CN102872019A - 一种采用微粉化技术的依非韦伦制剂 - Google Patents
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Abstract
一种采用微粉化技术的依非韦伦制剂，本发明提供了用于移植免疫缺陷病毒（HIV）、预防或治疗HIV感染、以及治疗HIV感染所导致的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的efavirenz的改进口服剂型制剂。本发明尤其涉及包含efavirenz的压片或胶囊，其中包含了一种能促进efavirenz在胃肠道中的溶解速度、从而改善efavirenz在体内吸收的速度和程度的微粉化技术。
Description
技术领域
本发明提供了用于移植免疫缺陷病毒（HIV）、预防或治疗HIV感染、以及治疗HIV感染所导致的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的efavirenz的改进口服剂型制剂。本发明尤其涉及包含efavirenz的压片或胶囊，其中包含了一种能促进efavirenz在胃肠道中的溶解速度、从而改善efavirenz在体内吸收的速度和程度的微粉化技术。
背景技术
Efavirenz具有相当低的水溶解度、具有疏水特性、和/或以高治疗剂量给药时，这种影响就会特别突出。在一些情况下，药物在胃肠道中从剂型内的溶解可能是决定药物吸收到体内的速度和程度的限制因素。通过改变药物的粒径能显著提高药物在体内的溶解度并促进药物从固体剂型中的释放。药物的微粉化技术是改变药物粒径的有效手段，通过将药物微粉化改变药物的粒径能很大程度的促进药物的溶解和释放。
本发明涉及含有HIV药物依非韦伦的新固体口服剂型制剂，其中所述制剂包含了微粉化依非韦伦增强了依非韦伦在胃肠道中的溶解速度，以改善依非韦伦体内吸收的速度和程度、从而改善疗效。
发明内容
本发明提供了含有非核苷类HIV逆转录酶抑制剂（NNRTI）药物依非韦伦的改进固体剂型，其中所述剂型能迅速溶解，从而提高了制剂的治疗特性。
在制备含有依非韦伦的片剂和胶囊的方法中，本发明将涉及到一种技术-微粉化，同时在本发明制备方法优选的实施方案中，羧甲基淀粉钠在湿法制粒中的用量为约1%-10%，从CN99084801.1中较高用量的羧甲基淀粉钠改进成常用量的1%-10%，在本发明中，在制备本发明胶囊或片剂的方法的湿法制粒步骤中优选使用表面活性剂例如十二烷基硫酸钠，用量最优选为约0.1%-约5%。其中所述百分比是材料的总干燥重量计的。
本发明提供了用于抑制人免疫缺陷病毒（HIV）、预防或治疗HIV感染、以及治疗HIV感染所导致的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的依非韦伦的改进口服剂型制剂。本发明尤其涉及包含依非韦伦的压制片或胶囊，其中使用了微粉化技术以减小依非韦伦的粒径，从而改善了依非韦伦在胃肠道内的溶解速度、并显著提高了依非韦伦在体内吸收的速度和程度。
本发明制剂中的活性组分是以治疗有效量存在的NNRTI依非韦伦。US5519021公开了制备依非韦伦的方法。将US5519021全文公开内容引入本发明以作参考。依非韦伦是（s）6-氯-4-（环丙基乙炔基）-1,4-二氢-4-（三氟甲基）-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮。
除了该活性组分以外，固体制剂还含有许多其它赋形剂。这些赋形剂包括稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂和崩解剂。稀释剂被用来赋予制剂体积以使片剂具有实用压制尺寸。稀释剂的常用的有乳糖和纤维素。粘合剂是用来赋予粉状材料粘合特性，以确保片剂在压制后仍保持完整，以及改善粉末的自由流动性的试剂。粘合剂的典型实例有乳糖、淀粉和各种糖。润滑剂具有数种功能，包括防止片剂粘结到压片机上，和改善压片或装胶囊前颗粒的流动性。润滑剂在大多数情况下是疏水性材料。过量使用润滑剂可导致制剂的崩解能力降低和/或延迟药物的溶解。助流剂是改善颗粒流动性的物质。助流剂的实例包括滑石粉和胶态二氧化硅。崩解剂是加到制剂中以促进固体剂型在给药后破碎或崩解的物质或其混合物。起崩解剂作用的物质包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶、树胶和交联聚合物。
本发明的一个制剂实施方案,，其中将依非韦伦进行微粉化，其90%累积体积粒径在66um以下，采用高剪切、湿法制粒步骤，在该湿法制粒步骤中使用较低水平的超级崩解剂例如羧甲基淀粉钠，超级崩解剂在该制备方法中的湿法制粒步骤中的用量优选为约1%-10%。按在湿法制粒制备方法步骤中所有组分的总干燥重量计，超级崩解剂组分的用量更优选为5%-10%。
本申请人意外地发现，在依非韦伦没有微粉和/或微粉后，90%累积体积的粒径大于66um的时候，药物剂型中的依非韦伦溶出度在60分钟时仅达到10%左右，但当微粉粒径达到90%的累积体积在66um以下的时候，显著改善了依非韦伦在药物剂型中的溶出度，使依非韦伦在60分钟的时候的溶出度能完全溶出。
同时申请人意外发现，在本发明一个方面，将依非韦伦微粉化以后超级崩解剂能起粘附着依非韦伦的高度可膨胀载体材料的作用。通过在湿法制粒步骤中紧密混合可以实现将微粉化后的依非韦伦药物颗粒粘附到水和超级崩解剂上。在本发明实施方案中，羧甲基淀粉钠在湿法制粒步骤中的用量并不是很高，按湿法制粒步骤中组分的总干燥重量计，湿颗粒优选含有约1%-10%重量的羧甲基淀粉钠，这与羧甲基淀粉钠在湿法制粒步骤中的常规用量相符。在湿法制粒期间，依非韦伦药物颗粒将粘附到羧甲基淀粉钠颗粒表面上。固体剂型崩解后，当这些很细小的颗粒暴露于胃肠道体液中时，羧甲基淀粉钠迅速膨胀，并将附着的极细小的依非韦伦药物颗粒呈现到液体中，使依非韦伦迅速溶解。
本发明提供的药物剂型，其中包含治疗有效量的微粉化的依非韦伦、并包含小于约10%重量的超级崩解剂，所述百分比是按胶囊内含物总重量或片剂总重量计的。
本发明所述的依非韦伦是进行微粉化的依非韦伦。
本发明所述的依非韦伦以微粉化形式存在于组合物中，其90%累积体积处粒径为66um以下。
本发明所述依非韦伦经过微粉化控制粒径以后能显著提高其在药物组合物种的溶解度，并且大大降低了超级崩解剂在组合物中的使用量。
本发明所用崩解剂优选选自改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙和交联聚维酮等超级崩解剂
在本说明书中，下属术语和表达具有指定含义。
“依非韦伦”是指药物活性成分（s）6-氯-4-（环丙基乙炔基）-1,4-二氢-4-（三氟甲基）-2H-3,1-苯并噁嗪-2-酮。US5519021描述了该化合物的合成方法，该文献引入本发明以作参考。
实施例1：湿法制粒50mg胶囊制剂
制备方法：将90%累积体积处的粒径控制在66um以下的依非韦伦和羧甲基淀粉钠混合，然后加入十二烷基硫酸钠水溶液后进行湿法制粒。然后将该湿材料在流化床、干燥盘或其它适当干燥剂中干燥。然后可将干燥的颗粒碾磨，已达到合适的粒径分布，之后与其它组分混合。然后将该混合物装入两片硬明胶胶囊壳体中。
实施例2：湿法制粒50mg胶囊制剂
制备方法：将90%累积体积处的粒径控制在66um以上的依非韦伦和羧甲基淀粉钠混合，然后加入十二烷基硫酸钠水溶液后进行湿法制粒。然后将该湿材料在流化床、干燥盘或其它适当干燥剂中干燥。然后可将干燥的颗粒碾磨，已达到合适的粒径分布，之后与其它组分混合。然后将该混合物装入两片硬明胶胶囊壳体中。
实施例3：湿法制粒50mg片剂制剂
制备方法：用十二烷基硫酸钠水溶液将90%累积体积处的粒径控制在66um以下的依非韦伦、乳糖、羧甲基淀粉钠和微晶纤维素制粒。然后将该湿材料在流化床、干燥盘或其它适当干燥其中干燥。然后可将干燥的颗粒碾磨，以达到所需的粒径分布，加入硬脂酸镁将该混合物压制成片。如果需要的话，可将片剂进行包衣。
实施例4：湿法制粒50mg片剂制剂
制备方法：用十二烷基硫酸钠水溶液将90%累积体积处的粒径控制在66um以上的依非韦伦、乳糖、羧甲基淀粉钠和微晶纤维素制粒。然后将该湿材料在流化床、干燥盘或其它适当干燥其中干燥。然后可将干燥的颗粒碾磨，以达到所需的粒径分布，加入硬脂酸镁将该混合物压制成片。如果需要的话，可将片剂进行包衣。
实施例5：湿法制粒600mg片剂制剂
制备方法：用十二烷基硫酸钠水溶液将90%累积体积处的粒径控制在66um以下的依非韦伦、乳糖、羧甲基淀粉钠和微晶纤维素制粒。然后将该湿材料在流化床、干燥盘或其它适当干燥其中干燥。然后可将干燥的颗粒碾磨，以达到所需的粒径分布，加入硬脂酸镁将该混合物压制成片。如果需要的话，可将片剂进行包衣。
实施例6：湿法制粒600mg片剂制剂
制备方法：用十二烷基硫酸钠水溶液将90%累积体积处的粒径控制在66um以上的依非韦伦、乳糖、羧甲基淀粉钠和微晶纤维素制粒。然后将该湿材料在流化床、干燥盘或其它适当干燥其中干燥。然后可将干燥的颗粒碾磨，以达到所需的粒径分布，加入硬脂酸镁将该混合物压制成片。如果需要的话，可将片剂进行包衣。
分析在上述制备过程中制得的胶囊和片剂样品。采用USP规定的操作分析胶囊和片剂。使用USP操作法仪器2（在十二烷基硫酸钠的蒸馏水溶液中、于37℃以50rpm速度浆法）进行溶出实验测试。
表1 胶囊制剂的溶出度分析
胶囊制剂
| 时间（分钟） | %溶出度实施例1 | %溶出度实施例2 |
| 5 | 68.8 | 1.7 |
| 10 | 74.6 | 4.2 |
| 15 | 92.2 | 7.3 |
| 30 | 96.7 | 8.7 |
| 45 | 98.3 | 9.6 |
| 60 | 99.2 | 9.7 |
表2 片剂制剂的溶出度分析
50mg片剂制剂
| 时间（分钟） | %溶出度实施例3 | %溶出度实施例4 |
| 5 | 47.3 | 1.4 |
| 10 | 75.2 | 4.6 |
| 15 | 90.2 | 6.0 |
| 30 | 96.7 | 8.4 |
| 45 | 98.9 | 9.7 |
| 60 | 99.7 | 9.9 |
表3片剂制剂的溶出度分析
1200mg片剂制剂
| 时间（分钟） | %溶出度实施例5 | %溶出度实施例6 |
| 5 | 29.1 | 2.2 |
| 10 | 49.9 | 4.4 |
| 15 | 65.6 | 6.3 |
| 30 | 95.6 | 8.3 |
| 45 | 96.7 | 9.9 |
| 60 | 98.9 | 9.9 |
以上表1-表2的溶出度结果显示：当药物剂型中依非韦伦的粒径在90%累积体积处的粒径大于66um时，依非韦伦溶出度非常低，当90%累积体积处的粒径小于66um时，依非韦伦在药物剂型中的溶出度显著提高，且在60分钟的时候依非韦伦在药物剂型中的溶出度明显溶出得比较彻底。
Claims (4)
1.一种药物组合物，其中包含治疗有效量的依非韦伦和10%重量以下的崩解剂，所述百分比是按该药物剂型总干燥重量计的。
2.权利要求1组合物，其特征在于：该组合物可以制成片剂、胶囊剂。
3.权利要求2组合物，其特征在于：其中所述至少一种崩解剂选自改性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙和交联聚维酮，崩解剂用量为1%-10%，优选5%-10%。
4.权利要求1-3中任一组合物，其特征在于：依非韦伦以微粉化形式存在于组合物中，其90%累积体积处粒径为66um以下。
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