CN114948970A - 含依非韦伦的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本申请公开了具有抗逆转录病毒作用的药物组合物以及其制备方法。具体而言，本发明涉及具有优异的溶出度和稳定性的含依非韦伦的药物组合物及其制备方法。

Description

含依非韦伦的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及具有抗逆转录病毒作用的药物组合物以及其制备方法。具体而言，本发明涉及含依非韦伦的药物组合物及其制备方法。

背景技术

获得性免疫缺陷综合征(AIDS，或通常称为艾滋病)是由人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的一种病症。人类在感染HIV之后，身体的免疫功能受到抑制，因而容易导致感染及肿瘤的发生。因此，与HIV相关的感染和疾病成为全球性的健康问题。除了采取积极的预防手段以外，针对HIV相关疾病的治疗需要有针对性地使用抗病毒药物，尤其是含抗逆转录病毒药物。

就此而言，已知的是诸如商品名为

或

(包含替诺福韦、恩曲他滨和依非韦伦/依法韦仑作为活性成分)或

(包含依非韦伦/依法韦仑作为活性成分)的制剂。

依非韦伦也被称为依法韦仑，是一种选择性非核苷逆转录酶抑制剂，通常用于与其他核苷类和/或非核苷类逆转录酶抑制剂或蛋白酶抑制剂联用治疗HIV感染；可以抑制HIV-1逆转录酶，但对HIV-2病毒无活性。

现有技术均涉及单个剂量中包含600mg依非韦伦的药剂。然而，自第7届国际艾滋病学会会议以来，关于是否使用如此大量的依非韦伦存在大量争议：ENCORE1研究的48周和96周的研究结果均表明，在同等情况下400mg依非韦伦的使用量对病毒抑制的效果与传统剂量的600mg依非韦伦相比，治疗效果差异并不大，但因为依非韦伦剂量降低，使得相关副作用，例如皮疹、中枢神经系统症状(失眠、头晕、精力不集中等)或胃肠道反应也相应减少。尤其对于患者而言，服用依非韦伦之后引起的中枢神经系统的中枢神经系统不良反应，包括头晕、睡眠障碍、失眠、精神异常、抑郁等的比例远高于其它类型的不良反应。同时，由于现有技术的依非韦伦片剂的活性成分的含量高，导致患者吞咽困难，服药依从度差。

因而，本领域存在对具有较低的依非韦伦含量并且易于服用，从而提高患者药物顺应性的依非韦伦药物组合物的需求。

发明内容

为了改善上述技术问题，本发明提供一种包含依非韦伦的药物组合物，该药物组合物能够与其他抗逆转录酶药物联合使用，以治疗病毒感染，尤其是治疗HIV感染和慢性乙型肝炎(HBV)感染。同时，根据本发明的药物组合物具有良好的稳定性和生物利用度以及高的活性成分溶出度。此外，由此制备的口服剂型至少出于体积更小的原因而增加了患者的依从性。

因此，根据本发明的第一方面，本发明提供了一种抗逆转录病毒药物组合物，其包含22～28重量％的依非韦伦以及72～78重量％的药学上可接受的辅料，其中，所述药物组合物包含D90为20～30μm的一次颗粒和D90为250～300μm的二次颗粒，所述一次颗粒和二次颗粒中包含依非韦伦并且所述二次颗粒由所述一次颗粒形成。

优选地，所述二次颗粒之外的辅料中不包含依非韦伦。

优选地，所述药物组合物包含23重量％，24重量％，25重量％，26重量％，27重量％或28重量％的依非韦伦。

在根据本发明的优选实施方案中，所述二次颗粒的内部包含所述一次颗粒。

在根据本发明的优选实施方案中，所述一次颗粒包含依非韦伦和药学上可接受的辅料，例如表面活性剂、填充剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂等。

在根据本发明的优选实施方案中，如果存在的话，所述一次颗粒包含5～10重量％的表面活性剂，和/或1～4重量％的填充剂，和/或10～20重量％的粘合剂，和/或2～7重量％的崩解剂；前提条件是，所述药物组合物中包含的药学上可接受的辅料的总量为组合物总重量的至多25重量％。

在根据本发明的优选实施方案中，所述二次颗粒包含依非韦伦、任选的表面活性剂、任选的填充剂、任选的粘合剂、任选的润滑剂和任选的崩解剂。

在根据本发明的优选实施方案中，所述二次颗粒具有核-壳结构；优选地，所述二次颗粒的壳不含依非韦伦。优选地，所述二次颗粒的壳包含粘合剂和崩解剂或由粘合剂和崩解剂组成。优选地，所述二次颗粒的壳包含粘合剂和填充剂或由粘合剂和填充剂组成。优选地，所述二次颗粒的壳包含粘合剂、崩解剂和表面活性剂或由粘合剂和崩解剂和表面活性剂组成。优选地，所述二次颗粒的壳包含粘合剂、填充剂和表面活性剂或由粘合剂、填充剂和表面活性剂组成。优选地，所述二次颗粒的壳包含粘合剂、填充剂、崩解剂和表面活性剂或由粘合剂、填充剂、崩解剂和表面活性剂组成。

在根据本发明的优选实施方案中，所述表面活性剂可以包括而不限于：月桂基硫酸盐，例如月桂基硫酸钠、月桂基硫酸钾等；所述崩解剂可以包括而不限于：交联羧甲基纤维素钠；所述填充剂可以包括而不限于：微晶纤维素和/或预胶化淀粉。

根据本发明的第二方面，本发明提供了一种抗逆转录病毒药物组合物，其以片剂或胶囊剂的形式存在。优选地，所述片剂可以为普通片剂、多层片剂、缓释或控释片剂、包衣片剂等。因此优选地，本发明提供了一种抗逆转录病毒的片剂，其包含根据本发明的抗逆转录病毒药物组合物和任选的另外的辅料。所述另外的辅料可以是用于制备根据本发明的药物组合物所使用的辅料，也可以是将根据本发明的药物组合物制成可口服的剂型所需要的另外的辅料。

作为一个实例，例如在制备片剂的情况下，除了直接使用上文所列举的用于根据本发明的药物组合物中的那些辅料以外，所述另外的辅料还可以包括本领域常规的用于压片的辅料，例如乳糖、甘露醇、交联聚维酮、滑石粉、二氧化硅、二氧化钛、聚乙二醇和/或聚乙烯醇等；和/或用于包衣的另外的辅料，例如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇和/或滑石粉等。

作为另一个实例，例如在制备胶囊剂的情况下，所述另外的辅料可以包括用于制备胶囊壳的另外的辅料。本领域技术人员可以根据所需用量规格采用本领域常规的方法填充胶囊。胶囊可以包括胶囊封口材料和使用它密封的胶囊壳，优选地，胶囊壳材料的实例可以包括而不限于：明胶、淀粉、改性淀粉、藻酸盐和/或羟丙甲纤维素等；胶囊封口材料可以包括而不限于：明胶、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、β-环糊精、改性淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和/或羧甲基纤维素钠等。

根据本发明的第三方面，本发明提供了用于制备抗逆转录病毒药物组合物的方法，包括如下步骤：

S1.在剪切力作用下，将任选的表面活性剂、填充剂、粘合剂和崩解剂添加至水中混合均匀，然后向其中添加依非韦伦直至获得均匀的混合物；

S2.将步骤S1中获得混合物中干燥和研磨，直至获得粒度D90为20～30μm的一次颗粒；

S3.将步骤S2获得的一次颗粒与表面活性剂、填充剂、粘合剂和崩解剂混合造粒，直至获得粒度D90为250～300μm的二次颗粒；

S4.任选地，将粘合剂、崩解剂、表面活性剂、填充剂和润滑剂添加至水中搅拌，以获得悬浮液并且将其涂覆至在步骤S3中获得的二次颗粒上。

任选地，用于制备抗逆转录病毒药物组合物的方法还包括以下步骤：

S5.将在步骤S4中获得的二次颗粒压制成片剂或灌装成胶囊。

本发明的有益效果：

根据本发明，通过将依非韦伦与辅料制成一次颗粒并且将该一次颗粒造粒成二次颗粒，尤其是具有核壳结构的二次颗粒，能够在保证药物活性成分的溶出度与现有技术相比相当或者更好的情况下，获得稳定性极佳的包含依非韦伦的药物制剂。另外，由于依非韦伦用量比现有技术的产品更少，因而与之相关的副作用也降低。

具体实施方式

下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。

除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。

制备实施例1含依非韦伦的颗粒的制备

按照下表1所给出的成分和用量，先将除了依非韦伦以外的成分按照第一组用量添加至水中，在强烈搅拌下分散。在获得均匀的体系之后，向其中添加依非韦伦并且继续搅拌至获得均匀的分散体。将该分散体干燥并且进行研磨，直至获得粒度D90为20～30μm的一次颗粒。然后将该一次颗粒与第二量的辅料，即表面活性剂、填充剂、粘合剂和崩解剂混合，置于造粒机中造粒，直至获得粒度D90为250～300μm的二次颗粒。

另外将第三量的辅料添加至水中搅拌，获得悬浮液。将该悬浮液与上述二次颗粒引入流化床中进行二次颗粒的涂布，从而在干燥后获得约400g经涂布的二次颗粒，平均分成两份用于后续制备实施例2和3。

表1

成分	第一组用量(g)	第二组用量(g)	第三组用量(g)
				依非韦伦	150	-	-
月桂基硫酸钠	10	10	10
				微晶纤维素	5	5	10
交联羧甲基纤维素钠	10	20	10
				预胶化淀粉	20	40	70
硬脂酸镁	-	-	30

制备实施例2包含依非韦伦的片剂的制备

将200g在制备实施例1中获得的经涂布的二次颗粒与70g微晶纤维素、8g交联羧甲基纤维素钠、11g硬脂酸镁在混合机中混合均匀之后引入压片机中压制，调节压强至7MPa，获得约188片片剂。

制备实施例3包含依非韦伦的胶囊剂的制备

将200g在制备实施例1中获得的经涂布的二次颗粒直接灌装约190个胶囊。

测试实施例1稳定性试验

分别将根据本发明在制备实施例1中制得的经涂布的二次颗粒、制备实施例2中制得的片剂、制备实施例3中制得的胶囊与根据中国专利申请201610561408.5(公开号CN107334772A)实施例1中记载的制备方法第(2)步骤制得的含依非韦伦的微丸和由此微丸替换本申请制备实施例2中的二次颗粒压制的片剂在室温(25℃)和70％相对湿度(RH)下在空气中放置三个月。其中在第0天、第30天、第60天和第90天分别取出相应的样品，采用外标法测定活性成分和有关物质总量，结果如下表2所示。

表2

由上表2可以看出，根据本发明的二次颗粒以及包含它的片剂和胶囊在同等条件下能够保证更高的活性物质依非韦伦含量以及更低的总杂质含量，由此证实根据本发明采用一次颗粒和二次颗粒分散依非韦伦在较长时间内均能保持活性成分的稳定性。

测试实施例2溶出度试验

根据中国药典2010版二部附录XC的第二种方法，以2％的月桂基硫酸钠水溶液为介质，将样品添加至其中，设定转速为100rpm。取清液注射至高效液相色谱仪中，以外标法测定各个活性成分的溶出度。

表3

样品	依非韦伦(％)
		制备实施例1的二次颗粒	101.2
CN107334772A实施例1的微丸	95.8
		制备实施例2的片剂	99.7
制备实施例3的胶囊	99.5
		CN107334772A实施例1微丸制备的片剂	96.3

由上表3可以看出，根据本发明的经涂布的二次颗粒不仅能够保证稳定性，而且在溶出度方面也优于现有技术的微丸和包含所述微丸的片剂。该更有利的溶出度预期能够使得包含根据本发明的一次颗粒和二次颗粒的制剂在成药性方面更加有利。

以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.抗逆转录病毒药物组合物，其包含22～28重量％的依非韦伦以及72～78重量％的药学上可接受的辅料，其中，所述药物组合物包含D90为20～30μm的一次颗粒和D90为250～300μm的二次颗粒，所述一次颗粒和二次颗粒中包含依非韦伦并且所述二次颗粒由所述一次颗粒形成。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，在所述二次颗粒之外的辅料中不包含依非韦伦。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含23重量％，24重量％，25重量％，26重量％，27重量％或28重量％的依非韦伦。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中，所述二次颗粒的内部包含所述一次颗粒。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中，所述一次颗粒包含依非韦伦和药学上可接受的辅料，优选表面活性剂、填充剂、粘合剂、润滑剂和崩解剂；更优选地，所述一次颗粒包含5～10重量％的表面活性剂，和/或1～4重量％的填充剂，和/或10～20重量％的粘合剂，和/或5～10重量％的崩解剂。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中，所述二次颗粒包含依非韦伦、任选的表面活性剂、任选的填充剂、任选的粘合剂、任选的润滑剂和任选的崩解剂。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中，所述二次颗粒具有核-壳结构；优选地，所述二次颗粒的壳不含依非韦伦。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其以片剂或胶囊剂的形式存在。

9.用于制备根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物的方法，包括如下步骤：

S1.在剪切力作用下，将任选的表面活性剂、填充剂、粘合剂和崩解剂添加至水中混合均匀，然后向其中添加依非韦伦直至获得均匀的混合物；

S2.将步骤S1中获得混合物中干燥和研磨，直至获得粒度D90为20～30μm的一次颗粒；

S3.将步骤S2获得的一次颗粒与表面活性剂、填充剂、粘合剂和崩解剂混合造粒，直至获得粒度D90为250～300μm的二次颗粒；

S4.任选地，将粘合剂、崩解剂、表面活性剂、填充剂和润滑剂添加至水中搅拌，以获得悬浮液并且将其涂覆至在步骤S3中获得的二次颗粒上。

10.根据权利要求9所述的方法，所述方法还包括：

S5.将在步骤S4中获得的二次颗粒压制成片剂或灌装成胶囊。