发明提供一种金水宝片剂的制备方法，所述金水宝片，其药物活性成分为发酵虫草菌粉Cs-4，辅料为LubriTose AN和低取代羟丙纤维素，发酵虫草菌粉Cs-4和辅料的重量比例为(40.0-60.0)：(35.0-70.0)，所述制备方法，采用全粉末直接压片法，所述方法步骤如下：
⑴选用发酵虫草菌粉Cs-4经过筛网，粉末细度1～150um，得到虫草菌粉Cs-4；
⑵辅料混匀，待用；
⑶将(1)得到的虫草菌粉Cs-4和(2)得到的混匀的辅料按比例混合均匀，得压片料；
⑷对压片料进行全粉末压片，其中压片工艺参数为：转台转速20r/min，当前压片主压力为18KN，片剂厚度5.2mm。
其中所述的粉末细度优选为1～100um。
其中所述的辅料LubriTose AN和低取代羟丙纤维素的重量比例为(35.0-70.0)：(3.0-5.5)。优选为49.5：3.5。
其中所述的发酵虫草菌粉和辅料的重量比例，优选为47：53。
本发明的目的是这样实现的：通过对新型辅料的应用和处方的工艺不断优化，使发酵虫草菌粉(Cs-4)可以直接进行压片。最终获得了本发明的配方和制备方法。
本发明的筛选过程包括：
1.填充剂的选择：LubriTose AN、Cellactose 80、Ludipress、喷雾干燥乳糖、微晶纤维素等。根据直压片剂成型需求，确定合适的辅料。
2.润滑剂的选择：硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等。以休止角考察辅料流动性，选择最优润滑剂。
3.崩解剂的选择：交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、干淀粉等。以崩解时间为指标，选择适宜的崩解剂。
4.压板的选择：用DPT-2000型自动铝塑包装机进行压板。
5.包装的选择。
为了得到本发明的金水宝片，辅料优选过程如下：
一、填充剂筛选：填充剂的主要作用是用来增加片剂的重量和体积，而且减少主药成分的剂量偏差，改善药物的压缩成型性等，因此用量相对较大。将LubriTose AN、Cellactose 80、Ludipress、喷雾干燥乳糖、微晶纤维素作为备选的填充剂进行筛选。以当归超微粉为原料，按照2：1的比例分别加入LubriTose AN、Cellactose 80、Ludipress、喷雾干燥乳糖、微晶纤维素，在室温下混合研磨均匀，干燥器内恒重，备用。上述三种混合物分别编号为1、2、3、4、5号，当归超微粉编号为6号。
1、备选辅料堆密度和振实密度的测定
堆密度测定方法如下：取一已称重的100m1量筒，用漏斗匀速注入一定体积的待测粉末，精确称重，并准确记录粉末体积数，重复测定3次。振实密度测定方法如下：将上述装有一定体积粉末的量筒，以一定振幅振动300次，振动直到药粉体积不再变化为止，记录振实后的体积，重复测定3次。
根据测定结果进行筛选，结果见表1：
表1原药及辅料的堆密度和压实密度(n＝3)
2、备选辅料吸湿性的测定
将底部放有氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器放入25℃恒温培养箱24h，此时干燥器内的相对湿度为75％。在已干燥恒重的称量瓶底部放入约2mm厚的药粉(每个处方3份)，准确称量后置氯化钠过饱和溶液的玻璃干燥器内，称量瓶盖打开，分别于6、12、24、36、48、60、72、84h定时称量，计算吸湿百分率，并观察不同时间点各处方药粉的物理外观。以吸湿百分率(％)为纵坐标，时间(h)为横坐标作图。吸湿百分率(％)＝(W-W0)/W0×100％，式中，W：吸湿后药粉重量，W0：吸湿前药粉重量。
根据测定结果进行筛选，结果见图1：
图1为不同处方的药粉吸湿曲线
3、备选辅料硬度的测定
将三种配方的药粉，调节压片机的片重和压力，在相同的条件下将其直接压制成片，并留空白样作为对照，用片剂硬度计测硬度。结果见表2。
表2不同填充剂对硬度的影响(n＝3)
二、润滑剂筛选
流动性以休止角作为衡量指标。休止角愈小，粉体的流动性愈好。本实验以虫草菌粉为原料，分别加入2％的三种润滑剂LubriTose AN、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶，室温下混合研磨均匀，并留不加润滑剂的当归超微粉作为空白对照。测定5种粉体的休止角。
采用注入法测定休止角，将3只漏斗串联并固定于水平放置的绘图纸上，漏斗下口距纸的距离为H,分别取粉适量倒入漏斗，小心将药粉分别沿漏斗壁倒入最上一漏斗中直到最下面漏斗形成的药粉圆锥体尖端接触到漏斗口为止，量取底部直径(2R)，由公式(3-5)可计算休止角。tgθ＝H/R(3-5)，式中，θ：休止角(°)，H：圆锥高度(mm)，R：圆锥半径(mm)。测定结果如表3：
表3润滑剂种类的筛选(n＝3)
润滑剂 未加辅料 硬脂酸镁 滑石粉 微粉硅胶
休止角/° 46.8±0.8 38.9±0.7 41.4±0.5 37.2±0.4
崔福德认为[44]休止角θ＜30°时流动性很好，θ＞45°时流动性差。但实际生产中θ＜40°就可满足分剂量的生产要求。
三、崩解剂的筛选
我们选用常用的崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、干淀粉以相同用量(5％)加入到等量虫草菌粉中，调节压片机的片重和压力，在相同的条件下将已混合均匀的粉末直接压制成片，并留空白样作为对照。以崩解时间为考察指标，考察所选用的崩解剂的性能。结果如表4：
表4崩解剂对崩解时间的影响(n＝3)
通过对填充剂、润滑剂、崩解剂的筛选，选择最优辅料，下面进行辅料配比优化。经过预试验，确定全粉末压片得到的金水宝片由主药虫草菌粉(A)、填充剂和润滑剂LubriTose AN(B)、低取代羟丙纤维素(C)组成。其中LubriTose AN为Kerry公司生产，无水乳糖与润滑剂单硬脂酸镁甘油酯以96:4的比例经过特殊工艺制成，具有自润滑功能。
1、预实验以及资料表明，A，B，C三者的用量分别为三者之和总量的40％～60％、35％～70％、5.5％以下时，片剂质量较好。我们设定约束条件为40％≤XA≤60％、35％≤XB≤70％、3.0％≤XC≤5.5％，XA+XB+XC＝100％。运用DPS8.01版数据处理系统，执行“有限制混料均匀设计方案”功能，经过迭代运算和寻优，即可得到采用U12(124)表设计的有限制的混料均匀设计实验方案如表5所示。
表5原辅料配比实验方案
2、片剂的制备
将虫草菌粉(A)、LubriTose AN、低取代羟丙纤维素分别过80目筛，按照表6中的处方取原辅料，置容器内充分混合均匀，调节单冲压片机的压力和片重，采用粉末直接压片法制备片径为10mm，片重0.42g的片剂，每一处方制备2000片。
3、评价指标的测定
本次试验中，我们拟测定片剂的外观、片重差异、崩解时间、硬度、脆碎度、溶出曲线、鉴别、含量作为评价片剂处方的指标。其中，外观、片重差异、崩解时间、硬度、脆碎度、溶出度均按2015版中国药典测定。
指标判定标准：外观：观察片剂是否成型、裂片等；片重差异不超过±5％；崩解时间低于30分钟；硬度4公斤以下为“差”，4-6公斤为“一般”，6-8公斤为“良好”，8公斤以上为“优秀”；脆碎度：3次的平均减失重量不得过1％，不得检出断裂、龟裂及粉碎的片；片剂溶出量均不低于规定限度。
鉴别：
(1)取〔含量测定〕项下的续滤液15ml，蒸干，残渣加稀乙醇5ml使溶解，作为供试品溶液。另取腺嘌呤对照品、腺苷对照品和尿苷对照品，加稀乙醇制成每1ml各含2mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(通则0502)试验，吸取供试品溶液10μ1、对照品溶液1μ1，分别点于同一以含4％磷酸氢二钠的羧甲基纤维素钠溶液为黏合剂的硅胶GF254薄层板上，以三氯甲烷-异丙醇-乙酸乙酯-水-浓氨试液(8:6:2:0.3:0.2)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(2)取本品内容物1g，加水10ml，加热至沸，滤过，滤液作为供试品溶液。另取亮氨酸对照品、丙氨酸对照品和缬氨酸对照品，加水制成每1ml含亮氨酸和丙氨酸各1mg、含缬氨酸0.5mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(通则0502)试验，吸取供试品溶液3M1、对照品溶液2μ1，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-冰醋酸-水(4：1:1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以茚三酮试液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(3)取甘露醇对照品，加稀乙醇制成每1ml含9mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(通则0502)试验，吸取〔鉴别〕(1)项下的供试品溶液3μl及上述对照品溶液2μ1，分别点于同一硅胶G薄层板上，以异丙醇-乙酸乙酿-水(9:6:2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以茴香醛试液，在1301加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
(4)取装量差异项下的本品内容物，混匀，取约0.25g，加70％甲醇50ml，密塞，称定重量，超声处理20分钟，放冷，再称定重量，用70％甲醇补足减失的重量，滤过，取续滤液25ml至蒸发皿中，水浴蒸干，残渣加水使溶解并定容至25ml容量瓶中，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。另取尿嘧啶对照品、尿苷对照品、腺嘌呤对照品、鸟苷对照品、腺苷对照品适量，加水配制成浓度各为1.6μg/ml、24μg/ml、4.8ug/ml、24μg/ml、24μg/ml的混合溶液，作为对照品溶液。照髙效液相色谱法(通则0512)试验，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(柱长为25cm，内径为4.6mm，粒径为5μm)；以甲醇为流动相A，以0.05mol/L的磷酸二氢钾溶液为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；检测波长为260nm。理论板数按腺苷峰计算应不低于5000。
分别精密吸取对照品溶液10μl，供试品溶液10～20μl，注入液相色谱仪。供试品色谱中应呈现与对照品色谱中的五个色谱峰保留时间相同的色谱峰。含量：
腺苷照高效液相色谱法(通则0512)测定。
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以含2％四氢呋喃的磷酸盐缓冲溶液[0.066mol/L磷酸二氢钾溶液-0.066mol/L磷酸氢二钠溶液(2:3)]为流动相；检测波长为260nm。理论板数按腺苷峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备取腺苷对照品约10mg，精密称定，置25ml量瓶中，用稀乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2μl置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即得(每1ml含腺苷8μg)。供试品溶液的制备取装量差异项下的本品内容物，混匀，取约1g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入稀乙醇50ml，密塞，称定重量，超声处理(功率250W，频率33kHz)30分钟，放冷，再称定重量，用稀乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取续滤液1ml，置5ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl,注入液相色谱仪，测定，即得。
麦角甾醇照高效液相色谱法(通则0512)测定。
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇：水(98：2)为流动相；检测波长为283nm；柱温25℃。理论板数按麦角留醇峰计算应不低于3000。
对照品溶液的制备取麦角留醇适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含80叫的溶液，即得。
供试品溶液的制备取装量差异项下的本品内容物，混匀，取约0.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇30ml,密塞，称定重量，超声处理(功率250W,频率33kHz)60分钟，放冷，再称定重量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
原辅料配比实验结果见表6：
表6原辅料配比实验结果
通过实验发现，方案3-7均能压出合格的片剂，工艺可行。
4、稳定性实验
上述方案中工艺可行的5个方案进行加速稳定性考察，考察条件为：温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。在试验期间第0个月，第1个月，第2个月，第3个月，第6个月分别取样一次，进行检测。对比结果如表7：
表7关于含量加速稳定性数据
从上述所有数据分析得出：样品的稳定性良好；整体工艺易于操作，适于推广应用。
附图说明
图1为不同处方的药粉吸湿曲线
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
一种金水宝片剂的制备方法，其药物活性成分为发酵虫草菌粉Cs-4，辅料为LubriTose AN和低取代羟丙纤维素，
其中，
发酵虫草菌粉Cs-4 94g
LubriTose AN 99g
低取代羟丙纤维素 7g
制备成1000片
采用全粉末直接压片法，所述方法步骤如下：
⑴发酵虫草菌粉Cs-4经过筛网，粉末细度1～150um，得到虫草菌粉Cs-4；
⑵辅料混匀，待用；
⑶将(1)得到的虫草菌粉Cs-4和(2)得到的混匀的辅料按比例混合均匀，得压片料；
⑷对压片料进行全粉末压片，其中压片工艺参数为：转台转速20r/min，当前压片主压力为18KN，片剂厚度5.2mm。
实施例1
一种金水宝片剂的制备方法，其药物活性成分为发酵虫草菌粉Cs-4，辅料为LubriTose AN和低取代羟丙纤维素，
其中，
发酵虫草菌粉Cs-4 94g
LubriTose AN 99g
低取代羟丙纤维素 7g
制备成1000片
采用全粉末直接压片法，所述方法步骤如下：
⑴发酵虫草菌粉Cs-4经过筛网，粉末细度1～150um，得到虫草菌粉Cs-4；
⑵辅料混匀，待用；
⑶将(1)得到的虫草菌粉Cs-4和(2)得到的混匀的辅料按比例混合均匀，得压片料；
⑷对压片料进行全粉末压片，其中压片工艺参数为：转台转速20r/min，当前压片主压力为18KN，片剂厚度5.2mm。
实施例2
一种金水宝片剂的制备方法，其药物活性成分为发酵虫草菌粉Cs-4，辅料为LubriTose AN和低取代羟丙纤维素，
其中，
发酵虫草菌粉Cs-4 197.4g
LubriTose AN 207.9g
低取代羟丙纤维素 14.7g
制备成1000片
采用全粉末直接压片法，所述方法步骤如下：
⑴发酵虫草菌粉Cs-4经过筛网，粉末细度1～150um，得到虫草菌粉Cs-4；
⑵辅料混匀，待用；
⑶将(1)得到的虫草菌粉Cs-4和(2)得到的混匀的辅料按比例混合均匀，得压片料；
⑷对压片料进行全粉末压片，其中压片工艺参数为：转台转速20r/min，当前压片主压力为18KN，片剂厚度5.2mm。
实施例3
一种金水宝片剂的制备方法，其药物活性成分为发酵虫草菌粉Cs-4，辅料为LubriTose AN和低取代羟丙纤维素，
其中，
发酵虫草菌粉Cs-4 352.5g
LubriTose AN 371.25g
低取代羟丙纤维素 26.25g
制备成1000片
采用全粉末直接压片法，所述方法步骤如下：
⑴发酵虫草菌粉Cs-4经过筛网，粉末细度1～150um，得到虫草菌粉Cs-4；
⑵辅料混匀，待用；
⑶将(1)得到的虫草菌粉Cs-4和(2)得到的混匀的辅料按比例混合均匀，得压片料；
⑷对压片料进行全粉末压片，其中压片工艺参数为：转台转速20r/min，当前压片主压力为18KN，片剂厚度5.2mm。

Claims (5)

1.一种金水宝片剂的制备方法，所述金水宝片，其药物活性成分为发酵虫草菌粉Cs-4，辅料为LubriTose AN和低取代羟丙纤维素，发酵虫草菌粉Cs-4和辅料的重量比例为(40.0-60.0)：(35.0-70.0)，所述制备方法，采用全粉末直接压片法，所述方法步骤如下：
⑴选用发酵虫草菌粉Cs-4经过筛网，粉末细度1～150um，得到虫草菌粉Cs-4；⑵辅料混匀，待用；
⑶将(1)得到的虫草菌粉Cs-4和(2)得到的混匀的辅料按比例混合均匀，得压片料；
⑷对压片料进行全粉末压片，其中压片工艺参数为：转台转速20r/min，当前压片主压力为18KN，片剂厚度5.2mm。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的粉末细度为1～100um。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的辅料LubriTose AN和低取代羟丙纤维素的重量比例为(35.0-70.0)：(3.0-5.5)。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的辅料LubriTose AN和低取代羟丙纤维素的重量比例为49.5：3.5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的发酵虫草菌粉和辅料的重量比例为47：53。
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