CN112245400B - 一种依法韦仑微片剂、制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了一种依法韦仑微片剂、制备方法及其应用，涉及医药技术领域。该依法韦仑微片剂包括内相和外相，内相的质量百分数为87～91.25％，外相的质量百分数为8.75～13％；内相包括依法韦仑70％～80％、填充剂4.5～10.25％、粘合剂2～4％、崩解剂1.5～10％和表面活性剂1～4％；外相包括填充剂4.75～10.5％、润滑剂0.5～1％和增稠剂0.25～0.5％。本发明的优点在于，将现有的600mg/片大剂量型依法韦仑调整优化为22.5‑26.6mg/片的微片剂型，该依法韦仑微片剂单位时间内溶出度高，服用后可在6.5‑7个小时内达峰，能保持与原有依法韦仑相同甚至更优的生物利用度。

Description

一种依法韦仑微片剂、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及一种依法韦仑微片剂、制备方法及其应用。
背景技术
目前，前列腺癌已成为全球男性中的第二大常见癌症，同时也是我国排名第五的男性常见癌症。我国前列腺癌发病率远低于欧美国家，但由于早期诊断率较低，我国前列腺癌患者的死亡率远远高于发达国家。前列腺癌现有的治疗方式包括手术、放疗、内分泌治疗、化疗以及新型内分泌治疗。随着前列腺癌治疗时间的延长，由于治疗带来的压力等因素导致前列腺癌细胞不断的变异，最终导致前列腺癌进入去势抵抗即去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段。前列腺癌患者确诊CRPC时出现肿瘤转移的概率高达85%，且超过80%的CRPC患者存在骨转移。转移性去势抵抗性前列腺癌mCRPC目前在临床上尚无治愈方法，主要的治疗目标为延长患者生存OS和提高患者生活质量（QoL）。
依法韦仑是一种靶向LINE-1编码的逆转录酶(L1-RT)的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)，在医疗界用作抵抗艾滋病毒的特效药物。在前期研究(专利号AU2013375157B2)中发现，将依法韦仑用于治疗前列腺癌，具有一定的疗效，其主要是通过靶向非雄激素依赖性耐药机制，治疗内分泌疗法耐药型前列腺癌。由此可见，依法韦仑可作为一种新型mCRPC临床治疗药物，具有良好的应用及市场前景。
在研发过程中发现，受试者体内的依法韦仑血浆药物浓度达到较高水平(>3000ng/mL)，将有益于临床治疗效果。然而，在同样日给药剂量的受试者人群中，受试者体内测得的血药浓度呈现出明显的个体间差异。造成这种现象的原因，一方面是因为不同受试者与依法韦仑代谢相关的基因型存在差异；另一方面，可能与依法韦仑的低溶解性造成的溶出效率及生物利用度受限相关。目前依法韦仑的上市药品Sustiva为600mg/片，其中的活性成分属于结晶形式，本身几乎不溶于水，属于BCS(生物药剂学系统)II类的药物，一般具有低溶解性和高渗透性的特点。
因此，如果能通过改变依法韦仑的剂型及配方，将有助于提高依法韦仑在使用者体内的生物利用度；对于需要优化调整给药剂量的使用者，可根据对其血药浓度的实时监测结果，灵活调整不同使用者的给药剂量，缩小给药后使用者血药浓度个体间差异，保证更多使用者给药后的血药浓度可以达到临床治疗的有效范围，进一步促进依法韦仑用于治疗前列腺癌的临床研究进展。
发明内容
本发明的目的在于提供一种依法韦仑微片剂，此依法韦仑微片剂单片量小，单位时间内溶出度高，服用后可在6.5-7个小时内达峰。
本发明的另一目的在于提供一种依法韦仑微片剂的制备方法，该制备方法通过特定的加料顺序，制备出的依法韦仑微片剂单片量小，单位时间内溶出度高。
本发明的另一目的在于提供一种依法韦仑微片剂的用途，可将该依法韦仑微片剂用于制备抗癌或抗肿瘤的药物。
本申请解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
一方面，本申请实施例提供一种依法韦仑微片剂，包括内相和外相，所述内相的质量百分数为87～91.25％，所述外相的质量百分数为8.75～13％；所述内相主要由如下质量百分数的原料制备而成：依法韦仑70％～80％、填充剂4.5～10.25％、粘合剂2～4％、崩解剂1.5～10％和表面活性剂1～4％；所述外相主要由如下质量百分数的原料制备而成：填充剂4.75～10.5％、润滑剂0.5～1％和增稠剂0.25～0.5％。
另一方面，本申请实施例提供一种前述依法韦仑微片剂的制备方法，包括如下步骤：将表面活性剂和部分粘合剂预溶于水，得到制粒溶液，向制粒溶液中依次加入内相中的依法韦仑、填充剂、崩解剂和剩余的粘合剂，搅拌混合均匀后得到预混合物料；将预混合物料制粒后过筛、干燥，得到干燥颗粒；将前述干燥颗粒、外相中除增稠剂和润滑剂外的物料预混，向其中加入增稠剂后混合，再向其中加入润滑剂后混合，压片后得到所述依法韦仑微片剂。
另一方面，本申请实施例提供一种前述依法韦仑微片剂的用途。
相对于现有技术，本申请的实施例至少具有如下优点或有益效果：
本发明提供的依法韦仑微片剂，其中添加了特定类型和特定剂量的填充剂、崩解剂、粘合剂、增稠剂和润滑剂，改变了原有依法韦仑低溶解性的特点，同时结合特定的制粒压片工艺，制备出的依法韦仑微片剂在体外的溶出度试验中，20min内的溶出度基本能达到70％以上，40min内的溶出度基本能达到85％甚至90％以上，单位时间内溶出度高；同时，服用该依法韦仑微片剂后，血浆药物浓度可在6.5-7个小时内达峰，能保持与原有依法韦仑相同甚至更优的生物利用度，可在临床研究过程中灵活调整给药剂量，缩小给药后受试者血药浓度个体间的差异，为推进临床研究提供一定的助力。另外，在实际使用过程中，无论是将依法韦仑用于治疗前列腺癌还是艾滋病，或者是用于治疗其他一些可能治疗的疾病，都可以根据实际需要灵活调整用药量并提高患者的生物利用度，在达到相同血药浓度的基础上减少用药量，减少依法韦仑可能潜在的副作用。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例1～5的体外溶出度试验结果；
图2为本发明实施例6的体外溶出度试验结果；
图3为本发明实施例7和8的体外溶出度试验结果；
图4为本发明实施例7和8中得到的依法韦仑微片剂在猴体内的药时曲线比较结果。
具体实施方式
为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考具体实施例来详细说明本申请。
一方面，本申请实施例提供一种依法韦仑微片剂，包括内相和外相，所述内相的质量百分数为87～91.25％，所述外相的质量百分数为8.75～13％；所述内相主要由如下质量百分数的原料制备而成：依法韦仑70％～80％、填充剂4.5～10.25％、粘合剂2～4％、崩解剂1.5～10％和表面活性剂1～4％；所述外相主要由如下质量百分数的原料制备而成：填充剂4.75～10.5％、润滑剂0.5～1％和增稠剂0.25～0.5％。
在本发明的一些实施例中，上述依法韦仑微片剂中，所述内相中填充剂为纤维素；所述内相中粘合剂为聚维酮k29/32或羟丙基纤维素。
在本发明的一些实施例中，上述依法韦仑微片剂中，所述内相中崩解剂为交联聚维酮XL10、交联聚维酮INF-10、艾迪速或羧甲基淀粉钠。
在本发明的一些实施例中，上述依法韦仑微片剂中，所述内相中表面活性剂为十二烷基硫酸钠。
在本发明的一些实施例中，上述依法韦仑微片剂中，所述外相中填充剂为颗粒乳糖或微晶纤维素；所述外相中润滑剂为硬脂酸镁，所述外相中增稠剂为气相二氧化硅。
在本发明的一些实施例中，上述依法韦仑微片剂中，所述外相中还包括崩解剂3～5％，所述崩解剂包括交联聚维酮INF-10、艾迪速或羧甲基淀粉钠。
在本发明的一些实施例中，上述依法韦仑微片剂中，所述内相主要由如下质量百分数的原料制备而成，依法韦仑70％、纤维素9％、交联聚维酮XL103％、聚维酮k29/324％和十二烷基硫酸钠1％；所述外相主要由如下质量百分数的原料制备而成：颗粒乳糖9.25％、交联聚维酮INF-103％、硬脂酸镁0.5％和气相二氧化硅0.25％。
在本发明的一些实施例中，上述依法韦仑微片剂中，所述内相主要由如下质量百分数的原料制备而成，依法韦仑70％、纤维素9％、交联聚维酮XL103％、聚维酮k29/324％和十二烷基硫酸钠1％；所述外相主要由如下质量百分数的原料制备而成：颗粒乳糖9.25％、交联聚维酮XL103％、硬脂酸镁0.5％和气相二氧化硅0.25％。
另一方面，本申请实施例提供一种前述依法韦仑微片剂的制备方法，包括如下步骤：将表面活性剂和部分粘合剂预溶于水，得到制粒溶液，向制粒溶液中依次加入内相中的依法韦仑、填充剂、崩解剂和剩余的粘合剂，搅拌混合均匀后得到预混合物料；将预混合物料制粒后过筛、干燥，得到干燥颗粒；将前述干燥颗粒、外相中除增稠剂和润滑剂外的物料预混，向其中加入增稠剂后混合，再向其中加入润滑剂后混合，压片后得到所述依法韦仑微片剂。
另一方面，本申请实施例提供一种前述依法韦仑微片剂在用于制备抗癌或抗肿瘤的药物中的应用。
以下结合实施例对本申请的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例的目的在于提供一种依法韦仑微片剂，包括内相和外相(总计100％)，内相所用原料(质量百分数)：依法韦仑70％、微晶纤维素PH1017.25％、羟丙基纤维素2％、艾迪速10％和十二烷基硫酸钠2％；外相所用原料(质量百分数)：颗粒乳糖7.5％、硬脂酸镁1％和气相二氧化硅0.25％，内相和外相的质量比为：91.25:8.75。
该依法韦仑微片剂主要通过如下步骤制备而成：
S1、制粒
S11制备制粒溶液：准备纯化水、十二烷基硫酸钠和部分粘合剂(羟丙基纤维素)；于250mL烧杯中加入十二烷基硫酸钠、纯化水和部分粘合剂(羟丙基纤维素)，磁力搅拌器搅拌至溶解，得到制粒溶液；
S12预混：向制粒溶液中依次加入微粉状依法韦仑、填充剂(即微晶纤维素PH101)、崩解剂(即艾迪速)和粘合剂(即羟丙基纤维素)依次导入制粒机的6LHSM(高速切削)物料罐，搅拌切碎8min，搅拌转速450rpm、剪切速度为300rpm，得到预混合物料；
S13制软粒：向S12的物料罐中导入S11制备的制粒溶液，搅拌剪切3～8min，使预混合物料与制粒溶液充分混合制得软粒，搅拌转速450rpm、剪切速度为300rpm，该过程中制得的软粒的润湿率为79％；
S14制粒：将S13中得到的软料于制粒机中进行制粒，其中搅拌时间为16min，搅拌速度为450rpm，切碎速度为300rpm；
S15干燥：S14中得到的颗粒的干燥前失重(LOD)比例为43.58％，在流化床干燥机中对S14中过筛后的颗粒进行干燥，干燥过程中气流速率水平为2-3/10，进风温度为60℃，干燥时间为40min，干燥失重(LOD)为2.06％，然后过1250μm筛网，得到干燥颗粒。
S2、混合搅拌
S21：向混合搅拌机（TURBULA®）的物料罐中依次加入S15得到的颗粒，然后再加入外相中的填充剂（即颗粒乳糖），搅拌至混合均匀，搅拌速度为22rpm，搅拌时间为3min；
S22：将气相二氧化硅（Aerosil®）过0.8mm筛网后导入物料罐与S21中的物料搅拌混合，搅拌速度22rpm，搅拌时间为3min；
S23：将硬脂酸镁过0.8mm筛网，导入物料罐中与S22中的物料搅拌均匀，搅拌速度为22rpm，搅拌时间为1min。
S3、压片
压片步骤使用SVIAC®RP2080旋转式压片机；该压片机为双压式结构，有两套加料装置和两套转盘；每个转盘上可装10付冲模，即旋转一周，可压制20片；压制片剂的目标硬度设定为15N–20N；操作参数设置如下：模具孔尺寸为D3R17；压片转盘速度为5-6rpm；物料充填速度为90rpm；压制的片剂为白色圆形片剂；片剂质量均一性为22.5-26.6mg；片剂硬度为10-35N；厚度为3.39-3.77mm；直径为3.05-3.11mm；易碎性0.06-0.57%。
将制备得到的依法韦仑微片剂进行溶出度测定，结果如图1所示，20min溶出度能达到70~80%，40min溶出度能达到90%左右。
实施例 2
本实施例的目的在于提供一种依法韦仑微片剂，包括内相和外相，内相主要由如下质量百分数的原料制备而成：依法韦仑70%、微晶纤维素PH1016.5%、聚维酮k29/324%、交联聚维酮INF-105%和十二烷基硫酸钠2%；外相主要由如下质量百分数的原料制备而成：微晶纤维素PH1026.75%、交联聚维酮INF-105%、硬脂酸镁0.5%、气相二氧化硅0.25%，内相和外相的质量比为：87.5:12.5。
该依法韦仑微片剂主要通过如下步骤制备而成：
S1、制粒
S11制备制粒溶液：准备纯化水、十二烷基硫酸钠和部分粘合剂（聚维酮k29/32）；于250mL烧杯中加入十二烷基硫酸钠、纯化水和部分粘合剂（聚维酮k29/32），磁力搅拌器搅拌至溶解，得到制粒溶液；
S12预混：向制粒溶液中依次加入微粉状依法韦仑、填充剂（即微晶纤维素PH101）、崩解剂（即交联聚维酮INF-10）和粘合剂（即聚维酮k29/32）依次导入制粒机的6LHSM（高速切削）物料罐，搅拌切碎3min，搅拌转速450rpm、剪切速度为300rpm，得到预混合物料；
S13制软粒：向S12的物料罐中导入S11制备的制粒溶液，搅拌剪切3~8min，使预混合物料与制粒溶液充分混合制得软粒，搅拌转速450rpm、剪切速度为300rpm；该过程中制得的软粒的润湿率为30.20%；
S14制粒：将S13中得到的软料于制粒机中进行制粒，其中搅拌时间为5min，搅拌速度为450rpm，切碎速度为300rpm；制粒完成后过3150μm筛网；
S15干燥：S14中得到的颗粒的干燥前失重（LOD）比例为18.7%，在流化床干燥机中对S14中过筛后的颗粒进行干燥，干燥过程中气流速率水平为1，进风温度为60℃，干燥时间为12min，干燥失重（LOD）为1.93%，然后过1250μm筛网，得到干燥颗粒。
S2、混合搅拌
S21、向混合搅拌机（TURBULA®）的物料罐中依次加入S15得到的颗粒，然后再加入外相中的填充剂即（微晶纤维素PH102），加完后再加入外相中的崩解剂（即交联聚维酮INF-10），搅拌至混合均匀，搅拌速度为22rpm，搅拌时间为3min；
S22、将气相二氧化硅（Aerosil®）过0.8mm筛网后导入物料罐与S21中的物料搅拌混合，搅拌速度22rpm，搅拌时间为3min；
S23、将硬脂酸镁过0.8mm筛网，导入物料罐中与S22中的物料搅拌均匀，搅拌速度为22rpm，搅拌时间为1min。
S3、压片
压片步骤使用SVIAC®RP2080旋转式压片机；该压片机为双压式结构，有两套加料装置和两套转盘；每个转盘上可装10付冲模，即旋转一周，可压制20片；压制片剂的目标硬度设定为15N–20N；操作参数设置如下：模具孔尺寸为D3R17；压片转盘速度为5-6rpm；物料充填速度为90rpm；压制的片剂为白色圆形片剂；片剂质量均一性为22.5-26.6mg；片剂硬度为10-35N；厚度为3.39-3.77mm；直径为3.05-3.11mm；易碎性0.06-0.57%。
将制备得到的依法韦仑微片剂进行溶出度测定，结果如图1所示，20min溶出度能达到70%以上，40min溶出度能达到80%以上。
实施例 3
本实施例的目的在于提供一种依法韦仑微片剂，包括内相和外相，内相主要由如下质量百分数的原料制备而成：依法韦仑70%、微晶纤维素PH1019.25%、聚维酮k29/324%、交联聚维酮INF-102%和十二烷基硫酸钠4%；外相主要由如下质量百分数的原料制备而成：微晶纤维素PH1029.5%、硬脂酸镁1%和气相二氧化硅0.25%，内相和外相的质量比为：89.25:10.75。
该依法韦仑微片剂主要通过如下步骤制备而成：
S1、制粒
S11制备制粒溶液：准备纯化水、十二烷基硫酸钠和部分粘合剂（聚维酮k29/32）；于250mL烧杯中加入十二烷基硫酸钠、纯化水和部分粘合剂（聚维酮k29/32），磁力搅拌器搅拌至溶解，得到制粒溶液；
S12预混：向制粒溶液中依次加入微粉状依法韦仑、填充剂（即微晶纤维素PH101）、崩解剂（即交联聚维酮INF-10）和粘合剂（即聚维酮k29/32）依次导入制粒机的6LHSM（高速切削）物料罐，搅拌切碎3min，搅拌转速450rpm、剪切速度为300rpm，得到预混合物料；
S13制软粒：向S12的物料罐中导入S11制备的制粒溶液，搅拌剪切3~8min，使预混合物料与制粒溶液充分混合制得软粒，搅拌转速450rpm、剪切速度为300rpm；该过程中制得的软粒的润湿率为30.2%；
S14制粒：将S13中得到的软料于制粒机中进行制粒，其中搅拌时间为5min，搅拌速度为450rpm，切碎速度为300rpm；制粒完成后过3150μm筛网；
S15干燥：S14中得到的颗粒的干燥前失重（LOD）比例为17.74%，在流化床干燥机中对S14中过筛后的颗粒进行干燥，干燥过程中气流速率水平为1-2/10，进风温度为60℃；干燥时间为12min；干燥失重（LOD）为2.21%，然后过1250μm筛网，得到干燥颗粒。
S2、混合搅拌
S21、向混合搅拌机（TURBULA®）的物料罐中依次加入S15得到的颗粒，然后再加入外相中的填充剂（即微晶纤维素PH102），搅拌至混合均匀，搅拌速度为22rpm，搅拌时间为3min；
S22、将气相二氧化硅（Aerosil®）过0.8mm筛网后导入物料罐与S21中的物料搅拌混合，搅拌速度22rpm，搅拌时间为3min；
S23、将硬脂酸镁过0.8mm筛网，导入物料罐中与S22中的物料搅拌均匀，搅拌速度为22rpm，搅拌时间为1min。
S3、压片
压片步骤使用SVIAC®RP2080旋转式压片机；该压片机为双压式结构，有两套加料装置和两套转盘；每个转盘上可装10付冲模，即旋转一周，可压制20片；压制片剂的目标硬度设定为15N–20N；操作参数设置如下：模具孔尺寸为D3R17；压片转盘速度为5-6rpm；物料充填速度为90rpm；压制的片剂为白色圆形片剂；片剂质量均一性为22.5-26.6mg；片剂硬度为10-35N；厚度为3.39-3.77mm；直径为3.05-3.11mm；易碎性0.06-0.57%。
将制备得到的依法韦仑微片剂进行溶出度测定，结果如图1所示，20min溶出度基本能达到70%，40min溶出度基本能达到80%左右。
实施例4
本实施例的目的在于提供一种依法韦仑微片剂，包括内相和外相，内相主要由如下质量百分数的原料制备而成：依法韦仑70%、微晶纤维素PH10110.25%、聚维酮k29/324%、羧甲基淀粉钠1.5%和十二烷基硫酸钠2%；
外相主要由如下质量百分数的原料制备而成：颗粒乳糖10.5%、硬脂酸镁1%、羧甲基淀粉钠0.5%和气相二氧化硅0.25%，内相和外相的质量比为：87.75:12.25。
该依法韦仑微片剂主要通过如下步骤制备而成：
S1、制粒
S11制备制粒溶液：准备纯化水、十二烷基硫酸钠和部分粘合剂（聚维酮k29/32）；于250mL烧杯中加入十二烷基硫酸钠、纯化水和部分粘合剂（聚维酮k29/32），磁力搅拌器搅拌至溶解，得到制粒溶液；
S12预混：向制粒溶液中依次加入微粉状依法韦仑、填充剂（即微晶纤维素PH101）、崩解剂（即羧甲基淀粉钠）和粘合剂（即聚维酮k29/32）依次导入制粒机的6LHSM（高速切削）物料罐，搅拌切碎3min，搅拌转速450rpm、剪切速度为300rpm，得到预混合物料；
S13制软粒：向S12的物料罐中导入S11制备的制粒溶液，搅拌剪切3~8min，使预混合物料与制粒溶液充分混合制得软粒，搅拌转速450rpm、剪切速度为300rpm；该过程中制得的软粒的润湿率为30.3%；
S14制粒：将S13中得到的软料于制粒机中进行制粒，其中搅拌时间为5min，搅拌速度为450rpm，切碎速度为300rpm；制粒完成后过3150μm筛网；
S15干燥：S14中得到的颗粒的干燥前失重（LOD）比例为18.96%，在流化床干燥机中对S14中过筛后的颗粒进行干燥，干燥过程中气流速率水平为1-2/10，进风温度为60℃；干燥时间为12min；干燥失重（LOD）为1.7%，然后过1250μm筛网，得到干燥颗粒。
S2、混合搅拌
S21、向混合搅拌机（TURBULA®）的物料罐中依次加入S15得到的颗粒，然后再加入外相中的填充剂（即颗粒乳糖），搅拌至混合均匀，搅拌速度为22rpm，搅拌时间为3min；
S22、将气相二氧化硅（Aerosil®）过0.8mm筛网后导入物料罐与S21中的物料搅拌混合，搅拌速度22rpm，搅拌时间为3min；
S23、将硬脂酸镁过0.8mm筛网，导入物料罐中与S22中的物料搅拌均匀，搅拌速度为22rpm，搅拌时间为1min。
S3、压片
压片步骤使用SVIAC®RP2080旋转式压片机；该压片机为双压式结构，有两套加料装置和两套转盘；每个转盘上可装10付冲模，即旋转一周，可压制20片；压制片剂的目标硬度设定为15N–20N；操作参数设置如下：模具孔尺寸为D3R17；压片转盘速度为5-6rpm；物料充填速度为90rpm；压制的片剂为白色圆形片剂；片剂质量均一性为22.5-26.6mg；片剂硬度为15 10-35N；厚度为3.39-3.77mm；直径为3.05-3.11mm；易碎性0.06-0.57%。
将制备得到的依法韦仑微片剂进行溶出度测定，结果如图1所示，20min溶出度基本能达到60%，40min溶出度基本能达到70%左右。
实施例5
本实施例的目的在于提供一种依法韦仑微片剂，包括内相和外相，内相主要由如下质量百分数的原料制备而成：依法韦仑70%、微晶纤维素PH1017.5%、聚维酮k29/324%、艾迪速3%和十二烷基硫酸钠4%；外相主要由如下质量百分数的原料制备而成：颗粒乳糖7.75%、艾迪速3%、硬脂酸镁0.5%和气相二氧化硅0.25%，内相和外相的质量比为：88.5:11.5。
该依法韦仑微片剂主要通过如下步骤制备而成：
S1、制粒
S11制备制粒溶液：准备纯化水、十二烷基硫酸钠和部分粘合剂（聚维酮k29/32）；于250mL烧杯中加入十二烷基硫酸钠、纯化水和部分粘合剂（聚维酮k29/32），磁力搅拌器搅拌至溶解，得到制粒溶液；
S12预混：向制粒溶液中依次加入微粉状依法韦仑、填充剂（即微晶纤维素PH101）、崩解剂（即艾迪速）和粘合剂（即聚维酮k29/32）依次导入制粒机的6LHSM（高速切削）物料罐，搅拌切碎4min，搅拌转速450rpm、剪切速度为300rpm，得到预混合物料；
S13制软粒：向S12的物料罐中导入S11制备的制粒溶液，搅拌剪切3~8min，使预混合物料与制粒溶液充分混合制得软粒，搅拌转速450rpm、剪切速度为300rpm；该过程中制得的软粒的润湿率为46.6%；
S14制粒：将S13中得到的软料于制粒机中进行制粒，其中搅拌时间为7min，搅拌速度为450rpm，切碎速度为300rpm；制粒完成后过3150μm筛网；
S15干燥：S14中得到的颗粒的干燥前失重（LOD）比例为25.93%，在流化床干燥机中对S14中过筛后的颗粒进行干燥，干燥过程中气流速率水平为5-6/10，进风温度为60℃；干燥时间为12min；干燥失重（LOD）为1.48%，然后过1250μm筛网，得到干燥颗粒。
S2、混合搅拌
S21、向混合搅拌机（TURBULA®）的物料罐中依次加入S15得到的颗粒，然后再加入外相中的填充剂即（颗粒乳糖），加完后再加入外相中的崩解剂（即艾迪速），搅拌至混合均匀，搅拌速度为22rpm，搅拌时间为3min；
S22、将气相二氧化硅（Aerosil®）过0.8mm筛网后导入物料罐与S21中的物料搅拌混合，搅拌速度22rpm，搅拌时间为3min；
S23、将硬脂酸镁过0.8mm筛网，导入物料罐中与S22中的物料搅拌均匀，搅拌速度为22rpm，搅拌时间为1min。
S3、压片
压片步骤使用SVIAC®RP2080旋转式压片机；该压片机为双压式结构，有两套加料装置和两套转盘；每个转盘上可装10付冲模，即旋转一周，可压制20片；压制片剂的目标硬度设定为15N–20N；操作参数设置如下：模具孔尺寸为D3R17；压片转盘速度为5-6rpm；物料充填速度为90rpm；压制的片剂为白色圆形片剂；片剂质量均一性为22.5-26.6mg；片剂硬度为10-35N；厚度为3.39-3.77mm；直径为3.05-3.11mm；易碎性0.06-0.57%。
将制备得到的依法韦仑微片剂进行溶出度测定，结果如图1所示，40min溶出度能达到70%左右。
实施例6
本实施例的目的在于提供一种依法韦仑微片剂，包括内相和外相（总计100%），内相所用原料（质量百分数）：依法韦仑80%、微晶纤维素PH1014.5%、聚维酮k29/322%、羧甲基淀粉钠6%和十二烷基硫酸钠2%；外相所用原料（质量百分数）：微晶纤维素PH1024.75%、硬脂酸镁0.5%和气相二氧化硅0.25%，内相和外相的质量比为：94.5:5.5。
该依法韦仑微片剂主要通过如下步骤制备而成：
S1、制粒
S11制备制粒溶液：准备纯化水、十二烷基硫酸钠和部分粘合剂（聚维酮k29/32）；于250mL烧杯中加入十二烷基硫酸钠、纯化水和部分粘合剂（聚维酮k29/32），磁力搅拌器搅拌至溶解，得到制粒溶液；
S12预混：向制粒溶液中依次加入微粉状依法韦仑、填充剂（即微晶纤维素PH101）、崩解剂（即羧甲基淀粉钠）和粘合剂（即聚维酮k29/32）依次导入制粒机的6LHSM（高速切削）物料罐，搅拌切碎3min，搅拌转速450rpm、剪切速度为300rpm，得到预混合物料；
S13制软粒：向S12的物料罐中导入S11制备的制粒溶液，搅拌剪切3~8min，使预混合物料与制粒溶液充分混合制得软粒，搅拌转速450rpm、剪切速度为300rpm；该过程中制得的软粒的润湿率为40%；
S14制粒：将S13中得到的软料于制粒机中进行制粒，其中搅拌时间为5min，搅拌速度为450rpm，切碎速度为300rpm；制粒完成后过3150μm筛网；
S15干燥：S14中得到的颗粒的干燥前失重（LOD）比例为31.41%，在流化床干燥机中对S14中过筛后的颗粒进行干燥，干燥过程中气流速率水平为3-4/10，进风温度为60℃；干燥时间为18min；干燥失重（LOD）为1.09%，然后过1250μm筛网，得到干燥颗粒。
S2、混合搅拌
S21、向混合搅拌机（TURBULA®）的物料罐中依次加入S15得到的颗粒，然后再加入外相中的填充剂（即微晶纤维素PH102），搅拌至混合均匀，搅拌速度为22rpm，搅拌时间为3min；
S22、将气相二氧化硅（Aerosil®）过0.8mm筛网后导入物料罐与S21中的物料搅拌混合，搅拌速度22rpm，搅拌时间为3min；
S23、将硬脂酸镁过0.8mm筛网，导入物料罐中与S22中的物料搅拌均匀，搅拌速度为22rpm，搅拌时间为1min。
S3、压片
压片步骤使用SVIAC®RP2080旋转式压片机；该压片机为双压式结构，有两套加料装置和两套转盘；每个转盘上可装10付冲模，即旋转一周，可压制20片；压制片剂的目标硬度设定为15N–20N；操作参数设置如下：模具孔尺寸为D3R17；压片转盘速度为5-6rpm；物料充填速度为90rpm；压制的片剂为白色圆形片剂；片剂质量均一性为22.5-26.6mg；片剂硬度为10-35N；厚度为3.39-3.77mm；直径为3.05-3.11mm；易碎性0.06-0.57%。
将制备得到的依法韦仑微片剂进行溶出度测定，结果如图2所示，20min溶出度能达到85%左右，40min溶出度能达到90%左右。
效果例1
实施例1~6中，利用桨法测定本发明实施例1~6提供的法韦伦微片剂的体外溶出度试验情况。测定体外溶出度的条件如下：规定溶剂（溶出介质）：模拟胃液+0.2%十二烷基硫酸钠（SLS）；溶出度测定温度：37°C；搅拌桨转速：50rpm；溶剂体积：500mL；3片/组，平行试验组n=3，统计平均值绘制药物溶出曲线。取样时间点（min）包括5，10，20，30，40，60，120，240。所有溶出度试验采用SOTAX®DT3溶出度测定仪完成。
测试结果如图1所示：
从崩解时间长短来判断（20min崩解快慢）：依法韦仑70%优于80%，粘合剂2%优于4%，粘合剂类型PVP优于HPC，SLS比例2%优于4%，外相填充剂纤维素优于颗粒乳糖，硬脂酸镁用量0.5%优于1%，崩解剂10%优于2%和6%，内相与外相的比例为75/25最佳，优于50/50和100/0这两种类型。
从崩解时间长短来判断（20min内崩解比例）：依法韦仑70%或80%的用量对此影响不大，粘合剂4%优于2%，粘合剂类型PVP优于HPC，SLS比例2%优于4%，外相填充剂纤维素优于颗粒乳糖，硬脂酸镁0.5%或1%用量对此影响不大，崩解剂10%优于2%和6%，内相与外相的比例为100/0最佳，优于50/50和75/25这两种类型。
从崩解时间长短来判断（60min内崩解比例）：依法韦仑70%或80%的用量对此影响不大，粘合剂4%优于2%，粘合剂类型聚乙烯吡络烷酮（PVP）优于羟丙基纤维素（HPC），SLS比例2%优于4%，外相填充剂纤维素和颗粒乳糖均可，硬脂酸镁0.5%或1%用量对此影响不大，崩解剂10%优于2%和6%，内相与外相的比例为100/0最佳，优于50/50和75/25这两种类型。
至于崩解剂，虽然前述实施例用到了多种崩解剂，但考虑到实际生产成本和工艺等问题，最终选择使用交联聚维酮XL10和交联聚维酮INF-10进行后续研究。
结合上述试验结果，设计了实施例7和实施例8。由于崩解剂在药物溶出和吸收中影响较大：微粒粒径小，可以提高片剂药品的均匀度和溶出度，适用于低剂量或难溶于水的药物；且有利提高药品的口感。故在实施例7和8中采用粒径较小的崩解剂，其中交联聚维酮XL10的粒径为30μm，交联聚维酮INF-10的粒径为10μm，具体用料和制备方法如下所述。
实施例7
本实施例的目的在于提供一种依法韦仑微片剂，内相主要由如下质量百分数的原料制备而成，依法韦仑70%、纤维素9%、交联聚维酮XL103%、聚维酮k29/324%和十二烷基硫酸钠1%；外相主要由如下质量百分数的原料制备而成：颗粒乳糖9.25%、交联聚维酮INF-103%、硬脂酸镁0.5%和气相二氧化硅0.25%，内相和外相的质量比为：87:13。
该依法韦仑微片剂主要通过如下步骤制备而成：
S1、制粒
S11制备制粒溶液：准备纯化水、十二烷基硫酸钠和部分粘合剂（聚维酮k29/32）；于250mL烧杯中加入十二烷基硫酸钠、纯化水和部分粘合剂（聚维酮k29/32），磁力搅拌器搅拌至溶解，得到制粒溶液；
S12预混：向制粒溶液中依次加入微粉状依法韦仑、填充剂（即微晶纤维素PH101）、崩解剂（即交联聚维酮XL10）和粘合剂（即聚维酮k29/32）依次导入制粒机的6LHSM（高速切削）物料罐，搅拌切碎3min，搅拌转速450rpm、剪切速度为300rpm，得到预混合物料；
S13制软粒：向S12的物料罐中导入S11制备的制粒溶液，搅拌剪切3~8min，使预混合物料与制粒溶液充分混合制得软粒，搅拌转速450rpm，剪切速度为300rpm；该过程中制得的软粒的润湿率为30-79%；
S14制粒：将S13中得到的软料于制粒机中进行制粒，其中搅拌时间为5-8min，搅拌速度为450rpm，切碎速度为300rpm；制粒完成后过3150μm筛网；
S15干燥：S14中得到的颗粒的干燥前失重（LOD）比例为17.74-25.96%，在流化床干燥机中对S14中过筛后的颗粒进行干燥，干燥过程中气流速率水平为1-2/10，5-6/10，7-8/10，进风温度为60℃；干燥时间为12-15min；干燥失重（LOD）为1.30-2.84%，然后过1250μm筛网，得到干燥颗粒。
S2、混合搅拌
S21、向混合搅拌机（TURBULA®）的物料罐中依次加入S15得到的颗粒，然后再加入外相中的填充剂即（微晶纤维素PH102），加完后再加入外相中的崩解剂（即交联聚维酮INF-10），搅拌至混合均匀，搅拌速度为22rpm，搅拌时间为3min；
S22、将气相二氧化硅（Aerosil®）过0.8mm筛网后导入物料罐与S21中的物料搅拌混合，搅拌速度22rpm，搅拌时间为3min；
S23、将硬脂酸镁过0.8mm筛网，导入物料罐中与S22中的物料搅拌均匀，搅拌速度为22rpm，搅拌时间为1min。
S3、压片
压片步骤使用SVIAC®RP2080旋转式压片机；该压片机为双压式结构，有两套加料装置和两套转盘；每个转盘上可装10付冲模，即旋转一周，可压制20片；压制片剂的目标硬度设定为15N–20N；操作参数设置如下：模具孔尺寸为D3R17；压片转盘速度为5-6rpm；物料充填速度为90rpm；压制的片剂为白色圆形片剂；片剂质量均一性为22.5-26.6mg；片剂硬度为10-35N；厚度为3.39-3.77mm；直径为3.05-3.11mm；易碎性0.06-0.57%。
将制备得到的依法韦仑微片剂进行溶出度测定，结果如图3所示，20min溶出度基本能达到80%，40min溶出度基本能达到90%左右。
实施例 8
本实施例的目的在于提供一种依法韦仑微片剂，内相主要由如下质量百分数的原料制备而成，依法韦仑70%、纤维素9%、交联聚维酮XL103%、聚维酮k29/324%和十二烷基硫酸钠1%；外相主要由如下质量百分数的原料制备而成：颗粒乳糖9.25%、交联聚维酮XL103%、硬脂酸镁0.5%和气相二氧化硅0.25%，内相和外相的质量比为：87:13。
该依法韦仑微片剂主要通过如下步骤制备而成：
S1、制粒
S11制备制粒溶液：准备纯化水、十二烷基硫酸钠和部分粘合剂（聚维酮k29/32）；于250mL烧杯中加入十二烷基硫酸钠、纯化水和部分粘合剂（聚维酮k29/32），磁力搅拌器搅拌至溶解，得到制粒溶液；
S12预混：向制粒溶液中依次加入微粉状依法韦仑、填充剂（即微晶纤维素PH101）、崩解剂（即交联聚维酮INF-10）和粘合剂（即聚维酮k29/32）依次导入制粒机的6LHSM（高速切削）物料罐，搅拌切碎3min，搅拌转速450rpm、剪切速度为300rpm，得到预混合物料；
S13制软粒：向S12的物料罐中导入S11制备的制粒溶液，搅拌剪切3~8min，使预混合物料与制粒溶液充分混合制得软粒，搅拌转速450rpm、剪切速度为300rpm；该过程中制得的软粒的润湿率为30-79%；
S14制粒：将S13中得到的软料于制粒机中进行制粒，其中搅拌时间为5-8min，搅拌速度为450rpm，切碎速度为300rpm；制粒完成后过3150μm筛网；
S15干燥：S14中得到的颗粒的干燥前失重（LOD）比例为17.74-25.96%，在流化床干燥机中对S14中过筛后的颗粒进行干燥，干燥过程中气流速率水平为1-2/10，5-6/10，7-8/10，进风温度为60℃；干燥时间为12-15min；干燥失重（LOD）为1.30-2.84%，然后过1250μm筛网，得到干燥颗粒。
S2、混合搅拌
S21、向混合搅拌机（TURBULA®）的物料罐中依次加入S15得到的颗粒，然后再加入外相中的填充剂即（微晶纤维素PH102），加完后再加入外相中的崩解剂（即交联聚维酮INF-10），搅拌至混合均匀，搅拌速度为22rpm，搅拌时间为3min。
S22、将气相二氧化硅（Aerosil®）过0.8mm筛网后导入物料罐与S21中的物料搅拌混合，搅拌速度22rpm，搅拌时间为3min。
S23、将硬脂酸镁过0.8mm筛网，导入物料罐中与S22中的物料搅拌均匀，搅拌速度为22rpm，搅拌时间为1min。
S3、压片
压片步骤使用SVIAC®RP2080旋转式压片机；该压片机为双压式结构，有两套加料装置和两套转盘；每个转盘上可装10付冲模，即旋转一周，可压制20片；压制片剂的目标硬度设定为15N–20N；操作参数设置如下：模具孔尺寸为D3R17；压片转盘速度为5-6rpm；物料充填速度为90rpm；压制的片剂为白色圆形片剂；片剂质量均一性为22.5-26.6mg；片剂硬度为10-35N；厚度为3.39-3.77mm；直径为3.05-3.11mm；易碎性0.06-0.57%。
将制备得到的依法韦仑微片剂进行溶出度测定，结果如图3所示，20min溶出度能达到70%，40min溶出度能达到75%左右。
实施例1~8中所用颗粒乳糖为Tablettose®80（德国美剂乐（Meggle）），其中气相二氧化硅均使用的是0.25%的量，实际生产可视情况将其用量增加到0.5%。
效果例2
1、溶出度试验
实施例7和8中关于体外溶出度测定方法参照效果例1。结果如表1、表2和图3所示，实施例7中提供的依法韦仑微片剂的溶解速度和溶出百分比都优于实施例8中提供的依法韦仑微片剂。由此可见，内相和外相中使用不同的崩解剂有利于提升依法韦仑的溶解性能，同时，小粒径的崩解剂能崩解为更小的颗粒，提高药物的生物利用度。
表1实施例7提供的依法韦仑微片剂的溶出度结果
Figure DEST_PATH_IMAGE002
表2实施例8提供的依法韦仑微片剂的溶出度结果
Figure DEST_PATH_IMAGE004
2、血浆药物浓度测定
2.1 样品准备
选择猴作为动物模型，给药剂量设定为100mg/只猴。血浆样本取样时间点设定为：给药前，给药后的0.25，0.5，1，2，3，4，6，8，24，32，48，56，72小时。血浆药物浓度采用高效液相色谱-质谱分析（LC-MS/MS）进行测定。依法韦仑血药浓度的检测下限为1.00ng/ml。
50μL的血浆样本与300μL含内标（25ng/mL甲苯磺丁脲）的乙腈混合。将混合物于4000rpm离心15min。收集50μL上清，与50μL纯水混合稀释后用于液相色谱-质谱LC-MS/MS分析。
2.2 LC-MS/MS液相色谱-质谱分析
液相色谱的分离步骤采用Kinetex2.6μmC18100A柱(30×3.0mm)，在室温下进行，流速设定为1.0mL/min。流动相A为含0.1%甲酸的水溶液，流动相B为含0.1%甲酸的乙腈溶液。线性梯度：25%B保持0.3min，B由25%升至90%，保持超过0.7min，90%B洗涤0.5min，最后使用25%B重新平衡。总运行时间为2min。上样注射的血浆体积为2/5μL。质谱仪选用(API-4000,AppliedBiosystems/MDSSCIEXInstruments,FosterCity,CA)。质谱仪选择负离子扫描多反应监测（MRM）模式。用来定性依法韦仑与内标（甲苯磺丁脲）的母子离子对（MRMtransition，每对transition均为特异性，代表特定分子）分别为314.02/68.90和268.80/169.80。依法韦仑与内标（甲苯磺丁脲）的碰撞能CE分别为30volts和22volts。
2.3数据分析
对于给药剂量100mg/只猴的实验组：标准样品及质控（QC）样品使用空白猴血浆制备。标准曲线取值范围为1.00-2000ng/mL，计量下限（LOQ）为1.00ng/mL，质控样本浓度设定为2.00ng/mL，500ng/mL，1600ng/mL。血浆重复测试的标准曲线取值范围为20.0-10000ng/mL，计量下限（LOQ）为20.0ng/mL，质控样本浓度设定为50.0ng/mL，2000ng/mL，8000ng/mL。
数据验收标准（acceptancecriteria）如下：
（1）计算标准曲线值（6/8浓度数据）与基于待分析物与内标物峰面积之比，使用1/x2加权线性回归分析所得的标称浓度的偏离程度不得超过20%；
（2）Rsq（拟合优度）必须大于0.98；
（3）至少三分之二的质控样本数据值在标称浓度的±20%范围以内。
统计结果表3和图4所示，由此可见，实施例7和8提供的依法韦仑微片剂均能在5min内达峰，可用于临床试验或患者的剂量调整优化。
表3实施例7和实施例8中提供的的依法韦仑微片剂在猴体内的药代动力学参数统计比较结果（n=4/组）
Figure DEST_PATH_IMAGE006
综上所述，本发明提供的依法韦仑微片剂将现有的600mg/片大剂量型依法韦仑调整优化为22.5-26.6mg/片的微片剂型，同时微片剂里的依法韦仑含量在70%，既能保证依法韦仑的有效含量，又便于在临床上或研究中调整剂量。通过加入特定的辅料并利用特定的制备方法，使制备出的依法韦仑微片剂在单位时间内溶出度高，服用后可在6.5-7个小时内达峰，能保持与原有依法韦仑相同甚至更优的生物利用度，可在临床研究过程中灵活调整给药剂量，缩小给药后受试者血药浓度个体间的差异，为推进临床研究提供一定的助力。另外，在实际使用过程中，无论是将依法韦仑用于治疗前列腺癌还是艾滋病，或者是用于治疗其他一些可能治疗的疾病，如其他的一些癌症或者肿瘤等，都可以灵活调整用药量，同时提高患者（包括一般使用者，也包括临床研究志愿者等）的生物利用度，达到相同血药浓度的基础上减少用药量，减少依法韦仑可能潜在的副作用。此外，对于服用大片剂型依法韦仑存在障碍的患者，还可以通过服用本发明提供的微片剂依法韦仑减轻服用障碍，保证治疗效果。
以上所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。本申请的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本申请的范围，而是仅仅表示本申请的选定实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。

Claims (3)

1.一种依法韦仑微片剂，其特征在于，包括内相和外相，
所述内相由如下质量百分数的原料制备而成：依法韦仑70%、填充剂9%、崩解剂3%、粘合剂4%和表面活性剂1%；其中内相中的填充剂为微晶纤维素PH101，崩解剂为交联聚维酮XL10，粘合剂为聚维酮k29/32，表面活性剂为十二烷基硫酸钠；
所述外相由如下质量百分数的原料制备而成：填充剂9.25%、崩解剂3%、润滑剂0.5%和增稠剂0.25%；其中外相中的填充剂为颗粒乳糖，崩解剂为交联聚维酮INF-10，润滑剂为硬脂酸镁，增稠剂为气相二氧化硅；
所述依法韦仑微片剂的制备方法包括以下步骤：将表面活性剂和部分粘合剂预溶于水，得到制粒溶液，向制粒溶液中依次加入内相中的依法韦仑、填充剂、崩解剂和剩余的粘合剂，搅拌混合均匀后得到预混合物料；将预混合物料制粒后过筛、干燥，得到干燥颗粒；将前述干燥颗粒、外相中除增稠剂和润滑剂外的物料预混，向其中加入增稠剂后混合，再向其中加入润滑剂后混合，压片后得到所述依法韦仑微片剂；所述依法韦仑微片剂的质量为22.5-26.6mg。
2.一种如权利要求1所述的依法韦仑微片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将表面活性剂和部分粘合剂预溶于水，得到制粒溶液，向制粒溶液中依次加入内相中的依法韦仑、填充剂、崩解剂和剩余的粘合剂，搅拌混合均匀后得到预混合物料；将预混合物料制粒后过筛、干燥，得到干燥颗粒；将前述干燥颗粒、外相中除增稠剂和润滑剂外的物料预混，向其中加入增稠剂后混合，再向其中加入润滑剂后混合，压片后得到所述依法韦仑微片剂。
3.一种权利要求1所述的依法韦仑微片剂在用于制备抗肿瘤的药物中的应用。
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