CN103083339A - 阿德福韦酯药物组合物 - Google Patents

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CN103083339A CN2011103623142A CN201110362314A CN103083339A CN 103083339 A CN103083339 A CN 103083339A CN 2011103623142 A CN2011103623142 A CN 2011103623142A CN 201110362314 A CN201110362314 A CN 201110362314A CN 103083339 A CN103083339 A CN 103083339A
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NANJING WELLMAN DRUG RESEARCH INSTITUTE Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种涉及抗乙肝病毒口服的阿德福韦酯药物组合物制剂及其制备方法。该药物组合物基于其制剂重量含有1-15％的阿德福韦酯为活性成分，30-75％的无水直压乳糖-单硬脂酸甘油酯，10-45％的预胶化淀粉，2-20％的羟丙基纤维素，0.5-10％的羧甲基淀粉钠。该药物组合物采用粉末直接压片方法制备。本发明生产出的阿德福韦酯分散片制剂具有优异的均匀性、溶出性和硬度。本发明还涉及所述制剂在抗乙肝病毒上的应用。

Description

阿德福韦酯药物组合物
技术领域
本发明涉及一种用于治疗乙肝病毒感染的口服药物组合物，具体涉及一种含阿德福韦酯、无水直压乳糖-单硬脂酸甘油酯、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠的药物制剂及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
据有关资料统计，慢性乙型肝炎临床发病率高，全世界约有5％的人口为慢性乙型肝炎病毒(HBV)携带者，我国有慢性乙型肝炎患者3000多万，乙肝病毒(HBV)携带者1亿多人。慢性乙肝是慢性肝疾病、肝硬化和肝癌的主要病因，其发病率和死亡率均很高，严重影响着人类健康。
阿德福韦酯是吉利得公司研制开发的新的抗乙肝病毒药，是阿德福韦的前药。阿德福韦属于核苷类(单磷酸核苷)抗病毒药，有抗肝炎病毒、HIV、逆病毒和疱疹病毒作用。研究表明：乙肝病毒复制通过HBV聚合酶参与，阿德福韦细胞内活性形式——阿德福韦二磷酸酯作为该酶的竞争性抑制剂和链终止剂发挥作用。体内外研究表明：阿德福韦能有效抑制野生型和对核苷类耐药型HBV复制。鉴于阿德福韦酯抗HBV安全性、有效性和未发现对HBV耐药的病毒株，可以认为阿德福韦是目前比较理想的抗乙肝病毒的药物。中国是乙肝高发病国家，还有大量的乙肝病毒携带者，治疗乙肝(包括慢性乙肝患者)和控制乙肝流行一直是各级医疗卫生部门非常重视的问题，本药的研制开发可能为防治乙肝提供有力的武器。
CN1546046A公开了采用湿法制粒压片制备阿德福韦酯分散片，由于阿德福韦酯不耐湿热，此种方法对制剂稳定性有明显影响，且硬度和溶出度均有待改善。CN1562046A描述了含有阿德福韦酯8.3％(重量)，预胶化淀粉16.6％(重量)，微晶纤维素33.4％(重量)，乳糖16.6％(重量)，羧甲基淀粉钠21.7％(重量)，硬脂酸镁1.7％(重量)和十二烷基硫酸钠1.7％(重量)的阿德福韦酯分散片制剂。但该阿德福韦酯分散片制剂的硬度有待改善，溶出度有待提高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗乙肝病毒口服药物制剂，特别是分散片制剂。
本发明的另一目的是提供一种抗乙肝病毒口服药物制剂的制备方法。
本发明的再一目的是提供一种抗乙肝病毒口服药物制剂的制药用途。
本发明提供了口服给药的药物制剂组合物，该药物组合物含有1-15％的阿德福韦酯为活性成分，30-75％的无水直压乳糖-单硬脂酸甘油酯，10-45％的预胶化淀粉，2-20％的羟丙基纤维素，0.5-10％的羧甲基淀粉钠。(所有的百分数都以制剂的总重量为基础计算)。
在研制阿德福韦酯分散片的过程中，我们出人意料地发现片剂的硬度与分散均匀性成反比，即硬度大时，分散均匀性差；硬度小时，分散均匀性明显提高。然而当分散均匀性合格时，片子的硬度比较难达到包装和运输的要求。在处方筛选时，我们发现填充剂，崩解剂的种类、用量以及两者的比例很关键，要使分散片的硬度合适，分散均匀性好，可以通过选用一定量的无水直压乳糖-单硬脂酸甘油酯和一定量羟丙基纤维素得以实现。
通过限定无水直压乳糖-单硬脂酸甘油酯、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素等的量，尤其是无水直压乳糖-单硬脂酸甘油酯和羟丙基纤维素用量，所制备得到的片剂具有出色的硬度和分散性。研究结果列于下表。
表1处方筛选试验数据表
(注释：主要处方组成百分比均以制剂的总重量为基础计算)
通过上述处方筛选的试验，得出本发明优异的制剂配方，其抗乙肝病毒口服药物制剂配方含有：
1-15％的阿德福韦酯；
30-75％的无水直压乳糖-单硬脂酸甘油酯；
10-45％的预胶化淀粉；
2-20％的羟丙基纤维素；
0.5-10％的羧甲基淀粉钠。
本发明的制剂优选含有4-8％的阿德福韦酯(以无水物计)。因此，本发明的药物制剂特别优选的配方含有：
4-8％的阿德福韦酯；
40-65％的无水直压乳糖-单硬脂酸甘油酯；
20-30％的预胶化淀粉；
5-12％的羟丙基纤维素；
3-8％的羧甲基淀粉钠。
本发明提供的抗乙肝病毒口服药物制剂，以单一剂量为基础含有10mg的阿德福韦酯(以无水物计)。
本发明提供的抗乙肝病毒口服药物制剂，其填充剂是无水直压乳糖-单硬脂酸甘油酯和预胶化淀粉，崩解剂是羧甲基淀粉钠和羟丙基纤维素。
本发明药物制剂所选用填充剂除无水直压乳糖-单硬脂酸甘油酯和预胶化淀粉之外，可添加一定量的微晶纤维素、淀粉或蔗糖，不影响本发明的效果。
本发明药物制剂所选用崩解剂除羧甲基淀粉钠和羟丙基纤维素之外，可添加一定量的交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮，不影响本发明的效果。
本发明所选用的无水直压乳糖-单硬脂酸甘油酯(商品名Lubritose AN，购自Sheffield Bio-Science公司)为一种新型复配辅料，是无水直压乳糖与单硬脂酸甘油酯经过特殊工艺制成的，可以改善压片时的扬粉现象，且流动性极好，提高片重的均一性，可有效提高压片速度，使压片质量得以提升。
本发明提供的抗乙肝病毒口服药物制剂，其特征为分散片。
本发明提供的口服药物制剂在制备用于抗乙肝病毒药物的应用。
本发明的抗乙肝病毒口服药物制剂的方法，是将阿德福韦酯，无水直压乳糖-单硬脂酸甘油酯，预胶化淀粉，羟丙基纤维素，羧甲基淀粉钠混合均匀后，采用直接粉末压片。
本发明有益效果在于：本发明药物制剂制备的片剂具有出色的硬度(详见实验例2)，同时具有出色的分散均匀性以及释放性质(详见实验例3)。
附图说明。
图1所示为本发明实施例1与CN1562046A实施例2的制剂及CN1546046A实施例1的制剂硬度的比较。
图2所示为本发明实施例1与CN1562046A实施例2的制剂及CN1546046A实施例1的制剂溶出度的比较。
具体实施例
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，但并不限制本发明。
实施例1
Figure BSA00000613525000041
制法：将阿德福韦酯、无水直压乳糖-单硬脂酸甘油酯、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠混合均匀，压片。
实施例2
Figure BSA00000613525000042
制法：将阿德福韦酯、无水直压乳糖-单硬脂酸甘油酯、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羧甲基淀粉钠混合均匀，压片。
实施例3
Figure BSA00000613525000051
制法：将阿德福韦酯、无水直压乳糖-单硬脂酸甘油酯、预胶化淀粉、羟丙纤维素和羧甲基淀粉钠混合均匀，压片。
实施例4
制法：将阿德福韦酯、无水直压乳糖-单硬脂酸甘油酯、预胶化淀粉、羟丙纤维素和羧甲基淀粉钠混合均匀，压片。
在上述各实施例情况下，均使用可比较的压片条件，以实验室规模制备片剂。
试验例1
通过测定阿德福韦酯的变异系数对上述实施例所得片的含量均匀性进行评估。
具体而言，通过液相色谱测定片剂中阿德福韦酯的含量，测定6片的平均值和标准偏差之后，用标准偏差除以平均值，计算其百分数，结果显示在表2中。
表2阿德福韦酯含量均匀度的变异系数(％)
  实施例1   实施例2   实施例3   实施例4
  1.0   1.2   0.9   0.8
如表2结果显示，本固体制剂的变异系数很小，换句话说，本固体制剂显示出优异的药物均匀性。
试验例2
使用YPD-200C片剂硬度测定仪(上海黄海药检仪器有限公司)从长径方向测定上述实验例所得片剂的硬度，结果以6片的平均值表示，结果显示在表3中。
表3片的硬度(N)
  实施例1   实施例2   实施例3   实施例4
  68   68   71   73
如表3结果显示，本固体制剂显示出优异的片剂硬度。
试验例3
使用RCZ-6C3型药物溶出仪(上海黄海药检仪器有限公司)，利用浆法(50rpm)，使用0.01mol/L HCl溶液(500ml、37℃)评价上述实施例所得片剂的阿德福韦酯的溶出度，结果显示在表4中。
表4阿德福韦酯的溶出度(％)
  分钟   实施例1   实施例2   实施例3   实施例4
  5   86   80   81   80
  10   93   84   85   85
  15   95   86   89   90
  30   99   96   100   100
  45   100   100   -   -
如表4结果显示，本固体制剂显示出优异的药物溶出度。
效果对比试验：
本发明固体制剂用作各种肝炎治疗，具有优异的制剂特性，例如阿德福韦酯活性成分的含量均匀性及溶出度、硬度等。
图1所示为本发明实施例1与CN1562046A实施例2的制剂及CN1546046A实施例1的制剂硬度的比较。
图2所示为本发明实施例1与CN1562046A实施例2的制剂及CN1546046A实施例1的制剂溶出度的比较。
在每种情况下，均使用可比较的制粒和压片条件，并使用相同的测试方法，以实验室规模制备。
图1清楚地表明本发明所制得的分散片组合物制剂在各种压力条件下，在相对CN1562046A实施例2及CN1546046A实施例1的制剂情况下，均表现出优异的硬度。
图2清楚地表明本发明所制得的分散片组合物制剂在较短的时间内(10分钟内)，在相对CN1562046A实施例2及CN1546046A实施例1的制剂情况下，均表现出优异的溶出度特性，因此具有优良的分散效果。

Claims (6)

1.一种抗乙肝病毒口服药物制剂，其特征在于基于该制剂重量它含有：
1-15％的阿德福韦酯；
30-75％的无水直压乳糖-单硬脂酸甘油酯；
10-45％的预胶化淀粉；
2-20％的羟丙基纤维素；
0.5-10％的羧甲基淀粉钠。
2.根据权利要求1所述的抗乙肝病毒口服药物制剂，其特征在于基于该制剂重量它含有：
4-8％的阿德福韦酯；
40-65％的无水直压乳糖-单硬脂酸甘油酯；
20-30％的预胶化淀粉；
5-12％的羟丙基纤维素；
3-8％的羧甲基淀粉钠。
3.根据权利要求1-2所述的抗乙肝病毒口服药物制剂，其特征在于该制剂以单一剂量为基础含有10mg的阿德福韦酯(以无水物计)。
4.根据权利要求1-3中任何一项的抗乙肝病毒口服药物制剂，其特征为分散片。
5.根据权利要求1-4中任何一项的口服药物制剂在制备用于抗乙肝病毒药物的应用。
6.制备权利要求1-5中任何一项的抗乙肝病毒口服药物制剂的方法，其特征在于将阿德福韦酯，无水直压乳糖-单硬脂酸甘油酯，预胶化淀粉，羟丙基纤维素，羧甲基淀粉钠混合均匀后，采用直接粉末压片。
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