CN115154433A - 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法 - Google Patents
一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法，属于医药制剂技术领域。包括以下步骤，(1)将填充剂和35‑90％崩解剂混匀、加入富马酸替诺福韦二吡呋酯混匀、过筛分散，得到混合物；(2)将混合物分成两份，将其中一份混合物先进行润湿，然后加入另一份混合物混匀，最后加入粘合剂水溶液，混匀得到软材；(3)将软材进行过筛制粒、干燥、过筛整粒，后加入剩余的崩解剂和处方量的润滑剂混匀、压片，得到素片；(4)用包衣粉混悬液对素片进行包衣增重、干燥，得到所述富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂。本发明所述的片剂在2min内本品的溶出百分率在85‑90％左右，在5min内已基本全部溶出。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，尤其涉及一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法。
背景技术
富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)是美国Gilead sciences公司研制的新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，是替诺福韦的水溶性双酯前体药物，能够抑制HIV、HBV病毒的复制。富马酸替诺福韦二吡呋酯是一种单磷酸腺苷的无环核苷磷酸二酯类似物。富马酸替诺福韦二吡呋酯的主要作用机制为口服进入人体后水解为替诺福韦，然后替诺福韦被细胞激酶磷酸化，形成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸。替诺福韦二磷酸和自然底物5'-三磷酸脱氧腺苷酸通过竞争，参与病毒DNA的合成，进入病毒DNA后，由于缺乏3'-OH基团，使得DNA延长受阻，进而阻断病毒的复制，从而抑制HIV逆转录酶和HBV逆转录酶的活性。目前为止，富马酸替诺福韦二吡呋酯是抗HBV活性最强，耐药屏障最高的核苷(酸)类药物，临床研究显示其对HBV、HBV合并HIV感染及拉米夫定(LMV)耐药患者均有较好的抗病毒作用。而最新的研究也表明，富马酸替诺福韦二吡呋酯单药治疗单纯的HBV感染也有着较好的疗效与安全性。
富马酸替诺福韦酯具有耐受性好、耐药率低、停药反弹率低和肾毒性小等优点，尤其是对HIV、HBV感染患者具有较好的临床应用前景。2001年和2002年富马酸替诺福韦二吡呋酯片分别获得美国FDA和欧盟的批准，用于治疗艾滋病(HIV感染)；2008年，美国FDA和欧盟又批准其用于治疗慢性乙型肝炎(HBV感染)。基于富马酸替诺福韦二吡呋酯良好的抗HBV活性、安全性和高基因屏障，2009年更新的AASLD指南推荐将富马酸替诺福韦二吡呋酯作为CHB抗病毒治疗的一线用药。目前，富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂在中国、美国、新西兰、澳大利亚、加拿大、土耳其等国均已上市，用于治疗HIV或HBV病毒感染。
目前上市的剂型主要为口服片剂，片剂具有剂量准确，化学稳定性好和存储方便等特点。但是口服片剂通过溶出度来控制质量，富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的规格较大，主药的粘性较大，使得最终产品的溶出度不高，生物活性低，进而导致生物利用度低，临床效果欠佳。众所周知，同一药物制剂的制备方法不同，其溶出度也会有较大差异，从而使得其生物利用度也存在较大差异。
中国发明专利CN102198110A公开了富马酸替诺福韦二吡呋酯分散片及其制备方法，制剂处方中使用了十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸钠对眼、皮肤、呼吸系统和粘膜具有刺激作用，该药品的服务对象为HIV感染患者，HIV感染患者本身抵抗力低下，对外界刺激非常敏感。制备方法采用的是湿法制粒，但是由于主药富马酸替诺福韦二吡呋酯的自身结构导致的遇水不稳定性，湿法制粒必然会对其稳定性产生影响，进而影响药效的发挥。
中国发明专利CN103705478A公开了一种含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服片剂，该片剂中含有甘露醇和低取代羟丙基纤维素，解决了富马酸替诺福韦二吡呋酯稳定性问题。但是涉及富马酸替诺福韦二吡呋酯晶型的问题。
中国发明专利CN100383148C中公开了富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的一种处方及其制备方法。该制备方法用到两次混合，操作工序复杂，车间能耗大，生产周期长，不利于大生产应用。富马酸替诺福韦二吡呋酯原料药对高温、高湿、高温和高湿环境均不是很稳定，在制剂加工过程中也不是很稳定，容易降解，生成替诺福韦单吡呋酯，二聚体，混合二聚体等杂质。
可见，虽然富马酸替诺福韦二吡呋酯水溶性好，制成片剂口服后可快速溶解被胃肠道吸收，但是富马酸替诺福韦二吡呋酯化学结构上含有多个酯键，遇湿不稳定容易水解，因此片剂质量不稳定。另外，富马酸替诺福韦二吡呋酯对高温也较为敏感，因此并不适合使用传统的制粒干燥工艺。此外，富马酸替诺福韦二吡呋酯自身的黏度较大、流动性差，如果采用粉末直接压片法容易出现均匀度不佳、溶出度不高，降低了新药化合物生物活性的选择，不利于提高生物利用度，临床疗效不佳等问题。为此需要研究一种新的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法。
发明内容
为此，本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中富马酸替诺福韦二吡呋酯质量不稳定、溶出度不高等问题。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法，该方法简单易行，通过制粒技术改善流动性，可顺利压片，制出的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂质量稳定可控、溶出度高。
本发明的第一个目的是提供一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法，包括以下步骤，
(1)将处方量的富马酸替诺福韦二吡呋酯、处方量的填充剂和35-90％处方量的崩解剂混匀，经过筛分散，得到混合物；所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的粒径D90为5μm-25μm；
(2)将步骤(1)所述的混合物分成两份，其质量比为1-2：1-2，将其中一份混合物进行润湿，然后加入另一份混合物混匀，最后加入处方量的粘合剂水溶液混匀，得到软材；
(3)将步骤(2)所述的软材过筛制粒、干燥、过筛整粒，后加入剩余处方量的崩解剂和处方量的润滑剂混匀，经压片，得到素片；
(4)用处方量的包衣粉混悬液对步骤(3)所述的素片进行包衣、干燥，得到所述富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂。
在本发明的一个实施例中，所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的粒径D90为5μm-25μm；采用激光粒度仪来测定粒度，通过控制富马酸替诺福韦二吡呋酯的粒径大小，来提高富马酸替诺福韦二吡呋酯的溶解速率，从而改善富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的溶出速率。
在本发明的一个实施例中，所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和包衣粉的质量比为45-65：35-60：3-10：2-5：1-3：1-5。
在本发明的一个实施例中，所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉和磷酸氢钙中的一种或多种。
优选地，所述的填充剂为微晶纤维素，微晶纤维素具备潮解性，其含湿量通常很低，在相对湿度为60％时，平衡吸湿量是其自重的6％，因此用微晶纤维素制成的片剂既不易吸潮，又能在胃中快速的崩解。
在本发明的一个实施例中，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钙和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。在制片过程中，崩解剂和处方粉料一起制成颗粒，为崩解剂的内加法；崩解剂和干燥后的颗粒混合，经压片制备素片，为崩解剂的外加法。本发明所述的崩解剂采用的是内外加法，在内加和外加共同使用时，崩解剂可以相同，也可以不同。在制粒的过程中采用内加法，可以促进颗粒的内崩解；在颗粒外加入崩解剂混合均匀后压片，可以促进片剂先崩解成颗粒。
在本发明的一个实施例中，所述的粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种。
在本发明的一个实施例中，所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂富马酸钠和硬脂酸中的一种或多种。
在本发明的一个实施例中，所述的包衣粉为欧巴代。本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂为胃溶型薄膜包衣片，素片用胃溶型薄膜包衣粉混悬液进行包衣。在高温或高湿度条件下，富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的稳定性较差，薄膜包衣能够有效保护片芯，提高富马酸替诺福韦二吡呋酯的稳定性。另外，胃溶型包衣膜在胃液的作用下破裂，富马酸替诺福韦二吡呋酯被快速吸收，然后磷酸化成二磷酸替诺福韦，最终发挥抗病毒的作用。
在本发明的一个实施例中，所述的过筛是过20-40目筛。
在本发明的一个实施例中，在步骤(2)中，所述的润湿过程中需要加入混合物总重量的2-5％的水。
在本发明的一个实施例中，在步骤(2)中，所述的粘合剂水溶液中粘合剂的重量百分比为10-20％。
在本发明的一个实施例中，在步骤(3)中，所述的干燥的温度为55-75℃；干燥后颗粒水分以干燥物质量计不超过2％。
在本发明的一个实施例中，在步骤(4)中，所述的包衣粉混悬液中包衣粉的重量百分比为10-30％。
本发明的第二个目的是提供一种所述方法制备的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂。
本发明的技术方案相比现有技术具有以下优点：
(1)本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂重量差异小、片面均匀光洁；符合分散片崩解时限和分散均匀性的要求；在2min内本发明所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的溶出百分率在85-90％左右，在5min内已基本全部溶出。
(2)本发明所述的制备方法对制剂的辅料组成和制备工艺进行了研究，可以直接使用常规的制药设备进行生产，有效提高了富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的稳定性和溶出特性，且制备方法简单方便，具有很好的市场前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。
在本发明中，除非另有说明，富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂中各组分的配比范围和替换方案可以相互组合形成新的配制方案。
在本发明中，除非另有说明，富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备过程都是顺序进行的。
在本发明中，除非另有说明，富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备都是在常温常压条件下进行的。
在本发明中，除非另有说明，富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的片芯各组分之和为300mg。
在本发明中，除非另有说明，市售制剂为韦瑞德，产品规格300mg。
实施例1
一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法，富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂处方如下：
富马酸替诺福韦二吡呋酯53份(粒径D90为5μm-10μm)、填充剂微晶纤维素40份、崩解剂交联羧甲基纤维素钠4份、粘合剂羟丙基纤维素2份、润滑剂硬脂酸镁1份、包衣粉欧巴代2份。
具体包括以下步骤：
(1)将处方量的填充剂微晶纤维素和60％处方量的崩解剂交联羧甲基纤维素钠混合均匀、再加入处方量的富马酸替诺福韦二吡呋酯混合均匀、过30目筛分散，得到混合物；
(2)将步骤(1)的混合物分成两份，两份的质量比为1：1，将其中一份混合物加入湿法制粒机混合罐中，加入混合物总重量的4％的纯化水将物料润湿均匀，然后加入另一份混合物混合均匀，最后加入粘合剂羟丙基纤维素的重量百分比为15％的羟丙基纤维素水溶液，搅拌得到粘度合适的软材；
(3)将步骤(2)的软材进行过18目筛制粒、65℃干燥，使得颗粒水分以干燥物计控制在2.0％以内，过24目筛整粒，后加入剩余处方量的崩解剂交联羧甲基纤维素钠和处方量的润滑剂硬脂酸镁混合均匀、压片，得到素片；
(4)将包衣粉欧巴代配成包衣粉的重量百分比为20％的包衣粉混悬液，对步骤(3)的素片进行包衣增重，40℃干燥，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂。
实施例2
一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法，富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂处方如下：
富马酸替诺福韦二吡呋酯58份(粒径D90为10μm-15μm)、填充剂乳糖35份、崩解剂羧甲基纤维素钙3份、粘合剂聚乙烯吡咯烷酮3份、润滑剂硬脂富马酸钠1份、包衣粉欧巴代2份。
具体包括以下步骤：
(1)将处方量的填充剂乳糖和90％处方量的崩解剂羧甲基纤维素钙混合均匀、再加入处方量的富马酸替诺福韦二吡呋酯混合均匀、过30目筛分散，得到混合物；
(2)将步骤(1)的混合物分成两份，两份的质量比为1：1，将其中一份混合物加入湿法制粒机混合罐中，加入混合物总重量的2％的纯化水将物料润湿均匀，然后加入另一份混合物混合均匀，最后加入粘合剂聚乙烯吡咯烷酮的重量百分比为15％的聚乙烯吡咯烷酮水溶液，搅拌得到粘度合适的软材；
(3)将步骤(2)的软材进行过18目筛制粒、55℃干燥，使得颗粒水分以干燥物计控制在2.0％以内，过24目筛整粒，后加入剩余处方量的崩解剂羧甲基纤维素钙和处方量的润滑剂硬脂富马酸钠混合均匀、压片，得到素片；
(4)将包衣粉欧巴代配成包衣粉的重量百分比为30％的包衣粉混悬液，对步骤(3)的素片进行包衣增重，40℃干燥，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂。
实施例3
一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法，富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂处方如下：
富马酸替诺福韦二吡呋酯50份(粒径D90为15μm-25μm)、填充剂预胶化淀粉40份、崩解剂低取代羟丙基纤维素6份、粘合剂羟丙甲基纤维素3份、润滑剂微粉硅胶1份和包衣粉欧巴代2份。
具体包括以下步骤：
(1)将处方量的填充剂预胶化淀粉和30％处方量的崩解剂低取代羟丙基纤维素混合均匀、再加入处方量的富马酸替诺福韦二吡呋酯混合均匀、过30目筛分散，得到混合物；
(2)将步骤(1)的混合物分成两份，两份的质量比为1：1，将其中一份混合物加入湿法制粒机混合罐中，加入混合物总重量的5％的纯化水将物料润湿均匀，然后加入另一份混合物混合均匀，最后加入粘合剂羟丙甲基纤维素的重量百分比为15％的羟丙甲基纤维素水溶液，搅拌得到粘度合适的软材；
(3)将步骤(2)的软材进行过18目筛制粒、70℃干燥，使得颗粒水分以干燥物计控制在2.0％以内，过24目筛整粒，后加入剩余处方量的崩解剂低取代羟丙基纤维素和处方量的润滑剂微粉硅胶混合均匀、压片，得到素片；
(4)将包衣粉欧巴代配成包衣粉的重量百分比为15％的包衣粉混悬液，对步骤(3)的素片进行包衣增重，40℃干燥，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂。
实施例4
一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法，富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂处方如下：
富马酸替诺福韦二吡呋酯55份(粒径D90为5μm-10μm)、填充剂磷酸氢钙35份、崩解剂预胶化淀粉3份、粘合剂羟丙基纤维素4份、润滑剂硬脂酸3份和包衣粉欧巴代1-5份。
具体包括以下步骤：
(1)将处方量的填充剂磷酸氢钙和60％处方量的崩解剂预胶化淀粉混合均匀、再加入处方量的富马酸替诺福韦二吡呋酯混合均匀、过30目筛分散，得到混合物；
(2)将步骤(1)的混合物分成两份，两份的质量比为1：1，将其中一份混合物加入湿法制粒机混合罐中，加入混合物总重量的4％的纯化水将物料润湿均匀，然后加入另一份混合物混合均匀，最后加入粘合剂羟丙基纤维素的重量百分比为15％的羟丙基纤维素水溶液，搅拌得到粘度合适的软材；
(3)将步骤(2)的软材进行过18目筛制粒、65℃干燥，使得颗粒水分以干燥物计控制在2.0％以内，过24目筛整粒，后加入剩余处方量的崩解剂预胶化淀粉和处方量的润滑剂硬脂酸混合均匀、压片，得到素片；
(4)将包衣粉欧巴代配成包衣粉的重量百分比为20％的包衣粉混悬液，对步骤(3)的素片进行包衣增重，40℃干燥，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂。
对比例1
基本同实施例1，不同之处在于制备方法：
(1)将处方量的填充剂磷酸氢钙和处方量的崩解剂预胶化淀粉混合均匀、再加入处方量的富马酸替诺福韦二吡呋酯混合均匀、过30目筛分散，得到混合物；
(2)将步骤(1)的混合物加入湿法制粒机混合罐中，然后加入混合物总重量的4％的纯化水将物料润湿均匀，最后加入粘合剂羟丙基纤维素的重量百分比为15％的羟丙基纤维素水溶液，搅拌得到粘度合适的软材；
(3)将步骤(2)的软材进行过18目筛制粒、65℃干燥，使得颗粒水分以干燥物计控制在2.0％以内，过24目筛整粒，后加入处方量的润滑剂硬脂酸混合均匀、压片，得到素片；
(4)将包衣粉欧巴代配成包衣粉的重量百分比为20％的包衣粉混悬液，对步骤(3)的素片进行包衣增重，40℃干燥，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂。
测试例
对实施例1-4、对比例1制备的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂以及市售制剂进行溶出度测试，根据中国药典2010版二部附录XC第二法，以0.01mol/L的盐酸溶液为溶出介质，体积为900mL，转速为50转/分钟，温度为37℃±0.5℃，分别于2、5、10、15、25、35、45分钟取样检测样品溶出度，溶出度数据见下表1。
表1
从表1可以看出，本发明的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂在2min内本品的溶出百分率在85-90％左右，在5min内本品已基本全部溶出。实施例1-4相较于市售制剂和对比例1，溶出度均更加稳定均衡，波动幅度小，更接近完全溶出。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，
(1)将处方量的富马酸替诺福韦二吡呋酯、处方量的填充剂和35-90％处方量的崩解剂混匀，经过筛分散，得到混合物；所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯的粒径D90为5μm-25μm；
(2)将步骤(1)所述的混合物分成两份，其质量比为1-2：1-2，将其中一份混合物进行润湿，然后加入另一份混合物混匀，最后加入处方量的粘合剂水溶液混匀，得到软材；
(3)将步骤(2)所述的软材过筛制粒、干燥、过筛整粒，后加入剩余处方量的崩解剂和处方量的润滑剂混匀，经压片，得到素片；
(4)用处方量的包衣粉混悬液对步骤(3)所述的素片进行包衣、干燥，得到所述富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂。
2.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法，其特征在于，所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和包衣粉的质量比为45-65：35-60：3-10：2-5：1-3：1-5。
3.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法，其特征在于，所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉和磷酸氢钙中的一种或多种；所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、预胶化淀粉、羧甲基纤维素钙和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法，其特征在于，所述的粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种。
5.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂富马酸钠和硬脂酸中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法，其特征在于，所述的过筛是过20-40目筛。
7.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述的润湿过程中需要加入混合物总重量的2-5％的水。
8.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述的粘合剂水溶液中粘合剂的重量百分比为10-20％。
9.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述的干燥的温度为55-75℃；干燥后颗粒水分以干燥物质量计不超过2％。
10.根据权利要求1所述的富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂的制备方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述的包衣粉混悬液中包衣粉的重量百分比为10-30％。
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| CN104644598A (zh) * | 2014-12-05 | 2015-05-27 | 乐普药业股份有限公司 | 富马酸替诺福韦二吡呋酯片 |
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2022
- 2022-07-29 CN CN202210908395.XA patent/CN115154433A/zh active Pending
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