CN115645433A - 一种阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂及制备方法和应用 - Google Patents
一种阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂及制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂及制备方法和应用，涉及医药技术领域，以解决使用阿兹夫定和替诺福韦二吡呋酯联合用药时给药性差且生产成本高的问题。该阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂包括阿兹夫定、替诺福韦二吡呋酯和辅料，阿兹夫定的质量百分比为0.2％～1％，替诺福韦二吡呋酯的质量百分比为59.9％～60.2％，辅料的质量百分比为39％～39.8％。该制备方法用于制备阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂。本发明提供的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂及制备方法和应用用于减少对生产设备的损耗，降低生产成本和能耗。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂及制备方法和应用。
背景技术
阿兹夫定的化学名为1-(4-叠氮-2-脱氧-2-氟-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶，是郑州大学和河南省分析测试研究中心研制的治疗艾滋病的新药，阿兹夫定是一种艾滋病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)逆转录酶抑制剂，其结构式如下：
在临床上，阿兹夫定作为一种人工合成的核苷类似物，可在细胞内磷酸化，成为有活性的5’-三磷酸盐代谢物(即阿兹夫定三磷酸盐)，阿兹夫定三磷酸盐能抑制重组HIV逆转录酶的活性，导致病毒的DNA链合成中止，从而可以作为新一代治疗艾滋病的药物。然而，对于高病毒载量的成年HIV-1感染患者，需要使用阿兹夫定和其他逆转录酶抑制剂联合用药。例如：富马酸替诺福韦二吡呋酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate，TDF)，化学名称为9-((R)-2-((双(((异丙氧基羰基)氧基(甲氧基)氧膦基)甲氧基)-丙基)腺嘌呤富马酸盐，是一种核苷酸类逆转录酶抑制剂，可以用于治疗艾滋病患者和乙肝患者，其结构式如下：
在临床上，富马酸替诺福韦二吡呋酯作为一种一磷酸腺苷的开环核苷膦化二酯结构类似物，首先需要经水解转化为替诺福韦，然后通过细胞酶的磷酸化形成二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦通过与5-三磷酸脱氧腺苷竞争，并且在与DNA整合后终止DNA链，从而抑制HIV-1反转录酶和乙肝病毒反转录酶的活性。
然而，目前使用阿兹夫定和替诺福韦二吡呋酯联合用药治疗高病毒载量的成年艾滋病患者时，患者需要单独服用阿兹夫定和替诺福韦二吡呋酯两种药物。在工业生产时，两种药物制剂需要两条生产线，增大了对生产设备的损耗，还提高了生产成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂及制备方法和应用，针对高病毒载量的成年艾滋病患者的联合用药，在制备药物制剂时，减少对生产设备的损耗，降低生产成本和能耗。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
第一方面，本发明提供一种阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂，包括阿兹夫定、替诺福韦二吡呋酯和辅料，所述阿兹夫定的质量百分比为0.2％～1％，所述替诺福韦二吡呋酯的质量百分比为59.9％～60.2％，所述辅料的质量百分比为39％～39.8％。
与现有技术相比，本发明实施例提供的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂中，包括阿兹夫定和替诺福韦二吡呋酯。其中，阿兹夫定是一种人工合成的核苷类似物，替诺福韦二吡呋酯为一种非核苷逆转录酶抑制剂。由于治疗高病毒载量(HIV-1RNA≥100000copies/ml)的成年HIV-1感染患者时，需要将核苷逆转录酶抑制剂及非核苷逆转录酶抑制剂联用，需要同时口服两种药物进行治疗。本发明实施例的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂，同时包括了阿兹夫定和替诺福韦二吡呋酯，因此，仅仅需要口服一种药物，即可达到将核苷逆转录酶抑制剂及非核苷逆转录酶抑制剂联用治疗高病毒载量(的成年HIV-1感染患者的效果。同时，由于本发明实施例中的复方阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯制剂，同时含有核苷逆转录酶抑制剂及非核苷逆转录酶抑制剂，且阿兹夫定的质量百分比为0.2％～1％，替诺福韦二吡呋酯的质量百分比为59.9％～60.2％，辅料的质量百分比为39％～39.8％。在此质量百分比范围内，在工艺生产时，阿兹夫定和替诺福韦二吡呋酯可以共同使用辅料，从而减少了辅料的使用量，且只需要一套生产设备，从而减少了对生产设备的损耗，降低了生产成本和能耗。另外，由于阿兹夫定和替诺福韦二吡呋酯组合在一起，在制备成口服药物制剂后，在治疗时向患者给药的次数也会减少，不需要在其中一种药物服用后再服用另一种药物，使得向患者给药更加方便。
由上可见，本发明实施例的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂，针对高病毒载量的成年艾滋病患者的联合用药，在制备药物制剂时，可以减少对生产设备的损耗，降低生产成本和能耗。
第二方面，本发明还提供一种阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的制备方法，包括：
将阿兹夫定、替诺福韦二吡呋酯与辅料混合，得到预混物；
将所述预混物制成阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂。
与现有技术相比，本发明提供的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的制备方法的有益效果与第一方面复方阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯制剂的有益效果相同，此处不做赘述。
第三方面，一种阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂在治疗人类免疫缺陷疾病中的应用。
与现有技术相比，本发明提供的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂在治疗人类免疫缺陷疾病中的应用的有益效果与第一方面阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的有益效果相同，此处不做赘述。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本发明的一部分，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了本实施例中阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的制备方法的流程图。
具体实施方式
为了使本发明所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。“若干”的含义是一个或一个以上，除非另有明确具体的限定。
人类免疫缺陷病毒又称艾滋病病毒，艾滋病(AcquiredImmune DeficiencySyndrome，AIDS)是人类免疫缺陷病毒感染的最后阶段。进入艾滋病期，艾滋病病毒感染会引起各种机会性感染和肿瘤的发生，这些并发症会对人的健康生活带来影响，甚至可能会威胁生命，因此艾滋病病毒会引发人们的恐慌情绪。目前，可以通过抗逆转录病毒药物联合疗法处理艾滋病毒疾病。现有的抗逆转录病毒疗法虽无法治愈艾滋病毒感染，但可抑制病毒复制，使人体免疫系统康复、增强并恢复其抵御机会性感染和癌症的能力。
目前，使用阿兹夫定和替诺福韦二吡呋酯联合用药治疗高病毒载量的成年艾滋病患者时，患者需要单独服用阿兹夫定和替诺福韦二吡呋酯两种药物，向患者给药性差。在工业生产时，两种药物制剂需要两条生产线，增大了对生产设备的损耗，还提高了生产成本
针对上述问题，本发明实施例还提供一种阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂在制备治疗人类免疫缺陷疾病的药物中的应用，以在治疗人类免疫缺陷疾病时，向患者给药的次数会减少，不需要在其中一种药物服用后再服用另一种药物，向患者给药方便。同时，阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂中同时含有阿兹夫定和替诺福韦二吡呋酯，在生产制备复方制剂的过程中，减少对生产设备的损耗，降低生产成本和能耗。应理解，上述人类免疫缺陷疾病可以为艾滋病。下面结合实施例从阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯的复方制剂和制备方法两个角度详细描述。
本发明实施例提供的一种阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂，其主要成分为阿兹夫定和替诺福韦二吡呋酯，还包括了辅料。其中，阿兹夫定的质量百分比为0.2％～1％，替诺福韦二吡呋酯的质量百分比为59.9％～60.2％，辅料的质量百分比为39％～39.8％。应理解，该阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的剂型可以为固体剂型，该固体剂型可以包括片剂、冲剂或胶囊或其他固体制剂，此处不做限定。当该固体剂型为片剂时，本发明实施例的复方阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂还包括包衣层，该包衣层可以为薄膜包衣层，该薄膜包衣层可以为胃溶型薄膜包衣材料。
本发明实施例提供的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂中，包括阿兹夫定和替诺福韦二吡呋酯。其中，阿兹夫定是一种人工合成的核苷类似物，替诺福韦二吡呋酯为一种非核苷逆转录酶抑制剂。由于治疗高病毒载量(HIV-1RNA≥100000copies/ml)的成年HIV-1感染患者时，需要将核苷逆转录酶抑制剂及非核苷逆转录酶抑制剂联用，需要同时口服两种药物进行治疗。本发明实施例的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂，同时包括了阿兹夫定和替诺福韦二吡呋酯，因此，仅仅需要口服一种药物，即可达到将核苷逆转录酶抑制剂及非核苷逆转录酶抑制剂联用治疗高病毒载量(的成年HIV-1感染患者的效果。同时，由于本发明实施例中的复方阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯制剂，同时含有核苷逆转录酶抑制剂及非核苷逆转录酶抑制剂，且阿兹夫定的质量百分比为0.2％～1％，替诺福韦二吡呋酯的质量百分比为59.9％～60.2％，辅料的质量百分比为39％～39.8％。在此质量百分比范围内，在工艺生产时，阿兹夫定和替诺福韦二吡呋酯可以共同使用辅料，从而减少了辅料的使用量，且只需要一套生产设备，从而减少了对生产设备的损耗，降低了生产成本和能耗。另外，由于阿兹夫定和替诺福韦二吡呋酯组合在一起，在制备成口服药物制剂后，在治疗时向患者给药的次数也会减少，不需要在其中一种药物服用后再服用另一种药物，使得向患者给药更加方便。
由上可见，本发明实施例的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂，针对高病毒载量的成年艾滋病患者的联合用药，在制备药物制剂时，可以减少对生产设备的损耗，降低生产成本和能耗。
在一种可实现的方式中，本发明实施例的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂中，阿兹夫定的粒度分布(Particle Size Distribution，PSD)D90为5μm～90μm，优选为5μm～70μm，更优选为5μm～50μm。粒度分布反映出粉体样品中不同粒度分布颗粒占颗粒总量的百分数。其中，D90表示：一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒度分布，它的物理意义是粒度分布小于或大于它的颗粒占90％。当本发明实施例的阿兹夫定的粒度分布在该范围内时，阿兹夫定表面的粘附性降低，静电吸附减弱，不易聚集，因此，当阿兹夫定和替诺福韦二吡呋酯、辅料进行混料时，可以比较顺畅的进行混料过筛，从而降低过筛的难度，减少过筛时间，避免过筛出现的混料堵住筛孔或卡在筛孔的情况。
在一种示例中，本发明实施例的阿兹夫定的粒度分布D90也可以为5μm～70μm。在另一种示例中，本发明实施例的阿兹夫定的粒度分布D90也可以为5μm～50μm。
示例性的，本发明实施例的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂中，辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。
对于填充剂来说，在阿兹夫定和替诺福韦二吡呋酯中引入填充剂，其可以包括微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或多种，优选微晶纤维素和乳糖中的一种或两种，可以保证阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂达到制作固体剂型的质量或体积标准。
对于粘合剂来说，粘合剂包括预胶化淀粉、聚维酮、羟丙甲基纤维素和羟丙纤维素中的一种或两种。
对于润滑剂来说，润滑剂包括硬脂酸盐、滑石粉中的一种或两种，其中，硬脂酸盐包括硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸钙中的一种或多种。
对于崩解剂来说，崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的一种或多种，优选为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或两种。
上述填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂的质量比(10～50)：(2～20)：(1～20)：(0.2～6)。当然上述填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂的质量比还可以为(10～40)：(2～10)：(2～10)：(0.5～5)。
图1示出了本实施例中阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的制备方法的流程图。
如图1所示，本发明还提供了阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的制备方法，包括：
步骤101：将阿兹夫定、替诺福韦二吡呋酯与辅料混合，得到预混物。
在一种示例中，可以将阿兹夫定、替诺福韦二吡呋酯与填充剂、粘合剂、崩解剂混合后，放入湿法制粒机进行制软材，得到湿整粒，然后通过流化床进行干燥，得到干整粒。再加入过筛后的润滑剂进行混合，得到预混物。在另一种示例中，可以将阿兹夫定、替诺福韦二吡呋酯与填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂混合后，放入干法制粒机进行制粒，得到预混物。在其他示例中，可以将阿兹夫定、替诺福韦二吡呋酯与填充剂、粘合剂、部分崩解剂混合后，采用顶喷制粒机进行制粒，获得整粒，然后加入过筛后得的润滑剂进行混合，得到预混物。应理解，本发明实施例可以采用上述三种方式中的任何一种方式获得预混物，还可以采用直压工艺和流化床工艺制备该复方制剂。无论是采用哪种制粒方式，均可获得本发明实施例的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂。
步骤102：将所述预混物制成阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂。
例如：直接装袋制成冲剂、装胶囊制成胶囊剂或采用旋转压片机压片制成片剂。当制成片剂时，可以制成目标规格的素片，也可以对素片进行薄膜包衣，制成包衣片。其中，根据本发明的技术方案制备得到的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂颗粒流动性能良好，制粒工艺窗较宽，过筛工艺过程顺畅，未出现堵筛或卡筛现象，压片未出现弹片和片重不稳定的现象，更容易实现工业化大生产的更高速压片的挑战，达到省时节能的目的。
为了验证本发明实施例提供的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的效果，本发明实施例以固体剂型为片剂进行举例说明，本发明实施例采用实施例与对比例对比的方式进行证明。
实施例一
本发明实施例提供一种阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂，其所选用的活性成分为阿兹夫定和替诺福韦二吡呋酯，阿兹夫定粒度分布D90为：5μm。本发明实施例的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的数量为1000粒，表1示出了本发明实施例一的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的组分配比表。
表1实施例一的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的组分配比表
本发明实施例一提供的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的制备方法包括如下步骤：
第一步，制备预混物：将阿兹夫定、替诺福韦二吡呋酯与乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合后，放入湿法制粒机进行制软材，得到湿整粒，然后通过流化床进行干燥，得到干整粒。再加入过筛后的硬脂酸镁进行混合，得到预混物。
第二步，制备阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方片剂：将预混物进行压片，然后使用胃溶型薄膜包衣材料在包衣机中对素片进行薄膜包衣，得到阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方片剂，目标包衣增重为片芯重量的2％～4％。
实施例二
本发明实施例提供一种阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂，其所选用的活性成分为阿兹夫定和替诺福韦二吡呋酯，阿兹夫定粒度分布D90为：20μm。本发明实施例的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的数量为1000片，表2示出了本发明实施例二的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的组分配比表。
表2实施例二的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的组分配比表
本发明实施例二提供的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的制备方法包括如下步骤：
第一步，制备预混物：将阿兹夫定、替诺福韦二吡呋酯与乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合后，放入湿法制粒机进行制软材，得到湿整粒，然后通过流化床进行干燥，得到干整粒。再加入过筛后的硬脂酸镁进行混合，得到预混物。
第二步，制备阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方片剂：将预混物进行压片，然后使用胃溶型薄膜包衣材料在包衣机中对素片进行薄膜包衣，得到阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方片剂，目标包衣增重为片芯重量的2％～4％。
实施例三
本发明实施例提供一种阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂，其所选用的活性成分为阿兹夫定和替诺福韦二吡呋酯，阿兹夫定粒度分布D90为：41μm。本发明实施例的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的数量为1000粒，表3示出了本发明实施例三的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的组分配比表。
表3实施例三的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的组分配比表
本发明实施例三提供的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的制备方法包括如下步骤：
第一步，制备预混物：将阿兹夫定、替诺福韦二吡呋酯与微晶纤维素、预胶化淀粉、聚维酮、羧甲基淀粉钠混合后，放入湿法制粒机进行制软材，得到湿整粒，然后通过流化床进行干燥，得到干整粒。再加入过筛后的硬脂酸镁进行混合，得到预混物。
第二步，制备阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方片剂：将预混物进行压片，然后使用胃溶型薄膜包衣材料在包衣机中对素片进行薄膜包衣，得到阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方片剂，目标包衣增重为片芯重量的2％～4％。
实施例四
本发明实施例提供一种阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂，其所选用的活性成分为阿兹夫定和替诺福韦二吡呋酯，阿兹夫定粒度分布D90为：50μm。本发明实施例的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的数量为1000片，表4示出了本发明实施例四的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的组分配比表。
表4实施例四的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的组分配比表
本发明实施例四提供的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的制备方法包括如下步骤：
第一步，制备预混物：将阿兹夫定、替诺福韦二吡呋酯与乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、交联聚维酮混合后，放入湿法制粒机进行制软材，得到湿整粒，然后通过流化床进行干燥，得到干整粒。再加入过筛后的硬脂酸镁进行混合，得到预混物。
第二步，制备阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方片剂：将预混物进行压片，然后使用胃溶型薄膜包衣材料在包衣机中对素片进行薄膜包衣，得到阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方片剂，目标包衣增重为片芯重量的2％～4％。
实施例五
本发明实施例提供一种阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂，其所选用的活性成分为阿兹夫定和替诺福韦二吡呋酯，阿兹夫定粒度分布D90为：70μm。本发明实施例的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的数量为1000粒，表5示出了本发明实施例五的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的组分配比表。
表5实施例五的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的组分配比表
本发明实施例五提供的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的制备方法包括如下步骤：
第一步，制备预混物：将阿兹夫定、替诺福韦二吡呋酯与乳糖、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合后，放入湿法制粒机进行制软材，得到湿整粒，然后通过流化床进行干燥，得到干整粒。再加入过筛后的硬脂酸镁进行混合，得到预混物。
第二步，制备阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方片剂：将预混物进行压片，然后使用胃溶型薄膜包衣材料在包衣机中对素片进行薄膜包衣，得到阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方片剂，目标包衣增重为片芯重量的2％～4％。
实施例六
本发明实施例提供一种阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂，其所选用的活性成分为阿兹夫定和替诺福韦二吡呋酯，阿兹夫定粒度分布D90为：30μm。本发明实施例的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的数量为1000粒，表6示出了本发明实施例六的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的组分配比表。
表6实施例六的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的组分配比表
本发明实施例六提供的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的制备方法包括如下步骤：
第一步，制备预混物：将阿兹夫定、替诺福韦二吡呋酯与乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合后，放入湿法制粒机进行制软材，得到湿整粒，然后通过流化床进行干燥，得到干整粒。再加入过筛后的硬脂酸镁进行混合，得到预混物。
第二步，制备阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方片剂：将预混物进行压片，然后使用胃溶型薄膜包衣材料在包衣机中对素片进行薄膜包衣，得到阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方片剂，目标包衣增重为片芯重量的2％～4％。
实施例七
本发明实施例提供一种阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂，其所选用的活性成分为阿兹夫定和替诺福韦二吡呋酯，阿兹夫定粒度分布D90为：90μm。本发明实施例的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的数量为1000粒，表7示出了本发明实施例七的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的组分配比表。
表7实施例七的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的组分配比表
本发明实施例七提供的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的制备方法包括如下步骤：
第一步，制备预混物：将阿兹夫定、替诺福韦二吡呋酯与乳糖、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合后，放入湿法制粒机进行制软材，得到湿整粒，然后通过流化床进行干燥，得到干整粒。再加入过筛后的硬脂酸镁进行混合，得到预混物。
第二步，制备阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方片剂：将预混物进行压片，然后使用胃溶型薄膜包衣材料在包衣机中对素片进行薄膜包衣，得到阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方片剂，目标包衣增重为片芯重量的2％～4％。
实施例八
本发明实施例提供一种阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂，其所选用的活性成分为阿兹夫定和替诺福韦二吡呋酯，阿兹夫定粒度分布D90为：60μm。本发明实施例的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的数量为1000粒，表8示出了本发明实施例八的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的组分配比表。
表8实施例八的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的组分配比表
本发明实施例八提供的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的制备方法包括如下步骤：
第一步，制备预混物：将阿兹夫定、替诺福韦二吡呋酯与乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀后，加入过筛后的硬脂酸镁进行混合，得到预混物。
第二步，制备阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方片剂：将预混物进行压片，然后使用胃溶型薄膜包衣材料在包衣机中对素片进行薄膜包衣，得到阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方片剂，目标包衣增重为片芯重量的2％～4％。
实施例九
本发明实施例提供一种阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂，其所选用的活性成分为阿兹夫定和替诺福韦二吡呋酯，阿兹夫定粒度分布D90为：80μm。本发明实施例的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的数量为1000粒，表9示出了本发明实施例九的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的组分配比表。
表9实施例九的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的组分配比表
本发明实施例九提供的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的制备方法包括如下步骤：
第一步，制备预混物：将阿兹夫定、替诺福韦二吡呋酯与甘露醇、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮、部分羧甲基淀粉钠混合后，采用顶喷制粒机进行制粒，获得整粒，然后加入过筛后得的硬脂富马酸钠进行混合，得到预混物。
第二步，制备阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方片剂：将预混物进行压片，然后使用胃溶型薄膜包衣材料在包衣机中对素片进行薄膜包衣，得到阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方片剂，目标包衣增重为片芯重量的2％～4％。
对比例一
本发明对比例一提供一种阿兹夫定制剂，其所选用的活性成分为阿兹夫定，阿兹夫定粒度分布D90为：20μm。本发明实施例的阿兹夫定制剂的数量为1000粒，表10示出了本发明对比例一的阿兹夫定制剂的组分配比表。
表10对比例一的阿兹夫定制剂的组分配比表
| 物料名称 | 组分 | 质量 |
| 活性成分1 | 阿兹夫定 | 3g |
| 填充剂 | 微晶纤维素 | 97g |
| 粘合剂 | 聚维酮 | 3g |
| 崩解剂 | 交联羧甲基纤维素钠 | 6g |
| 润滑剂 | 硬脂酸镁 | 1g |
本发明对比例一提供的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的制备方法包括如下步骤：
第一步，制备预混物：将阿兹夫定与微晶纤维素、聚维酮、交联羧甲基纤维素钠混合后，放入湿法制粒机进行制软材，得到湿整粒，然后通过流化床进行干燥，得到干整粒。再加入过筛后的硬脂酸镁进行混合，得到预混物。
第二步，制备阿兹夫定片剂：将预混物进行压片，然后使用胃溶型薄膜包衣材料在包衣机中对素片进行薄膜包衣，得到阿兹夫定片剂，目标包衣增重为片芯重量的2％～4％。
对比例二
本发明对比例二提供一种替诺福韦二吡呋酯制剂，其所选用的活性成分为替诺福韦二吡呋酯。本发明对比例的替诺福韦二吡呋酯制剂的数量为1000粒，表11示出了本发明对比例二的替诺福韦二吡呋酯制剂的组分配比表。
表11对比例二的替诺福韦二吡呋酯复方制剂的组分配比表
本发明对比例二提供的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的制备方法包括如下步骤：
第一步，制备预混物：将替诺福韦二吡呋酯与乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合后，放入湿法制粒机进行制软材，得到湿整粒，然后通过流化床进行干燥，得到干整粒。再加入过筛后的硬脂酸镁进行混合，得到预混物。
第二步，制备替诺福韦二吡呋酯片剂：将预混物进行压片，然后使用胃溶型薄膜包衣材料在包衣机中对素片进行薄膜包衣，得到替诺福韦二吡呋酯片剂，目标包衣增重为片芯重量的2％～4％。
本发明实施例还对实施例制备的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方片剂以及对比例制备的阿兹夫定片剂和替诺福韦二吡呋酯片剂进行溶出测试，获得溶出度，溶出度指的药物从片剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。
表12根据溶出曲线指导原则对实施例一至实施例九和对比例一至对比例二的溶出曲线进行评价(溶出条件：0.01mol/L的盐酸溶液，900ml，37℃，桨法50rpm，30min)，结果如下:
表12实施例一至实施例九和对比例一至对比例二在30min的溶出度
从上表可以看出：实施例一至实施例九制备的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂在溶出条件为0.01mol/L的盐酸溶液，900ml，37℃中阿兹夫定的溶出度与对比例一中阿兹夫定片剂的溶出度相似，实施例一至实施例九制备的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂中替诺福韦二吡呋酯的溶出度和对比例二中替诺福韦二吡呋酯片剂的溶出度相似。由上可见，本发明实施例的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂在体内吸收速度与对比例一和对比例二中的在体内吸收速度相近。因此，本发明实施例的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂，针对高病毒载量的成年艾滋病患者的联合用药，在制备药物制剂时，可以减少对生产设备的损耗，降低生产成本和能耗。
在加速条件(40℃±2℃；75％RH±5％RH)下，储存6个月，分别在0月、1月、3月和6月取样检测溶出和杂质情况，测得实施例1～9样品的溶出无明显变化，其溶出受温度和湿度的影响小，产品质量稳定。并且最大单个杂质不超过0.1％，总杂质不超过0.5％，杂质几乎不增长，具有良好的安全性。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，显而易见的，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可对其进行各种修改和组合。相应地，本说明书和附图仅仅是所附权利要求所界定的本发明的示例性说明，且视为已覆盖本发明范围内的任意和所有修改、变化、组合或等同物。显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明的意图包括这些改动和变型在内。任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (10)
1.一种阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂，其特征在于，包括阿兹夫定、替诺福韦二吡呋酯和辅料，所述阿兹夫定的质量百分比为0.2％～1％，所述替诺福韦二吡呋酯的质量百分比为59.9％～60.2％，所述辅料的质量百分比为39％～39.8％。
2.根据权利要求1所述的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂，其特征在于，所述阿兹夫定的粒度分布D90为5μm～90μm。
3.根据权利要求1或2所述的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂，其特征在于，所述辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂，其特征在于，当所述辅料包括填充剂，所述填充剂包括微晶纤维素、乳糖和甘露醇中的一种或多种；和/或，
当所述辅料包括粘合剂，所述粘合剂包括预胶化淀粉、聚维酮、羟丙甲纤维素和羟丙纤维素中的一种或多种；和/或，
当所述辅料包括崩解剂时，所述崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠的一种或多种；和/或，
当所述辅料包括润滑剂时，所述润滑剂包括硬脂酸盐、滑石粉中的一种或多种。
5.根据权利要求3所述的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂，其特征在于，当所述辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，所述填充剂、所述粘合剂、所述崩解剂和所述润滑剂的质量比(10～50)：(2～20)：(1～20)：(0.2～6)。
6.根据权利要求1～5任一项所述的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂，其特征在于，所述阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的剂型为固体剂型，所述固体剂型包括片剂、冲剂或胶囊。
7.根据权利要求6所述的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂，其特征在于，当所述固体剂型为片剂，所述复方阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂还包括包衣层。
8.一种权利要求1～7任一项所述的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的制备方法，其特征在于，包括：
将阿兹夫定、替诺福韦二吡呋酯与辅料混合制粒，得到预混物；
将所述预混物制成阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂。
9.根据权利要求8所述的阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂的制备方法，其特征在于，所述制粒的方式为干法制粒、湿法制粒或顶喷制粒中的一种或多种。
10.一种阿兹夫定替诺福韦二吡呋酯复方制剂在制备治疗人类免疫缺陷疾病的药物中的应用。
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