CN114425039B - 改进的依非韦伦速释制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种改进的依非韦伦速释制剂。具体地，本发明提供的速释制剂包括：(i)含依非韦伦的颗粒；和(ii)药学上可接受的外加辅料；其中，所述含依非韦伦的颗粒包括：(i1)依非韦伦；和(i2)药学上可接受的制粒用辅料；并且所述含依非韦伦的颗粒是通过流化床一步制粒工艺得到的颗粒。本发明的速释制剂具有更高的溶出速率和生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于制剂技术领域，具有涉及一种改进的依非韦伦速释制剂。
背景技术
自首例艾滋病(AIDS)于1981年6月被美国疾病控制中心确认以来，艾滋病横行肆虐于全球，严重威胁着人类的健康和生存。艾滋病已成为一场人类、社会和经济的灾难，对个人、社区和国家都产生了深远影响。艾滋病是威胁人类公共健康危机的三大传染病之首，至2019年底全球存活艾滋病病毒感染者3700万，其中有1950万感染者接受抗逆转录病毒治疗，治疗率约53％；一方面抗HIV药物治疗可以有效降低HIV感染者血液中病毒量，大幅改善感染者的致死率，使得艾滋病从过去无药可医的绝症变成可长期控制的慢性病，另一方面，这也使得需服药的感染累计人数逐年增加，HIV相关的治疗费用也逐年增加。降低艾滋病药物费用，让更多的感染者可以长期使用抗病毒药物，延长生存期，是各国政府和艾滋病国际组织努力的课题，因此国内外对抗艾滋病药物开展了降低剂量的有效性研究。
依非韦伦是人类免疫缺陷病毒-1型(HIV-1)的选择性非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)，是第二代的NNRTIs，是HIV-1逆转录酶非竞争性的抑制剂，作用于模版、引物或三磷酸核苷，兼有小部分竞争性的抑制作用。依非韦伦最早由FDA于1998年9月17日批准上市，由Bristol-Myer Squibb(BMS)公司以商品名在美国、加拿大和一些欧洲国家销售，在其他地区，该产品由Merck Sharp&Dohme Corp.(默沙东公司，Merck&Co.,Inc.,N.J.,U.S.A.(MSD)的一个子公司)以商品名/>销售。截至2006年，已在全球100个国家和地区获得批准与上市。随着依非韦伦在HIV患者中的大量应用，药物费用也逐年升高。
Marzolini等进行的一项探索性研究表明，在摄入依非韦伦后平均14小时(8-20h)时检测，依非韦伦血药浓度＜1.0mg/L的患者有50％发生病毒学失败；而依非韦伦血药浓度＞4.0mg/L的患者中发生中枢神经系统毒性(如睡眠/梦境改变和抑郁)的频率高了大约三倍，因此建议应当将1-4μg/ml作为个体化给药剂量的目标治疗范围。国内专家李太生团队在2012-2014年期间评估了接受包含EFV600mg的一线抗病毒疗法的455例中国HIV患者在48周内依非韦伦血药浓度变化与其有效性和耐受性之间的关系，研究结果发现中国HIV患者每日服用600mg剂量依非韦伦时血药浓度偏高，其中体重大于60kg的患者血药浓度高于治疗窗浓度上限的占到四成，而体重低于60kg者血药浓度高于理想浓度上限者占到五成以上。因此，降低依非韦伦的剂量，可提高患者的服药依从性及治疗成功率。
综上所述，本领域迫切需要一种在确保治疗有效性的情况下，具有更低依非韦伦的剂量的依非韦伦的速释制剂。
发明内容
本发明的目的就是提供一种改进的依非韦伦速释制剂，该制剂具有更高的溶出速度和更高的生物利用度。
在本发明的第一方面，提供了一种依非韦伦速释制剂，所述的速释制剂包括：
(i)含依非韦伦的颗粒；和
(ii)药学上可接受的外加辅料；
其中，所述含依非韦伦的颗粒包括：
(i1)依非韦伦；和
(i2)药学上可接受的制粒用辅料；
并且所述含依非韦伦的颗粒是通过流化床一步制粒工艺得到的颗粒。
在另一优选例中，所述的流化床一步制粒工艺如第二方面中定义。
在另一优选例中，所述依非韦伦的粒径分布为：10％的依非韦伦的粒径≤5μm(即D(0.1)≤5μm)，50％的依非韦伦粒径≤10μm(即D(0.5)≤10μm)，并且90％依非韦伦粒径≤20μm(即D(0.9)≤20μm)。
在另一优选例中，所述依非韦伦的粒径分布为：10％的依非韦伦粒径在0.5μm～5μm(0.5≤D(0.1)≤5μm)。
在另一优选例中，所述依非韦伦的粒径分布为：50％的依非韦伦粒径在1μm～10μm(1μm≤D(0.5)≤10μm)。
在另一优选例中，所述依非韦伦的粒径分布为：90％的依非韦伦粒径在5μm～20μm(5μm≤D(0.9)≤20μm)。
在另一优选例中，所述依非韦伦的粒径分布为：10％的依非韦伦粒径在0.5μm～5μm，50％的依非韦伦粒径在1μm～10μm且90％的依非韦伦粒径在5μm～20μm。
在另一优选例中，所述依非韦伦的粒径分布为：0.5≤D(0.1)≤5μm，1μm≤D(0.5)≤10μm且5μm≤D(0.9)≤20μm。
在另一优选例中，所述外加辅料和制粒用辅料包括选自下组的一种或多种辅料：填充剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、和润滑剂。
在另一优选例中，所述的外加辅料包括：润滑剂，和任选的崩解剂。
在另一优选例中，所述的制粒用辅料包括：填充剂、崩解剂、粘合剂、和表面活性剂。
在另一优选例中，所述填充剂选自下组：乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、磷酸氢钙，或其组合；优选地，选自：乳糖、微晶纤维素，或其组合。
在另一优选例中，所述崩解剂选自下组：交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素，或其组合；优选地，为交联羧甲基纤维素钠。
在另一优选例中，所述润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸钙、微粉硅胶，或其组合；优选地，为硬脂酸镁。
在另一优选例中，所述表面活性剂选自下组：十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、司盘、吐温，或其组合；优选地，为十二烷基硫酸钠。
在另一优选例中，所述粘合剂选自：羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素，或其组合；优选地，为羟丙基纤维素。
在另一优选例中，所述速释制剂包括45～55重量份的依非韦伦。
在另一优选例中，所述速释制剂包括45～55wt％的依非韦伦，以速释制剂的总干重计。
在另一优选例中，在所述速释制包括93wt％～99.5wt％的含依非韦伦的颗粒(含依非韦伦的颗粒的重量以干重计)，以速释制剂的总干重计。
在另一优选例中，所述的速释制剂包括下述组分：
其中，所述崩解剂的重量份为制粒用辅料中的崩解剂和外加辅料中的任选的崩解剂的总重量份。
在另一优选例中，含依非韦伦的颗粒中的崩解剂与所述速释制剂中的崩解剂的重量比为(2/3～1):1。
在另一优选例中，所述含依非韦伦的颗粒包括下述组分：
在另一优选例中，所述外加辅料包括下述组分：
崩解剂 0～5重量份
润滑剂 0.5～2重量份
在另一优选例中，外加辅料中的崩解剂和含依非韦伦的颗粒中的崩解剂的总重量份为3～10重量份。
在另一优选例中，所述速释制剂包括30～45wt％的填充剂，以速释制剂的总干重计。
在另一优选例中，所述速释制剂包括3～10wt％的崩解剂(包括制粒用辅料和外加辅料中的总量)，以速释制剂的总干重计。
在另一优选例中，所述速释制剂包括2～6wt％的粘合剂，以速释制剂的总干重计。
在另一优选例中，所述速释制剂包括0.5～3.5wt％的表面活性剂，以速释制剂的总干重计。
在另一优选例中，所述速释制剂包括0.5～2wt％的润滑剂，以速释制剂的总干重计。
在另一优选例中，所述的速释制剂是片剂。
在另一优选例中，所述的速释制剂的片重为400±20g；较佳地，400±10g。
在另一优选例中，所述的含依非韦伦的颗粒的水分≤3.0％。
在另一优选例中，所述的速释制剂的水分≤3.0％。
在另一优选例中，所述的速释制剂为包衣片剂。
在另一优选例中，所述的速释制剂的在中国药典2015版四部0931第二法规定的桨法、转速50rpm，溶出介质1000mL、介质温度37±0.5℃的1％SLS水性溶液介质中，溶出特征为15min大于85％。
在本发明的第二方面中，提供了一种如第一方面所述的速释制剂的制备方法，包括步骤：
(1)按比例提供含依非韦伦的颗粒和药学上可接受的外加辅料；其中，所述含依非韦伦的颗粒和药学上可接受的外加辅料如第一方面中定义；和
(2)将含依非韦伦的颗粒和药学上可接受的外加辅料混合，压片和任选地包衣，从而得到依非韦伦速释制剂。
在另一优选例中，所述的包衣是指胃溶型欧巴代包衣。
在另一优选例中，所述的制备方法还包括步骤：通过流化床一步制粒工艺制得所述含依非韦伦的颗粒。
在另一优选例中，所述的流化床一步制粒工艺包括步骤：
(a)按比例提供依非韦伦和制粒用辅料；其中，所述依非韦伦和所述制粒用辅料如第一方面中定义；
(b)在流化床中，使依非韦伦与部分或全部制粒用辅料混合；
(c)流化状态下，进行喷雾制粒；和
(d)流化状态下，干燥。
在另一优选例中，步骤(b)中，使依非韦伦与填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂混合；且表面活性剂以喷雾用的溶液的形式在步骤(c)中加入。
在另一优选例中，步骤(c)在第一流化条件下进行。
在另一优选例中，所述第一流化条件中，进风温度为70±20℃。
在另一优选例中，所述第一流化条件中，风量为20～60m3/h。
在另一优选例中，步骤(c)中，所述喷雾用溶液中，表面活性剂的浓度是1～5wt％；较佳地，2～4wt％。
在另一优选例中，步骤(c)中，喷雾的雾化压力为1.0～2.0pa。
在另一优选例中，步骤(d)在第二流化条件下进行。
在另一优选例中，在所述第二流化条件中，进风温度为70±20℃。
在另一优选例中，在所述第二流化条件中，风量为20～60m3/h(较佳地，40～60m3/h)。
在另一优选例中，步骤(d)中，干燥至水分≤3.0。
在另一优选例中，所述的流化床一步制粒工艺还包括步骤：(e)整粒(较佳地，24目整粒)。
在另一优选例中，步骤(c)中，保持颗粒的最大含水量不超过30％；更优选最大含水量不超过20％。
在本发明的第三方面中，提供了一种含依非韦伦的颗粒，所述含依非韦伦的颗粒如第一方面中定义。
在另一优选例中，所述的含依非韦伦的颗粒的水分≤3.0％。
在本发明的第四方面中，提供了一种用于流化床一步制粒工艺的组合物，所述的组合物包括：
(i1)依非韦伦；并且所述依非韦伦的粒径分布为：10％的依非韦伦的粒径≤5μm(即D(0.1)≤5μm)，50％的依非韦伦粒径≤10μm(即D(0.5)≤10μm)，并且90％依非韦伦粒径≤20μm(即D(0.9)≤20μm)；和
(i2)药学上可接受的制粒用辅料。
在另一优选例中，所述的制粒用辅料包括：填充剂、崩解剂、粘合剂、和表面活性剂。
在另一优选例中，所述填充剂、崩解剂、粘合剂、和表面活性剂如第一方面中定义。
在另一优选例中，所述组合物包括下述组分：
在另一优选例中，所述表面活性剂以溶液的形式提供。
在另一优选例中，所述溶液中，表面活性剂的浓度是1～5wt％；较佳地，2～4wt％。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了根据本发明的实施例，依非韦伦速释片的1％SLS水介质溶出度试验结果；
图2～图4显示了根据本发明的一个实施例，依非韦伦速释片不同SLS浓度水介质溶出度试验结果；其中，图2显示了实施例1与对比例1及市售品0.3％SLS水介质溶出曲线；图3显示了实施例1与对比例1及市售品0.5％SLS水介质溶出曲线；图4显示了实施例1与对比例1及市售品1％SLS水介质溶出曲线。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入地研究。意外地发现采用流化床一步造粒法(工艺)进行制粒，而不是现有技术中优选的湿法制粒工艺进行造粒，反而意外地提升了制剂中依非韦伦的溶出速率，进而提高了生物利用度。基于此，发明人完成了本发明。
此外，发明人还发现具有特定粒径分布的依非韦伦原料特别适合通过流化床一步造粒法(工艺)进行造粒，不仅可以进一步显著提升依非韦伦的溶出速率，从而进一步提高生物利用度，而且还避免了过小粒径的依非韦伦由于静电团聚造成不容易混合均匀、分散性差以及易粘附、流动性差造成转运困难等缺陷。
特别地，依非韦伦是难溶性药物，在水中溶解度小于10μg/ml；发明人发现原料微粉化后静电极强、流动性极差、易团聚、难以分散均匀；发明人基于对已批准的湿法制粒工艺的依非韦伦片的理解及存在的潜在问题，经过大量的试验，通过严格控制原料药依非韦伦粒径，选择合适的赋形剂(辅料)，使得原辅料在流化床中呈流化状态混合均匀，并进一步通过在流化床雾化加入含表面活性剂的溶液制粒、改善颗粒流动性，提高溶出速率；按照本发明制备的依非韦伦片，溶出速率显著优于相同规格的市售品生物利用度高于相同规格的市售品/>
术语
D(0.1)，或称为D10，是指粒度累积分布(0到100％)中10％所对应的直径。D(0.5)，或称为D50，是指表示粒度累积分布(0到100％)中50％所对应的直径。D(0.9)，或称为D 90，是指粒度累积分布(0到100％)中90％所对应的直径。
如本文所用，“干重”是指除去水分后的重量。
如本文所用，“依非韦伦”是指化学名称为(S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1.4-氢-4-(三氟甲基)-2H-3,1-氧氮杂萘-2-酮，结构如下所示的化合物。
除非特别的说明，在本文中各术语和缩写具有本领域技术人员所熟知的含义，例如SLS是指十二烷基硫酸钠。
依非韦伦速释制剂及其制备方法
本发明旨在对现有的依非韦伦片进行改进，通过提高生物利用度，尝试降低依非韦伦剂量的可行性。本发明通过流化床一步制粒解决了依非韦伦原料静电强、流动性差的问题，同时显著提高了药物的溶出速率，按照本发明制备的依非韦伦片，溶出速率显著优于相同规格的市售品施多宁，生物利用度高于相同规格的市售品施多宁。
具体地，在面对需要降低依非韦伦的剂量、进一步降低原料成本并确保治疗效果的需求时，发明人进行了大量探索性研究。通常药物血药浓度相当，药物的疗效可以保证，因此发明人从药学角度尝试在维持药物同等血药浓度的情形下降低药物剂量的可能性，这也意味着相同规格下生物利用度需要大幅提高，降低药物剂量方有可能。发明人经过大量研究之后，终于发现了一种改进的具有速释特性的依非韦伦片的组成及其制备方法，从而大幅提高溶出速率进而提高依非韦伦血药浓度，使得维持同等血药浓度药物剂量降低、减少毒副作用成为可能。
由于依非韦伦原料流动性差、静电强、易团聚，因此湿法制粒工艺为常用制剂工艺，湿法制粒工艺可改善颗粒流动性和可压性从而有利于压片。原研依非韦伦片文献Scientific Discussion CPMP0761/99中报道依非韦伦片剂采用湿法制粒，片剂制备工艺流程为：预混、湿法制粒、干燥、混合、压片、和包衣。专利CN1146419C“采用超级崩解剂的速溶法依法维伦兹胶囊或片剂的制剂”中的制剂含有10％重量以上的崩解剂，在含有表面活性剂的条件下采用湿法制粒工艺。根据依非韦伦原料药特性及原研采用的“湿法制粒工艺”，因此依非韦伦仿制药基本都是采用湿法制粒工艺。目前已上市依非韦伦片均为常规湿法制粒工艺。
依非韦伦属于BCS分类中的Ⅱ类药物(即低溶解度高通透性药物)，其在水中溶解度小于10μg/ml，因此片剂崩解和颗粒溶出过程为药物吸收的限速步骤，溶出度的高低对生物利用度具有一定的影响，提高依非韦伦的溶出速率能够提高药物的胃肠吸收，从而提高生物利用度。同时难溶性药物的粒度和粒度分布将影响制剂制备工艺，也将影响药物溶出，进而影响体内吸收，因此，发明人尝试将依非韦伦原料采用气流粉碎方式进行微粉化，控制原料药粒度和粒度分布，使得原辅料易于混合，在制备过程中保证颗粒流动性并提高药物的溶出，促进药物的胃肠吸收。
在研究中，我们还意外发现制粒工艺对依非韦伦颗粒流动性和溶出有极大影响，采用高剪切湿法制粒工艺时由于原料易团聚致物料混合均匀性不如流化床一步制粒，湿法制粒/干燥后颗粒细粉量高、流动性相对较差；高剪切湿法制粒易致过度制粒，颗粒紧实，溶出明显低于流化床一步制粒工艺。研究中意外发现流化床一步制粒工艺显著改善颗粒流动性，提高依非韦伦与辅料的混合均匀性，使得依非韦伦在辅料中分散更均一，显著提高溶出速率；同时发明人还发现将表面活性剂以表面活性剂溶液方式雾化加入，有利于改善依非韦伦颗粒表面的亲水性和润湿性，进一步提高溶解速率并改善依非韦伦渗透性；进一步的研究证实该法显著提高了依非韦伦的生物利用度，为同等临床疗效下降低依非韦伦药物剂量、降低药物费用和降低毒副作用带来可能。
典型地，本发明提供了一种改进的依非韦伦片的制备方法，其中通过流化床一步制粒工艺，并进一步配合严格控制原料药依非韦伦粒径，和/或选择药学上可接受的辅料，筛选与优化了赋形剂的范围，制备出溶出速率显著优于 生物利用度也显著高于的依非韦伦新制剂。
根据本发明的一个具体的实施方式，本发明提供的制剂包含由流化床一步制粒工艺获得的含依非韦伦的颗粒。
根据本发明的一个具体的实施方式，本发明提供的制剂包含依非韦伦原料控制要求为10％的粒径在5μm以下，50％的粒径在10μm以下，90％的粒径在20μm以下。
根据本发明的一个具体的实施方式，本发明提供的制剂包含依非韦伦控制要求为10％的粒径在0.5μm～5μm，50％的粒径在1μm～10μm，90％的粒径在5μm～20μm。
根据本发明的实施例，药学上可接受的辅料为选自填充剂、粘合剂、表面活性剂、崩解剂及润滑剂的至少一种。
根据本发明的一个具体的实施方式，本发明提供的制剂采用流化床一步制粒工艺，表面活性剂(如十二烷基硫酸钠)以溶液的方式喷雾加入，颗粒梳松、流动性明显改善，溶出速率显著提高。
根据本发明的一个具体的实施方式，所述填充剂为选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、磷酸氢钙中的至少一种。
根据本发明的一个具体的实施方式，所述崩解剂为选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素的至少一种。
根据本发明的实施例，所述润滑剂为选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸钙、微粉硅胶的至少一种。
根据本发明的一个具体的实施方式，所述表面活性剂为选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、司盘、吐温的至少一种，并十二烷基硫酸钠以溶液方式喷雾加入，以改善颗粒的亲水性和润湿性，同时改善依非韦伦渗透性，从而进一步提高依非韦伦的溶出速率，提高生物利用度。
根据本发明的实施例，所述粘合剂为选自羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素的至少一种。
应当理解，除非特别说明，上述具体辅料均为市售的常规辅料。
根据本发明的一个具体的实施方式，按照重量份数，所述处方组成包括：依非韦伦45～55份，填充剂30～45份，崩解剂3～10份，表面活性剂0.5～3.5份，粘合剂2～6份，润滑剂0.5～2份。采用流化床一步制粒工艺，制备速释制剂。
根据本发明的实施例，采用流化床一步制粒工艺，制备速释制剂，在中国药典2015版四部0931第二法规定的浆法、转速50rpm，溶出介质900mL、介质温度37±0.5℃的1％SLS水性溶液介质中，其溶出特征为15min大于85％。
在一个具体实施方式中，本发明还提供了依非韦伦速释制剂的制备方法，
1)将依非韦伦、稀释剂、崩解剂、粘合剂置流化床内，调节适宜风量使混合均匀；
2)设置适宜进风温度70±20℃，调节适宜风量20～60m3/h使物料呈流化状态，喷雾加入十二烷基硫酸钠溶液进行制粒；
3)设置适宜进风温度70±20℃，调节风量20～60m3/h使物料呈流化状态进行干燥，干燥至水分≤3.0％；
4)干燥颗粒采用24目进行整粒；根据颗粒收率折算后加入外加辅料及润滑剂，混合均匀；
5)根据理论片重压片，胃溶型欧巴代包衣，即得改进的依非韦伦速释片。
在另一个具体实施例中，流化床一步制粒期间保持颗粒的最大含水量不超过30％；更优选最大含水量不超过20％；并显著改善依非韦伦原料的流动性，显著提高依非韦伦溶出速率和生物利用度。
本发明的主要优点包括：
(a)本发明的速释制剂溶出速率快，溶出特征为15min大于85％。本发明优选的速释制剂在15min时的溶出甚至可达90％以上。
相同配方下，本发明的采用流化床一步制粒工艺的的速释制剂，相比采用其他制粒工艺所得的制剂，溶出速度显著提升(参见实施例1和对比例1)。
(b)本发明优选的制剂具有经实验验证的相比现有依非韦伦片剂显著提升的生物利用度。
(c)本发明的制剂在保证治疗有效性的情况下，大大减少了制剂中依非韦伦的剂量，从而具有更低的毒性和降低的原料成本。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
除非特别说明，实施例中所用的辅料等可通过市售获得。
依非韦伦原料粒度分布检测
实施例中所用的依非韦伦原料粒度分布采用马尔文2000激光散射粒度仪进行检测，湿法，样品适量于100mL烧杯中，加1～2滴吐温20和3～4mL水摇匀，再加50mL水超声3～4min使其均匀分散。采集3次取平均值；遮光率：10％～30％，表1为依非韦伦速释片研究所用原料粒度分布，分别对应于实施例。
表1依非韦伦原料药粒度
| 批号 | D(0.1)um | D(0.5)um | D(0.9)um |
| 001 | 0.8 | 2.8 | 12.3 |
| 002 | 1 | 2 | 6 |
| 003 | 1.7 | 6.1 | 15.2 |
| 004 | 1.6 | 8.1 | 39.9 |
D0.1约在0.5μm～5μm，D0.5约在1μm～10μm，D0.9约在5μm～20μm的依非韦伦原料通过如下方法制备：将依非韦伦溶解在有机溶剂或有机溶剂与抗溶剂的混合溶剂中得到澄清溶液，将溶液温度控制在30～60℃下搅拌析晶，从而得到依非韦伦I型晶体，干燥；干燥晶体采用超细粉碎设备控制进料速度约30～50kg/h,气流粉碎压力0.5～0.9Mpa，分级频率20～50HZ进行粉碎即得依非韦伦特定粒度原料。
实施例1
处方组成(1000片)
| 名称 | 重量(g) |
| 依非韦伦(批号001) | 200 |
| 微晶纤维素 | 75 |
| 乳糖 | 75 |
| 羟丙基纤维素 | 8 |
| 十二烷基硫酸钠 | 8 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 30 |
| 硬脂酸镁 | 4 |
| 片重 | 400 |
制备方法：
称取处方量的依非韦伦、乳糖、微晶纤维素、2/3交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素置小型流化床内；设置进风温度为70±10℃，调节风量20～60m3/h，使物料呈流化状态，开始喷雾，加入2％十二烷基硫酸钠溶液，供液泵转速30～70rpm，雾化压力1.0～2.0pa，过程中观察物料温度及流化状态。十二烷基硫酸钠溶液喷完后根据颗粒状态适当补充纯化水进一步制粒，待获得满意的颗粒后即进入干燥阶段，调节风量40～60m3/h，干燥至水分≤3.0％，24目干整粒，根据颗粒收率折算后加入剩余的约1/3交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁，混合均匀；压片、包衣，即得依非韦伦速释片。
实施例2：
处方组成(1000片)
| 名称 | 重量(g) |
| 依非韦伦(批号002) | 200 |
| 微晶纤维素 | 100 |
| 乳糖 | 50 |
| 羟丙甲纤维素 | 12 |
| 十二烷基硫酸钠 | 6 |
| 羧甲淀粉钠 | 30 |
| 硬脂酸镁 | 2 |
| 片重 | 400 |
制备方法：
称取处方量的依非韦伦、乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、羟丙甲纤维素置小型流化床内；设置进风温度为70±10℃，调节风量20～60m3/h，使物料呈流化状态，开始喷雾，加入1.5％十二烷基硫酸钠溶液，供液泵转速40～60rpm，雾化压力1.0～1.5pa，过程中观察物料温度及流化状态。喷液完毕即进入干燥阶段，调节风量40～60m3/h，干燥至水分≤3.0％，24目干整粒，根据颗粒收率折算后加入硬脂酸镁，混合均匀；压片、包衣，即得依非韦伦速释片。
实施例3
处方组成(1000片)
| 名称 | 重量(g) |
| 依非韦伦(批号003) | 200 |
| 微晶纤维素 | 100 |
| 预胶化淀粉 | 50 |
| 羟丙基纤维素 | 16 |
| 十二烷基硫酸钠 | 10 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 20 |
| 硬脂酸镁 | 4 |
| 素片重 | 400 |
制备方法：
称取处方量的依非韦伦、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素置小型流化床内；设置进风温度为70±10℃，调节风量20～60m3/h，使物料呈流化状态，开始喷雾，加入2.5％十二烷基硫酸钠溶液，供液泵转速40～60rpm，雾化压力1.0～2.0pa，过程中观察物料温度及流化状态。喷液完毕即进入干燥阶段，调节风量40～60m3/h，干燥至水分≤3.0％，24目干整粒，根据颗粒收率折算后加入硬脂酸镁，混合均匀；压片、包衣，即得依非韦伦速释片。
实施例4
处方组成(1000片)
| 名称 | 重量(g) |
| 依非韦伦(批号004) | 200 |
| 微晶纤维素 | 75 |
| 乳糖 | 75 |
| 羟丙基纤维素 | 8 |
| 十二烷基硫酸钠 | 8 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 30 |
| 硬脂酸镁 | 4 |
| 素片重 | 400 |
制备方法：
称取处方量的依非韦伦、微晶纤维素、乳糖、2/3的交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素置小型流化床内；设置进风温度为70±10℃，调节风量20～60m3/h，使物料呈流化状态，开始喷雾，加入2％十二烷基硫酸钠溶液，供液泵转速30～70rpm，雾化压力1.0～2.0pa，过程中观察物料温度及流化状态。十二烷基硫酸钠溶液加完后补充适量纯化水，待获得满意的颗粒后即进入干燥阶段，调节风量40～60m3/h，干燥至水分≤3.0％，24目干整粒，根据颗粒收率折算后加入剩余处方量交联羧甲基纤维素钠，混合均匀后再加入硬脂酸镁，混合均匀；压片、包衣，即得依非韦伦速释片。
对比例1：采用001原料，处方组成(1000片)
称取处方量的依非韦伦、乳糖、微晶纤维素、2/3的交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠置小型湿法制粒机内，开启搅拌使混合均匀；蠕动泵匀速加入纯化水，加完后开启剪切制粒使软材适宜；20目筛湿整粒，流化床干燥至水分≤3.0％，24目干整粒，根据颗粒收率折算后加入剩余处方量交联羧甲基纤维素钠，混合均匀后再加入硬脂酸镁，混合均匀；压片、包衣，即得依非韦伦速释片。
测试例1体外溶出曲线对比考察
分别对实施例1～实施例4及对比例依非韦伦片开展溶出曲线检测，方法参照2015版药典，桨法50rpm,37±0.5℃，1％十二烷基硫酸钠1000ml水溶液，分别在5、10、15、20、30、45分钟取样测试，检测波长252nm，紫外检测；并与对比例和市售品施多宁的溶出相比较。
实施例1～实施例4及对比例1％SLS水介质溶出结果如图1和下表2所示
表2 1％SLS水介质溶出结果
| 5min | 10min | 15min | 20min | 30min | 45min | |
| 实施例1 | 45 | 73 | 94 | 96 | 98 | 98 |
| 实施例2 | 43 | 70 | 92 | 95 | 96 | 97 |
| 实施例3 | 48 | 75 | 93 | 96 | 98 | 98 |
| 实施例4 | 38 | 69 | 85 | 87 | 88 | 89 |
| 对比例1 | 25 | 45 | 63 | 76 | 87 | 92 |
| 施多宁 | 20 | 42 | 65 | 79 | 89 | 92 |
上述结果显示实施例1～实施例4溶出速率均较对比例和市售品施多宁显著提高，1％SLS1000ml水介质50rpm桨法下15分钟溶出大于85％，尤其是早期溶出5/10/15分钟溶出较对比例和市售品施多宁提高分别约20％、30％、30％；因此本发明能够显著提高依非韦伦溶出速率。
实施例4与实施例1处方相同，仅原料药粒度不同，实施例4原料粒度大于实施例1；两者都采用流化床一步制粒工艺，但实施例4由于原料药粒度较大，15分钟后溶出达到平台期，后期溶出缓慢，由此说明原料药粒度对溶出有一定影响，需要将原料药粒度分布控制在所要求范围内；
对实施例1和对比例1、上市产品(施多宁)分别开展了不同浓度十二烷基硫酸钠(SLS)溶液在水介质中溶出曲线测试，方法参照2015版药典，桨法50rpm,37±0.5℃，0.3％SLS/0.5％SLS/1％SLS 1000ml水介质，分别在5、10、15、20、30、45分钟取样测试，检测波长252nm，紫外检测；并与市售品施多宁的溶出进行比较，结果如图2～图4以及表3所示。
表3不同SLS浓度水介质溶出曲线
测试例2药代动力学研究
采用实施例1依非韦伦片与施多宁开展了药代动力学研究，口服给予空腹比格犬。制备实施例1制剂给药量为200mg/只，30ml水送服这些制剂。试验前禁食10h，给药后4小时提供食物，在给药前(0h)及给药后0.5、1、2、3、3.5、4、5、6、8、12、24、48、72h取血样1ml；置肝素抗凝试管中，3500rpm离心10min，分离血浆，–7℃冰箱中冷冻保存待测空腹口服餐前给药，采用LC-MS/MS测定血样中依非韦伦浓度，用DAS软件2.0版对依非韦伦Cmax、AUC0-72进行统计分析和计算相对生物利用度(结果如表4所示)，受试制剂(T药)和参比制剂(R药)Cmax和AUC0-72几何均值比值分别为149.6％、126.6％，显示本发明制剂生物利用度显著提高。
表4
| 参数(单位) | 施多宁，R药 | 实施例1，T药 | 相对生物利用度 |
| Cmax(ng/mL) | 738.5 | 1131.1 | 149.6％ |
| AUC0-72(h*ng/ml) | 19783.0 | 25096.8 | 126.6％ |
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (17)
1.一种依非韦伦速释制剂，其特征在于，所述的速释制剂包括：
(i)含依非韦伦的颗粒；和
(ii)药学上可接受的外加辅料；其中，所述的外加辅料包括：润滑剂，和任选的崩解剂；
其中，所述含依非韦伦的颗粒包括：
(i1)依非韦伦；和
(i2)药学上可接受的制粒用辅料；其中，所述的制粒用辅料包括：填充剂、崩解剂、粘合剂、和表面活性剂；
并且所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；
并且所述含依非韦伦的颗粒是通过流化床一步制粒工艺得到的颗粒；
并且所述速释制剂包括45～55wt％的依非韦伦和3～10wt％的崩解剂，以速释制剂的总干重计；
并且所述依非韦伦的粒径分布为：10％的依非韦伦的粒径≤5μm，50％的依非韦伦粒径≤10μm，并且90％依非韦伦粒径≤20μm。
2.如权利要求1所述的速释制剂，其特征在于，所述润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂酸钙、微粉硅胶，或其组合。
3.如权利要求1所述的速释制剂，其特征在于，
所述依非韦伦的粒径分布为：10％的依非韦伦粒径在0.5μm～5μm；和/或
所述依非韦伦的粒径分布为：50％的依非韦伦粒径在1μm～10μm；和/或
所述依非韦伦的粒径分布为：90％的依非韦伦粒径在5μm～20μm。
4.如权利要求1所述的速释制剂，其特征在于，所述依非韦伦的粒径分布为：10％的依非韦伦粒径在0.5μm～5μm，50％的依非韦伦粒径在1μm～10μm且90％的依非韦伦粒径在5μm～20μm。
5.如权利要求1所述的速释制剂，其特征在于，所述表面活性剂选自下组：十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、司盘、吐温，或其组合。
6.如权利要求1所述的速释制剂，其特征在于，所述填充剂选自下组：乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、磷酸氢钙，或其组合；和/或，
所述粘合剂选自：羟丙纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、乙基纤维素，或其组合。
7.如权利要求1所述的速释制剂，其特征在于，所述的速释制剂包括下述组分：
其中，所述崩解剂的重量份为制粒用辅料中的崩解剂和外加辅料中的任选的崩解剂的总重量份。
8.如权利要求1所述的速释制剂，其特征在于，所述的速释制剂是片剂。
9.一种如权利要求1所述的速释制剂的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)按比例提供含依非韦伦的颗粒和药学上可接受的外加辅料；其中，所述含依非韦伦的颗粒和药学上可接受的外加辅料如权利要求1中定义；和
(2)将含依非韦伦的颗粒和药学上可接受的外加辅料混合，压片和任选地包衣，从而得到依非韦伦速释制剂。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法还包括步骤：通过流化床一步制粒工艺制得所述含依非韦伦的颗粒；
并且所述的流化床一步制粒工艺包括步骤：
(a)按比例提供依非韦伦和制粒用辅料；其中，所述依非韦伦和所述制粒用辅料如权利要求1中定义；
(b)在流化床中，使依非韦伦与部分或全部制粒用辅料混合；
(c)流化状态下，进行喷雾制粒；和
(d)流化状态下，干燥。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤(c)在第一流化条件下进行；并且
所述第一流化条件中，进风温度为70±20℃；和/或，所述第一流化条件中，风量为20～60m3/h。
12.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，
步骤(c)中，所述喷雾用溶液中，表面活性剂的浓度是1～5wt％；和/或，
步骤(c)中，喷雾的雾化压力为1.0～2.0pa；和/或，
步骤(c)中，保持颗粒的最大含水量不超过30％。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤(c)中，表面活性剂的浓度是2～4wt％。
14.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，步骤(c)中，保持颗粒的最大含水量不超过20％。
15.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤(d)在第二流化条件下进行；并且，
在所述第二流化条件中，进风温度为70±20℃；和在所述第二流化条件中，风量为20～60m3/h。
16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于，风量为40～60m3/h。
17.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤(d)中，干燥至水分≤3.0％。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 201203 floor 3, building 1, No. 1479, zhangheng Road, China (Shanghai) pilot Free Trade Zone, Pudong New Area, Shanghai Applicant after: SHANGHAI DESANO PHARMACEUTICALS INVESTMENT Co.,Ltd. Applicant after: Shanghai DESANO Biopharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 201203 floor 3, building 1, No. 1479, zhangheng Road, China (Shanghai) pilot Free Trade Zone, Pudong New Area, Shanghai Applicant before: SHANGHAI DESANO PHARMACEUTICALS INVESTMENT Co.,Ltd. Applicant before: SHANGHAI DESANO BIO-PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| CB02 | Change of applicant information | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20231010 Address after: Building 1, 1479 zhangheng Road, China (Shanghai) pilot Free Trade Zone, Pudong New Area, Shanghai 201203 Applicant after: Shanghai DESANO Biopharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 201203 floor 3, building 1, No. 1479, zhangheng Road, China (Shanghai) pilot Free Trade Zone, Pudong New Area, Shanghai Applicant before: SHANGHAI DESANO PHARMACEUTICALS INVESTMENT Co.,Ltd. Applicant before: Shanghai DESANO Biopharmaceutical Co.,Ltd. |
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| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |