BRPI0809282B1

BRPI0809282B1 - material granular, material de partida para uma forma de dosagem, forma de dosagem, processo de compressão direta para preparar uma forma de dosagem, uso do material granular e processo para granular um pó de polímero

Info

Publication number: BRPI0809282B1
Application number: BRPI0809282A
Authority: BR
Inventors: Bellare Akshay; Chun A Chan Ka; B Ender Kacee; V Jacob Karl; E Scheid Robert; D Cabelka Tim; P Dasbach Tina
Original assignee: Dow Global Technologies Inc
Priority date: 2007-04-13
Filing date: 2008-02-28
Publication date: 2019-12-24
Also published as: US20100151038A1; WO2008127794A3; US9655851B2; BRPI0809282A2; US20140308356A1; JP2010523688A; EP2146696B1; CN101657186B; CN101657186A; WO2008127794A2; US8877249B2; JP5612462B2; BRPI0809282B8; EP2146696A2

Abstract

material granular, material de partida para uma forma de dosagem, forma de dosagem, processo de compressão direta para preparar uma forma de dosagem, uso do material granular e processo para granular um pó de polímero um material granular que tem um tamanho médio de partícula de 150 a 800 micrometros, uma densidade aparente não-sedimentada de 0,1 a 0,35 g/cm3 e/ou uma compactibilidade que resulta num compacto com um limite de resistência à tração de pelo menos 1,7 mpa quando submetido a uma pressão de compactação de 266 mpa; e sendo que o componente principal do material granular é um derivado de celulose, um homopolímero ou copolímero de óxido de alquileno ou uma mistura dos mesmos é útil para preparar formas de dosagem com um perfil de liberação controlada.

Description

“MATERIAL GRANULAR, MATERIAL DE PARTIDA PARA UMA FORMA DE DOSAGEM, FORMA DE DOSAGEM, PROCESSO DE COMPRESSÃO DIRETA PARA PREPARAR UMA FORMA DE DOSAGEM, USO DO MATERIAL GRANULAR E PROCESSO PARA GRANULAR UM PÓ DE POLÍMERO

Campo da invenção [001] Esta invenção refere-se a um material granular que é útil como um excipiente para uma forma de dosagem, particularmente para uma forma de dosagem farmacêutica, e a uma forma de dosagem compreendendo o material granular e um ingrediente ativo. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um material granular compressível diretamente fluindo livremente que pode ser misturado com um ingrediente ativo e comprimido diretamente numa forma de dosagem. Histórico da invenção [002] Formas de dosagem de liberação constante encontram ampla utilização numa variedade de áreas tecnológicas, tais como em aplicações de cuidado pessoal e agrícolas, tratamento de água e particularmente em aplicações farmacêuticas. As formas de dosagem de liberação contínua são projetadas para liberar uma quantidade finita de um composto num meioambiente aquoso por um extenso período de tempo. As formas conhecidas de dosagem farmacêuticas de liberação constante contêm um medicamento ou uma vitamina cuja taxa de liberação é controlada por uma matriz polimérica. As formas de dosagem farmacêuticas de liberação constante são desejáveis porque elas provêm um método para liberar uma dose permanente numa única aplicação sem overdose. A patente U.S. n° 4.734.285 divulga que a liberação de uma composição ativa de um comprimido sólido pode ser prolongada empregando uma composição de hidroxipropil metil celulose éter de tamanho de

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2/36 partícula fino. O tamanho de partícula de hidroxipropil metil celulose éter é tão pequeno que pelo menos 90 por cento em peso das partículas de éter de celulo9se passam através de uma tela de 140 mesh para alcançar um perfil de liberação longa. Embora tais partículas de hidroxipropil metil celulose éter provejam excelentes perfis de liberação para comprimidos, estas partículas de tamanho muito pequeno são conhecidas por serem de fluidez inferior e por aumentarem o risco de inalação de poeira ou de explosões de poeira.

[003] A fim de preparar formas de dosagem moldadas sólidas a partir de pós, geralmente é necessário processar os pós de maneira para melhorar sua fluidez e outras características que permitirão que o material resultante seja fabricado por processos convencionais tais como compressão, encapsulação, moldagem, etc. numa forma unitária satisfatória que possa liberar apropriadamente uma substância ativa, tal como um agente terapêutico, num meio-ambiente de uso.

[004] Portanto, desenvolveram-se vários processos para modificar pós ou outros materiais particulados, nos quais tipicamente juntam-se os pós com um material aglomerante em aglomerados ou grânulos maiores permanentes fluindo livremente referidos coletivamente como uma granulação. Os materiais granulares provêm vantagens de propriedades de fluxo seco, pulverização reduzida e em muitos casos dispersibilidade aumentada quando se preparam soluções.

[005] Por exemplo, processos de granulação úmida assistida por solvente se caracterizam, geralmente, pelo fato de se combinar os pós com um material aglomerante e umedecêlos com água ou um solvente orgânico em condições que resultem em formação de uma massa granulada úmida da qual se

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3/36 deve depois evaporar o solvente. Tais processos, embora empregados amplamente, têm determinadas limitações reconhecidas, por exemplo, com relação à umidade ou medicamentos sensíveis ao calor ou outros ativos. Alternativamente, os processos de granulação seca conhecidos, que podem depender de esquemas de moagem bem complicados para produzir uma granulação apropriada, também têm desvantagens conhecidas.

[006] Um processo de compressão direta pode prover um meio mais simples e mais econômico de preparar formas de dosagem comprimidas. Em tal processo, o ingrediente ativo, tais como ingredientes biologicamente ativos como vitaminas, suplementos minerais e à base de ervas e fármacos, se combina com um excipiente, isto é, uma substância que não serve como um ingrediente ativo e não tem um efeito terapêutico, mas se usa como um diluente, veículo ou aglomerante para o ingrediente ativo e que ele próprio se caracteriza pelo fato de ter as propriedades exigidas para formação de comprimidos, tais como fluidez, distribuição apropriada de tamanho de partícula, capacidade aglomerante, densidade batida e aparente aceitáveis e/ou propriedades de dissolução. Portanto, a mistura resultante pode ser provida diretamente numa cavidade ou molde para compactação, sem granulação anterior. Vide Shangraw, Compressed Tablets by Direct Compression, em Pharmaceutical Dosage Forms, 2^a Edição, 1989, volume 1, páginas 195-246. A forma de dosagem comprimida resultante prove, geralmente, as propriedades exigidas de estabilidade, dissolução ou desintegração, uniformidade comprimido-a-comprimido e de batelada e outras características desejáveis de formas sólidas de dosagem.

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4/36 [007] Os materiais empregados pela técnica que preenchem em graus variáveis as exigências de um veículo de compressão direta incluem materiais solúveis em água, por exemplo, várias formas de lactose, tais como lactose seca por aspersão, lactose FAST FLOW (denominação comercial) , ou lactose anidra, bem como sacarose, dextrose, sorbitol, manitol e maltodextrina, e materiais relativamente insolúveis tais como celulose microcristalina, tal como AVICEL (denominação comercial), amido, fosfato de dicálcio diidratado, e carbonato de cálcio. A patente U.S. n° 5.237.758 divulga o uso de veículos de poli(óxido de etileno) compressíveis diretamente para preparar formas de dosagens terapêuticas compressíveis diretamente. A patente U.S. n° 4.159.345 divulga o uso de uma celulose microcristalina tendo um grau médio de polimerização de 60 a 375, um volume específico aparente de 1,6 a 3,1 cm³/g, e um ângulo de repouso de 35 a 42° como um excipiente em compressão direta de alta velocidade. Além disso, é conhecido o uso de sílica coloidal pirogenada como um deslizante em formulações de comprimidos e cápsulas para promover o fluxo de pós.

[008] Um objetivo da presente invenção é prover um material granular que tenha boa fluidez e que seja útil como um excipiente para formas de dosagem, particularmente para preparar comprimidos de dureza apropriada. Um objetivo preferido da presente invenção é prover um material granular que seja útil como um excipiente para formas de dosagem e que tenha as propriedades combinadas de boa fluidez e a capacidade de atrasar e/ou controlar (manter) a liberação de um ingrediente ativo da forma de dosagem. Um objetivo ainda mais preferido da presente invenção é prover um material

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5/36 granular que seja útil como um excipiente para uma forma de dosagem, que tenha as propriedades supramencionadas de boa fluidez e a capacidade de liberação constante e que seja útil num processo de compressão direta para produzir formas de dosagem.

Sumário da invenção [009] Conseqüentemente, um aspecto da presente invenção é um material granular tendo um diâmetro médio de partícula de 150 a 800 micrometros e uma compactibilidade resultando num compacto com um limite de resistência à tração de pelo menos 1,7 MPa quando se submete o material granular a uma pressão de compactação de 266 MPa, o componente principal do material granular sendo um derivado de celulose, um homopolímero ou copolímero de óxido de alquileno ou uma mistura dos mesmos.

[010] Outro aspecto da presente invenção é um material granular tendo um diâmetro médio de partícula de 150 a 800 micrometros e uma densidade aparente não-sedimentada de 0,1 a 0,35 g/cm³, o componente principal do material granular sendo um derivado de celulose, um homopolímero ou copolímero de óxido de alquileno ou uma mistura dos mesmos.

[011] Já outro aspecto da presente invenção é um material de partida para uma forma de dosagem que compreende um material granular supramencionado e um ingrediente ativo.

[012] Já outro aspecto ainda da presente invenção é uma forma de dosagem que foi produzida a partir de uma composição compreendendo um material granular supramencionado e um ingrediente ativo.

[013]	Já	outro aspecto ainda da	presente	invenção é	um
processo	de	compressão direta para	preparar	uma forma	de
dosagem	que	compreende as etapas	de: (a)	misturar	um

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6/36 ingrediente ativo, o material granular supramencionado e um ou mais adjuvantes opcionais na ausência de uma quantidade substancial de solvente ou calor adicionado, e (b) comprimir a composição resultante para uma forma de dosagem.

[014] Já outro aspecto da presente invenção é o uso do material granular supramencionado para produzir uma forma de dosagem.

[015] Já outro aspecto da presente invenção é um processo para granular um pó de polímero que compreende a etapa de granular, num granulador de leito fluido, um derivado de celulose, um homopolímero ou copolímero de óxido de alquileno ou uma mistura dos mesmos para produzir o material granular supramencionado.

Breve descrição dos desenhos [016] A Figura 1 ilustra a liberação controlada de uma forma de dosagem farmacêutica preparada com um material granular da presente invenção em comparação com uma forma de dosagem farmacêutica preparada com um excipiente conhecido de tamanho de partícula menor;

[017] A Figura 2 ilustra a distribuição cumulativa de tamanho de partícula de um material granular granulado por vários métodos; e [018] A Figura 3 ilustra o limite de resistência à tração de um compacto produzido a partir do material granular da presente invenção e a partir de um material obtenível comercialmente.

Descrição detalhada da invenção [019] O material granular da presente invenção tem um diâmetro médio de tamanho de partícula de pelo menos 150 micrometros, preferivelmente de pelo menos 200 micrometros,

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7/36 mais preferivelmente de pelo menos 250 micrometros. Seu diâmetro médio de tamanho de partícula é de até 800 micrometros, preferivelmente de até 500 micrometros, e mais preferivelmente de até 350 micrometros. Quando aqui usado, o termo “tamanho de partícula médio significa o D[4,3], também designado como volume equivalente médio. D[4,3]= Σ d⁴/Z d³, sendo que o diâmetro “d de uma partícula é o diâmetro de uma esfera tendo o mesmo volume que o volume de uma dada partícula. O D[4,3] ou volume equivalente médio é preferivelmente medido usando um analisador de imagens RapidVue de 5X que é obtenível comercialmente de Beckman Coulter, Inc., Califórnia.

[020] O material granular da presente invenção tem uma boa compactibilidade. Compactibilidade é definida por Alderborn e Nystrom (Pharmaceutical Powder Compaction Technology, Marcel Dekker, Nova Iorque, 1996) como a capacidade de um leito de pó aderir num ou formar um compacto sob uma força compressiva. Num aspecto da presente invenção o material granular tem uma compactibilidade tal que quando se submete o material granular a uma pressão de compactação de 266 MPa produz-se um compacto com um limite de resistência à tração de pelo menos 1,7 MPa. Preferivelmente o material granular tem uma compactibilidade que resulta num compacto com um limite de resistência à tração de pelo menos 2,0 MPa, mais preferivelmente de pelo menos 2,3 MPa quando se submete o material granular a uma pressão de compactação de 266 MPa. Geralmente, a compactibilidade do material granular da presente invenção é tal que resulta num compacto com um limite de resistência à tração de até 5 MPa, tipicamente de até 4 MPa, na maioria dos casos de até 3,5 MPa quando se

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8/36 submete o material granular a uma pressão de compactação de 266 MPa. Uma pressão de 266 MPa (5000 libra-força aplicada a um furador de comprimido de 103 mm de diâmetro) é uma pressão tipicamente aplicada em processos para fabricação de comprimidos. O limite de resistência à tração de um compacto, quando formado por uma pressão tipicamente usada no processo de fabricação é uma indicação da compactibilidade do material granular. O termo “limite de resistência à tração significa a resistência à ruptura, que significa a tensão coordenada na curva tensão-deformação no ponto de ruptura. O limite de resistência à tração pode ser calculado de acordo com a seguinte fórmula:

Limite de resistência à tração= 2Ρ/(π)(t)(D) onde P= carga aplicada, t= espessura de compacto em mm, e D= diâmetro do compacto em mm. A carga aplicada é a força no ponto de ruptura do compacto, convertida em N (Newton) . (1 N/mm²= 1 MPa; π= 3,14159) . Preferivelmente, mede-se a carga aplicada, isto é, a força no ponto de ruptura do compacto por um analisador de dureza HT-300.

[021] Quando se expressa o limite de resistência à tração “y do compacto produzido como uma função da pressão de compactação “x à qual se submete o material granular da presente invenção obtém-se, tipicamente, uma linha reta. A inclinação observada é outra indicação da boa compactibilidade do material granular da presente invenção.

[022] Noutro aspecto da presente invenção, o material granular tem uma densidade aparente não-sedimentada de 0,1 a 0,35 g/cm³, preferivelmente de 0,15 a 0,30 g/cm³, mais preferivelmente de 0,15 a 0,25 g/cm³. Preferivelmente, medese a densidade aparente não-sedimentada usando um volúmetro

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Scott, por exemplo, tal como descrito na “United States Pharmacopeia 30, artigo <616> “Bulk Density and Tapped Density, Método II. O material é vertido num funil, através de uma coluna desviada e num cilindro metálico com um volume conhecido. O material é vertido no aparelho até o cilindro transbordar com material. Remove-se o excesso de pó do topo usando uma espátula. Depois, pesa-se o cilindro e calcula-se a densidade aparente.

[023] Preferivelmente, o material granular da presente invenção tem combinadas a compactibilidade e a densidade aparente não-sedimentada. Os requerentes acreditam que uma densidade aparente não-sedimentada na faixa supramencionada contribui para a boa compactibilidade do material granular da presente invenção.

[024] O material granular da presente invenção tem, geralmente, uma extensão de distribuição de tamanho de partícula de 0,75 a 4, preferivelmente de 0,75 a 3, mais preferivelmente de 0,9 a 2,5, muito preferivelmente de 1 a 2, determinada, preferivelmente, usando uma técnica de análise de imagens com um analisador de imagens RapidVue de 5X que é obtenível comercialmente de Beckman Coulter, Inc., Califórnia. Sem quererem estar ligados pela teoria, os requerentes acreditam que uma extensão de distribuição de tamanho de partícula dentro dos limites da faixa supramencionada contribui para um balanço único de propriedades que são muito preferidas para excipientes para formas de dosagem de liberação constante, particularmente para excipientes a serem usados num processo de compressão direta, tais como fluxo do material granular, boa compactibilidade do material granular levando a comprimidos

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10/36 duros e fortes, com pequena variabilidade em propriedades físicas de comprimido-a-comprimido, em combinação com cinética reproduzível da liberação constante do ingrediente ativo. Define-se a extensão de distribuição de tamanho de partícula como [(d90-d10)/d50], na qual dn é o diâmetro onde a porcentagem em massa n das partículas tem um diâmetro equivalente menor e a porcentagem em massa (100-n) tem um diâmetro equivalente maior. Por exemplo, d90 é o diâmetro onde 90 por cento em massa têm um diâmetro equivalente menor e os outros 10 por cento em massa têm um diâmetro equivalente maior. O diâmetro de partícula equivalente d é o diâmetro de uma esfera tendo o mesmo volume que o volume de uma dada partícula.

[025] Alternativamente, a extensão de distribuição de tamanho de partícula pode ser determinada por análise de peneiras usando peneiras de diferentes tamanhos de tela. Vantajosamente, peneiras de 8 mesh (tamanho de tela de 2360 micrometros) , 12 mesh (tamanho de tela de 1700 micrometros) , 16 mesh (tamanho de tela de 1180 micrometros), 20 mesh (tamanho de tela de 850 micrometros), 30 mesh (tamanho de tela de 600 micrometros) , 40 mesh (tamanho de tela de 425 micrometros), 50 mesh (tamanho de tela de 300 micrometros), 70 mesh (tamanho de tela de 212 micrometros), 100 mesh (tamanho de tela de 150 micrometros), 140 mesh (tamanho de tela de 106 micrometros), 200 mesh (tamanho de tela de 75 micrometros) e 325 mesh (tamanho de tela de 45 micrometros) são respectivamente usadas para determinar a extensão de distribuição de tamanho de partícula do material granular da presente invenção. Determina-se a porcentagem em massa de material que passa por um dado tamanho de tela. Os dados são

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11/36 então colocados num gráfico como a porcentagem em massa de material que passa contra um dado tamanho de tela e se usa para determinar a extensão de distribuição de tamanho de partícula do material granular da presente invenção. Definese a extensão de distribuição de tamanho de partícula determinada por análise de peneiras como [(d'90-d'10)/d'50], na qual d'n é o diâmetro onde a porcentagem em massa n das partículas tem um diâmetro menor e a porcentagem em massa (100-n) tem um diâmetro maior. Por exemplo, d'90 é o diâmetro onde 90 por cento em massa têm um diâmetro menor e os outros 10 por cento em massa têm um diâmetro maior, determinados por análise de peneiras.

[026] O material granular da presente invenção tem, preferivelmente, uma razão média de aspecto de 1 a 2, mais preferivelmente de 1,4 a 1,9, muito preferivelmente de 1,6 a 1,8. Define-se a razão de aspecto de uma partícula como a razão do comprimento para largura de um retângulo limitante menor. Um retângulo limitante menor é a forma retangular que tem a área mínima que cerca completamente a partícula. Por exemplo, uma partícula que pode estar limitada por um quadrado tem um razão de aspecto de um. Define-se aqui razão média de aspecto como a razão do comprimento médio para a largura média das partículas. Preferivelmente, mede-se a razão média de aspecto usando um analisador de imagens RapidVue de 5X que é obtenível comercialmente de Beckman Coulter, Inc., Califórnia.

[027] O material granular da presente invenção é útil como um excipiente para uma forma de dosagem, particularmente como um excipiente para uma forma de dosagem de liberação constante, o que significa que ela tem a função de regular a

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12/36 liberação de um ingrediente ativo da forma de dosagem por um extenso período de tempo. Usa-se aqui o termo “liberação constante como sinônimo dos termos liberação prolongada, liberação estendida, liberação suportada, liberação de depósito, liberação de tempo, liberação controlada, liberação modificada ou ação prolongada. “Liberação constante é uma abordagem através da qual compostos ativos, tais como compostos biologicamente ativos, se tornam disponíveis numa taxa e duração projetadas para executar um efeito pretendido. Por exemplo, um sistema de liberação de fármaco constante controlada oral é um dispositivo ou forma de dosagem que regula a liberação de um fármaco no trato gastrintestinal, controlando assim a taxa de absorção do fármaco a fim de atingir um perfil de plasma sanguíneo desejado. Estas formas de dosagem são projetadas para prover um nível de fármaco constante ou praticamente constante em plasma com flutuação reduzida via uma liberação de fármaco contínua e lenta por um extenso período de tempo. Na forma de dosagem de liberação constante da presente invenção ela leva, geralmente, entre 0,75 e 36 horas, mais preferivelmente entre 4 e 30 horas, e muito preferivelmente entre 8 e 24 horas para liberar o ingrediente ativo da forma de dosagem.

[028] O material granular da presente invenção é útil como um excipiente para formas de dosagem, particularmente para formas de dosagem de liberação constante numa variedade de campos tecnológicos, por exemplo, em aplicações agrícolas, de cuidado pessoal ou de cuidado de lavanderia, tratamento de água, e particularmente em aplicações de serviço de saúde humana ou animal, muito especificamente aplicações farmacêuticas nas quais um ingrediente biologicamente ativo é

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13/36 selecionado de vitaminas, suplementos minerais e ervas e substâncias fármacos.

[029] O componente principal do material granular é um derivado de celulose ou um homopolímero ou copolímero de óxido de alquileno ou uma mistura dos mesmos. Preferivelmente, o derivado de celulose ou um homopolímero ou copolímero de óxido de alquileno é solúvel em água, que significa que preferivelmente ele tem uma solubilidade em água de pelo menos 2 gramas, mais preferivelmente de pelo menos 3 gramas, muito preferivelmente de pelo menos 5 gramas em 100 gramas de água destilada a 25°C e 1 atmosfera. Geralmente, o derivado de celulose ou um homopolímero ou copolímero de óxido de alquileno tem um limite inferior para o peso molecular médio ponderal de pelo menos 20.000, preferivelmente de pelo menos 60.000, mais preferivelmente de pelo menos 80.000. O limite superior preferido para o peso molecular médio ponderal depende grandemente do tipo de polímero, das propriedades físico-químicas do ingrediente ativo a ser liberado e da quantidade desejada de tempo em que será liberado o ingrediente ativo. Para alcançar ótimas propriedades de liberação constante, o derivado de celulose ou um homopolímero ou copolímero de óxido de alquileno tem um peso molecular médio ponderal de aproximadamente 100.000 a tanto quanto 10.000.000. As faixas supramencionadas são para propósitos ilustrativos, elas não tencionam limitar aplicação útil dos derivados de celulose ou dos homopolímeros ou copolímeros de óxido de alquileno.

[030] Os homopolímeros ou copolímeros de óxido de alquileno preferidos são os homopolímeros ou copolímeros de óxido de etileno. O termo derivado de celulose não inclui a

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14/36 própria celulose não-modificada. Os derivados de celulose preferidos são ésteres de celulose ou éteres de celulose solúveis em água. Os éteres de celulose preferidos são carboxi-alquila de C1-C3 celuloses, tal como carboximetil celulose; carboxi- alquila de C₁-C₃ hidroxi-alquila de C₁-C₃, tal como carboximetil hidroxietil celulose; alquila de C1-C3 celulose, tal como metil celulose; hidroxi-alquila de C1-C3 alquila de C1-C3 celuloses, tais como hidroxietil metil celulose, hidroxipropil metil celulose ou etil hidroxietil celulose; hidroxi-alquila de C1-C3 celuloses, tal como hidroxietil celulose ou hidroxipropil celulose; hidroxialquila de C1-C3 celuloses mistas, tal como hidroxietil hidroxipropil celulose, alquila de C1-C3 celuloses mistas, tal como metil etil celulose, ou alcoxi hidroxietil hidroxipropil celuloses, o grupo alcoxi sendo de cadeia normal ou ramificada e contendo de 2 a 8 átomos de carbono.

Os éteres de celulose mais preferidos são metil celulose, metil etil celulose, hidroxietil celulose, hidroxietil etil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxietil metil celulose, hidroxipropil metil celulose e carboximetil celulose, que são classificados como éteres de celulose solúveis em água pelos técnicos habilitados. Os éteres de celulose solúveis em água muito preferidos são hidroxipropil metil celuloses com DS_metoxiia de 0,9 a 2,8, preferivelmente de 1,12 a 2,04, e MS_hi_droxipropoxiia de 0,01 a 1,14, preferivelmente de 0,1 a 0,34. Metil celulose e hidroxipropil metil celulose (hidromelose) podem ser analisados de acordo com os procedimentos dados nas respectivas monografias da Unites States Pharmacopeia (edição atual). Hidroxipropil metil celuloses, tais como hidroxipropil metil celulose METHOCEL K100M, METHOCEL K4M,

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METHOCEL K15M e METHOCEL E4M são obteníveis comercialmente de The Dow Chemical Company. Os derivados de celulose particularmente úteis são hidroxipropil metil celulose tendo uma substituição de hidroxipropoxila de 0,5 a 32 por cento, e uma substituição de metoxila de 16 a 32 por cento, mais preferivelmente tendo uma substituição de hidroxipropoxila de 4 a 32 por cento, e uma substituição de metoxila de 16,5 a 30 por cento, e muito preferivelmente tendo uma substituição de hidroxipropoxila de 4 a 12 por cento, e uma substituição de metoxila de 19 a 30 por cento. O derivado de celulose solúvel em água tem, geralmente, uma viscosidade de 5 a 2.000.000 mPa.s (= cps), preferivelmente de 50 mPa.s a 200.000 mPa.s, e muito preferivelmente de 100 a 100.000 mPa.s, medida preferivelmente como uma solução aquosa a dois por cento em peso a 20°C usando um viscosímetro capilar. Alternativamente, a viscosidade pode ser medida num viscosímetro rotacional. [031] Geralmente, pelo menos 60 por cento, preferivelmente pelo menos 80 por cento, mais preferivelmente pelo menos 90 por cento, muito preferivelmente pelo menos 98 por cento do material granular da presente invenção é um derivado de celulose ou um homopolímero ou copolímero de óxido de alquileno ou uma mistura dos mesmos. O material granular pode compreender quantidades menores de um adjuvante, tal como um aglomerante ou resíduo de um líquido como água que pode ter sido usado para preparar o material granular da presente invenção, mas a quantidade de tal adjuvante geralmente não é maior que 40 por cento, preferivelmente não é maior que 20 por cento, mais preferivelmente não é maior que 10 por cento, e muito preferivelmente não é maior que 2 por cento, baseado no peso

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16/36 total do material granular da presente invenção.

[032] Entretanto, deve-se notar que uma forma de dosagem pode compreender um ou mais excipientes e/ou adjuvantes além do material granular da presente invenção. Preferivelmente, a forma de dosagem compreende uma tal quantidade do material granular da presente invenção tal que a quantidade de derivado de celulose ou de homopolímero ou copolímero de óxido de alquileno ou de mistura dos mesmos seja de 10 a 60 por cento, mais preferivelmente de 15 a 50 por cento, muito preferivelmente de 25 a 40 por cento, baseado no peso total da forma de dosagem farmacêutica.

[033] O material granular da presente invenção pode ser obtido submetendo um derivado de celulose ou um homopolímero ou copolímero de óxido de alquileno ou uma mistura dos mesmos em forma de pó a uma etapa de granulação e selecionando aquelas porções das partículas obtidas que têm a combinação supramencionada de parâmetros de produto. Vários métodos de granulação são conhecidos na técnica, por exemplo, extrusão,

granulação seca	tal como	compactação	por	cilindro,	ou,
preferivelmente,	processos de	granulação	úmida. O polímero	em
forma de pó que	se usa na	granulação	tem,	geralmente,	um
diâmetro médio de partícula	menor que	150	micrometros,	na

maioria dos casos menor que 120 micrometros.

[034] Um número de processos de granulação e freqüentemente classificados pela magnitude das forças de cisalhamento que são exercidas sobre o leito de pó que está sendo granulado. Por exemplo, a assim chamada “granulação de baixo cisalhamento é usualmente executada usando misturadores planetários, nos quais lâminas de misturação vertical giram através dos pós em velocidades relativamente

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17/36 baixas. Forças de cisalhamento um pouco maiores (isto é, médias) podem ser produzidas em equipamento de granulação no qual os pós são confinados num invólucro cilíndrico e os pós são agitados na presença de um líquido de granulação, que pode ou não conter um aglomerante, por lâminas tipo fita. Tipicamente, executa-se granulação de alto cisalhamento em equipamento no qual um agitador ou impulsor principal aplica forças de alto cisalhamento e compactação aos pós através da combinação de lâminas tipo relha de arado e taxas de rotação relativamente elevadas nas quais eles se movem; além disso, geralmente, o equipamento também apresenta um picador de alta velocidade menor, controlado independentemente, que é projetado para fragmentar pedaços grandes produzidos durante o processo de granulação. O picador ajuda também a incorporar mais completamente o líquido de granulação no material quando é introduzido no recipiente de misturação, tipicamente através de um bocal de aspersão. Um tipo específico de granuladores de alto cisalhamento são referidos como granuladores Lodige após o nome do primeiro equipamento comercial. Os granuladores Lodige são providos com lâminas tipo relha de arado especialmente projetadas e picadores de alta velocidade. As porções desejadas das partículas obtidas podem ser selecionadas por conhecidas técnicas de separação partícula-partícula, por exemplo, por peneira ou tela.

[035] Um processo particularmente útil para obter o material granular da presente invenção é granulação de leito fluido, também chamado de granulação de leito fluidizado. Neste processo um líquido ligante é aspergido no ou sobre um leito de pó fluidizado. Preferivelmente, o líquido ligante é atomizado por ar comprimido, por exemplo num bocal binário

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18/36 antes de ser aspergido no ou sobre o leito de pó fluidizado. O pó é fluidizado numa maneira conhecida, por exemplo por um gás fluindo verticalmente através de uma placa distribuidora na base de um recipiente de processamento. Geralmente, o líquido ligante é água, um solvente orgânico ou uma mistura dos mesmos que opcionalmente compreende um aglomerante ou um tensoativo. Os líquidos orgânicos úteis são álcoois, preferivelmente álcoois monofuncionais, tal como etanol; alcenos, alcanos, alcenos halogenados, alcanos halogenados, éteres, ésteres ou óleos, tais como óleos parafínicos, óleos animais ou óleos vegetais. Muito preferivelmente, o líquido ligante é água. Os aglomerantes ou tensoativos úteis são conhecidos na técnica. Sua quantidade, se presentes, é preferivelmente de 0,5 a 10 por cento, mais preferivelmente de 1 a 5 por cento, baseado no peso do líquido. Se for usado um aglomerante, é particularmente preferido usar um aglomerante polimérico do mesmo tipo de derivado de celulose ou homopolímero ou copolímero de óxido de alquileno como o material granular. Os técnicos habilitados abem como selecionar o peso de polímero e a concentração de polímero no líquido para obter uma solução pulverizável. Geralmente a razão ponderal entre o polímero em forma de pó e o líquido ligante é de 0,33 a 0, 005:1, preferivelmente de 0,25 a 0,01:1, mais preferivelmente de 0,18 a 0,02:1. Estas razões ponderais são particularmente úteis quando o líquido ligante é água.

[036] Descobriu-se, surpreendentemente, que o uso de um processo de granulação de leito fluidizado para obter o material granular da presente invenção tem vantagens significativas sobre outros processos de granulação. Um

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19/36 processo de granulação de leito fluidizado provê um material granular da presente invenção com um balanço único de propriedades que são importantes para excipientes pra formas de dosagem de liberação constante, particularmente para excipientes a serem usados num processo de processamento direto, tais como fluxo do material granular, boa compactibilidade do material granular levando a comprimidos duros e forte, com pequena variabilidade em propriedades físicas de comprimido-a-comprimido, em combinação com cinética reprodutível da liberação constante do ingrediente ativo. O material granular da presente invenção pode ser obtido pelo processo de granulação de leito fluidizado de maneira eficiente sem ter de fazer uma quantidade indevida de tela/peneira após granulação. Este balanço único de propriedades é particularmente importante para excipientes para formas de dosagem farmacêutica de liberação constante.

[037] Os requerentes descobriram um processo de granulação de leito fluido pode ser usado para obter um material granular da presente invenção que tem um extensão de distribuição de tamanho de partícula estreita. Determina-se a extensão de distribuição de tamanho de partícula tal como descrito acima em detalhes. Descobriu-se, surpreendentemente, que o material granular obtido por granulação de leito fluido tem uma extensão de distribuição de tamanho de partícula significativamente mais estreita que a de material granular obtido por outros processos de granulação, tal como granulação de alto cisalhamento. Surpreendentemente, descobriu-se também que o material granular obtido por granulação de leito fluido tem uma extensão de distribuição de tamanho de partícula muito mais estreita que a do material

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20/36 granular obtido por granulação Lodige. Sem quererem estar ligados por teoria, os requerentes acreditam que a extensão de distribuição de tamanho de partícula estreita que se obtém pelo processo de granulação de leito fluido da presente invenção contribui para o balanço único de propriedades supramencionado.

[038] Os requerentes descobriram também que um processo de granulação de leito fluido pode ser usado para obter um material granular da presente invenção que tenha uma boa compactibilidade. Descobriu-se que um processo de granulação de leito fluido pode ser usado para obter um material granular de compactibilidade superior em relação à de um material granular que foi produzido por processos de granulação de alto cisalhamento. Em particular descobriu-se que um processo de granulação de leito fluido pode ser usado para obter um material granular de compactibilidade consideravelmente superior em relação à de um material granular que foi produzido por granulação Lodige. Descobriuse também que a compactibilidade superior do material granular se estende a outras formas de dosagem, tais como comprimidos, que são produzidos a partir de uma composição compreendendo um ingrediente ativo, o material granular e um ou mais adjuvantes opcionais. Formas de dosagem comprimidas, tais como comprimidos, têm uma dureza maior (também conhecida como resistência à compressão diametral) quando se usa o material granular da presente invenção. Aqueles habilitados na técnica quantificam, tipicamente, as propriedades de comprimidos que foram comprimidos em termos de dureza ou resistência à compressão.

[039] O material granular acima descrito tem uma

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21/36 combinação única de características que o torna muito útil como um excipiente em formas de dosagem, por exemplo, em formas de dosagem farmacêuticas. O material granular tem boas propriedades de fluxo. Ele pode ser misturado eficientemente com um ingrediente biologicamente ativo, e, se desejado, com um ou mais adjuvantes adicionais, mesmo na ausência de uma quantidade substancial de solvente ou calor adicionado. Entenda-se que um ou mais tipos do material granular acima descrito e um ou mais tipos de um ingrediente ativo podem ser misturados com um ou mais adjuvantes opcionais para preparar uma forma de dosagem. Preferivelmente, executa-se o processo de misturação aproximadamente em temperatura ambiente.

[040] Uma grande variedade de ingredientes ativos são úteis, dependendo do uso final pretendido da forma de dosagem. Os ingredientes ativos são conhecidos na técnica e incluem, entre outros, detergentes ou tensoativos para aplicação de cuidado de lavanderia; fertilizantes, herbicidas ou pesticidas em formulações projetadas para liberar os agentes bioativos durante um período de tempo prolongado em aplicações agrícolas. Uma ampla faixa de ingredientes biologicamente ativos são úteis, tais como vitaminas, ervas e suplementos minerais e fármacos. O ingrediente biologicamente ativo inclui compostos hidrofóbicos, hidrofílicos e anfifílicos. O ingrediente biologicamente ativo pode ser usado para tratar indicações tais como, por exemplo, e sem limitação, inflamação, gota, hipercolesterolemia, infecção microbiana, AIDS, tuberculose, infecção fúngica, infecção por amebas, infecção por parasitas, câncer, rejeição de órgão, diabetes, falha cardíaca, artrite, asma, dor, congestão, infecções de trato urinário, infecção vaginal, distúrbios

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22/36 relativos à convulsão, depressão, psicose, convulsão, coagulação sanguínea, hipertensão e controle natal. A quantidade do ingrediente biologicamente ativo carregado numa forma de dosagem farmacêutica variará de acordo com a atividade farmacológica do composto, a indicação a ser tratada, o regime de dosagem objetivado, o método projetado de administração, a integridade ou estabilidade da composição final ou outras razões tais.

[041] Geralmente, a quantidade do ingrediente ativo é de pelo menos 0,5 por cento, preferivelmente de pelo menos 1 por cento, mais preferivelmente de pelo menos 5 por cento, muito preferivelmente de pelo menos 10 por cento, baseada no peso total da forma de dosagem, e geralmente de até 75 por cento, preferivelmente de até 65 por cento, mais preferivelmente de até 55 por cento, muito preferivelmente de até 45 por cento, baseada no peso total da forma de dosagem. Geralmente o ingrediente ativo é sólido e preferivelmente tem um diâmetro médio de tamanho de partícula definido ainda acima de 1 a 500 micrometros. Os adjuvantes opcionais úteis são conhecidos na técnica e são geralmente sólidos, tais como uma ou mais cargas, pigmentos, corantes, flavorizantes, agentes desintegradores, aglomerantes, plastificantes, sais modificadores de pH ácidos ou básicos, antioxidantes e/ou lubrificantes. Exemplos de tais adjuvantes são acácia, amido de milho, goma guar, fosfato de dicálcio, celulose microcristalina, açúcares, minerais, pó de celulose ou fibras de celulose. Os adjuvantes opcionais são geralmente sólidos e têm preferivelmente um diâmetro médio de tamanho de partícula definido ainda acima de 1 a 500 micrometros.

[042] A mistura de um ou mais tipos de materiais

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23/36 granulares da presente invenção, um ou mais ingredientes ativos e um ou mais adjuvantes opcionais tem boas propriedades de fluxo e exibe um mínimo de segregação, o que significa que a mistura mostra excelente uniformidade. Isto significa que se a mistura for dividida em porções, o conteúdo do ingrediente ativo será essencialmente o mesmo em todas as porções. A mistura pode ser carregada diretamente em cápsulas ou pode ser submetida a um processo de compressão direta para produzir comprimidos ou formas de dosagem similares. A alimentação eficiente da mistura para um dispositivo de enchimento de cápsulas ou para um dispositivo de compressão permite pesos uniformes das formas de dosagem. A combinação de bom fluxo de pó, segregação mínima e boa compactibilidade permite que a mistura seja processada eficientemente para uma forma de dosagem num processo de compressão direta, mesmo na ausência de uma quantidade substancial de solvente ou calor adicionado ou etapas adicionais de processamento. O termo na ausência de uma quantidade substancial de solvente ou calor adicionado significa que não se adiciona solvente ou calor numa quantidade suficiente na mistura do ingrediente ativo e do material granular para efetuar granulação adicional da mistura. Preferivelmente, executa-se o processo de compressão direta na ausência de qualquer quantidade de solvente ou calor adicionado.

[043] Os processos de compressão direta para produzir comprimidos são conhecidos na técnica. Tipicamente, uma pressão de compactação de 150 MPa a 375 MPa é suficiente para produzir comprimidos de boa qualidade. O processo de compressão direta da presente invenção elimina a necessidade

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24/36 de formuladores de formas de dosagem para submeter a mistura de um ou mais ingredientes ativos e um ou mais excipientes a uma etapa de granulação úmida após comprimir a mistura num comprimido. A etapa de granulação úmida envolve etapas de umedecimento, secagem e peneiração, o que não é desejável para fármacos sensíveis à umidade e sensíveis ao calor. O processo de compressão direta da presente invenção elimina também a necessidade de um complicado processo de granulação seca. Além disso, os produtos preparados pelo processo de compressão direta são menos caros que aqueles produzidos quando se empregam processos de granulação úmida ou seca.

[044] Surpreendentemente, descobriu-se que formas de dosagem farmacêutica de liberação constante excelentes perfis de liberação de fármaco podem ser produzidas mesmo se o material granular tiver um tamanho médio de partícula consideravelmente maior que aquele recomendado para formas de dosagem farmacêutica de liberação constante na patente U.S. n° 4.734.285.

[045] O material granular também	pode	ser usado como	um
revestimento,	particularmente	como	um	revestimento	de
compressão, de	uma forma de	dosagem	para controlar	a
liberação do	ingrediente	ativo	.	Entretanto, mais
preferivelmente	o material granular	forma pelo menos	uma

porção da matriz de uma forma de dosagem.

[046] Ilustra-se ainda a presente invenção com os exemplos seguintes que não devem ser construídos para limitar a abrangência da presente invenção. Salvo se mencionado diferentemente todas as partes e porcentagens estão em peso. Exemplo 1 e Exemplo Comparativo A [047] Medem-se o diâmetro médio de partícula, a razão

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25/36 média de aspecto e a extensão de distribuição de tamanho de partícula da hidroxipropil metil celulose especificada abaixo usando um analisador de imagens RapidVue de 5X que é obtenível comercialmente de Beckman Coulter, Inc., Califórnia.

Excipiente de Exemplo Comparativo A [048] No Exemplo Comparativo A usa-se uma hidroxipropil metil celulose que é obtenível comercialmente de The Dow Chemical Company sob a denominação comercial METHOCEL K4M Premium grau CR. A hidroxipropil metil celulose tem um conteúdo de metoxila de 19-24 por cento, um conteúdo de hidroxipropoxila de 7-12 por cento, uma viscosidade nominal de cerca de 4000 mPa.s, e as propriedades físicas listadas na Tabela 1 abaixo. Esta hidroxipropil metil celulose nãogranulada de tamanho fino de partícula é conhecida por ser útil como um excipiente para comprimidos farmacêuticos de liberação controlada.

Produção de material granular do Exemplo 1 [049] Granula-se a hidroxipropil metil celulose descrita no Exemplo Comparativo A num granulador de leito fluido usando água como fluido de granulação. Usa-se cerca de 28% de água, baseado no peso de hidroxipropil metil celulose. Usa-se para a granulação um sistema de leito fluido Glatt, modelo GPCG-300. O granulador Glatt é um sistema de leito fluido cônico com ventilador integral, aquecedor de ar, bocal de aspersão, e coletor de poeira. A hidroxipropil metil celulose granulada tem as propriedades físicas listadas na Tabela 2 abaixo. Testa-se o uso do material granular da presente invenção como um excipiente para comprimidos farmacêuticos de liberação controlada.

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Preparação das misturas do Exemplo 1 e do Exemplo Comparativo A [050] Os excipientes do Exemplo Comparativo A e do

Exemplo 1 são misturados secos com outros ingredientes listados nas Tabelas 1 e 2 abaixo num misturador V por 10 minutos para preparar uma composição farmacêutica.

Tabela 1: Exemplo Comparativo A

Ingredientes	Fabricante	% em peso
METHOCEL K4M PREMIUM grau CR do Exemplo Comparativo A	The Dow Chemical Company, EUA
Propriedades de METHOCEL K4M PREMIUM CR
Diâmetro médio de partícula	100 micrometros*
Extensão de distribuição de tamanho de partícula	1, 8
Razão média de aspecto	1, 6
Densidade aparente n sedimentada	0,30 g/cm³	25
Tartarato de metoprolol (ingrediente ativo)	Mulji Mehta & Sons, Índia	10
Lactose DCL 11	Pharmatose, Holanda	24,5
Lactose imperceptível	Sheffield, EUA	30
Amido 1500®	Colorcon, EUA	10
Estearato de magnésio	Mallinckrodt, EUA	0, 5
Propriedade de fluxo de mistura; tempo médio para avalanche (MTA)	9,1 s

*Medido via analisador de imagens RapidVue de 5X

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Tabela 2: Exemplo 1

Ingredientes	Fabricante	% em peso
METHOCEL K4M PREMIUM grau CR granulado do Exemplo 1	The Dow Chemical Company, EUA
Propriedades de METHOCEL K4M PREMIUM CR granulado
Diâmetro médio de partícula	270 micrometros*
Extensão de distribuição de tamanho de partícula	1, 5
Razão média de aspecto	1, 6
Densidade aparente n sedimentada	0,15 g/cm³	25
Tartarato de metoprolol (ingrediente ativo)	Mulji Mehta & Sons, Índia	10
Lactose DCL 11	Pharmatose, Holanda	24, 5
Lactose imperceptível	Sheffield, EUA	30
Amido 1500®	Colorcon, EUA	10
Estearato de magnésio	Mallinckrodt, EUA	0, 5
Propriedade de fluxo de mistura; tempo médio para avalanche (MTA)	5,5 s

*Medido via analisador de imagens RapidVue de 5X [051] Medem-se fluxos das misturas do Exemplo Comparativo A e do Exemplo 1 num analisador AeroFlow® obtenível comercialmente. O AeroFlow mede o comportamento de avalanche da mistura. Um tempo mais curto entre avalanches indica uma mistura fluindo melhor. O tempo médio para avalanche (MTA) para a mistura do Exemplo Comparativo A é de 9,1 segundos e o MTA para a mistura do Exemplo 1 é de 5,5 segundos. Isto é uma indicação que a mistura do Exemplo 1 compreendendo o material granular da presente invenção tem propriedades de fluxo melhoradas quando comparada com as de uma mistura correspondente tendo um excipiente correspondente me forma de pó fino. Indicação adicional da fluidez melhorada da mistura do Exemplo 1 é evidenciada pelo fluxo livre do material através do funil de carga de prensa de comprimido de tamanho de saída de cerca de 5,715 cm (2,25), enquanto que a mistura do Exemplo Comparativo A não flui livremente através do funil

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28/36 de carga e arqueia sobre a saída de funil de carga salvo se for aplicada vibração externa.

Produção de comprimidos [052] Comprimem-se as misturas descritas nas Tabela 1 e 2 em comprimidos de acordo com um processo de compressão direta. Os comprimidos são preparados usando uma prensa de comprimidos Manesty Beta com um peso de comprimido alvo de 400 mg cada. A usinagem com ferramenta usada na prensa é de 10,3 mm de diâmetro, redonda, de face plana e borda cônica. Ajusta-se a prensa de comprimidos numa velocidade de cerca de 17 rpm (revoluções por minuto) e os comprimidos são comprimidos numa força de compressão alvo de 22,2 kN (5000 libras), produzindo uma pressão de compactação de 266 MPa. As misturas são transformadas em comprimidos com cada duração de operação de 40 minutos.

[053] Pesa-se cada comprimido usando uma balança analítica e depois, cada comprimido é triturado usando um analisador de dureza HT-300. A Tabela 3 abaixo ilustra a comparação entre as misturas do Exemplo Comparativo A e do Exemplo 1. A mistura do Exemplo 1 alcança o peso-alvo de comprimido e mostra muito menos variabilidade de comprimidoa-comprimido que aqueles produzidos com as misturas do Exemplo Comparativo A. Menos variabilidade de comprimido-acomprimido é uma indicação de propriedades de fluxo superiores do material do Exemplo 1.

[054] A Tabela 3 abaixo mostra também uma comparação de valores de dureza de comprimido entre as duas formulações. A dureza de comprimido dos comprimidos produzidos com as misturas do Exemplo 1 é ligeiramente menos que a dos comprimidos produzidos com as misturas do Exemplo Comparativo

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A mas a variabilidade em dureza de comprimido-a-comprimido é muito menor quando os comprimidos são produzidos com a mistura do Exemplo 1 que com a mistura do Exemplo Comparativo A. A dureza de comprimidos produzidos com a formulação do Exemplo 1 ultrapassa o valor tipicamente requerido pela indústria. Um valor de indústria tipicamente aceito para dureza de comprimido é de 7 kp ou maior para comprimidos deste tamanho. (1 kp= 1 quilo-libra, o equivalente do quilograma-força).

[055] Comparam-se também os desempenhos de liberação constante dos comprimidos. Mede-se a liberação constante ou controlada do fármaco tartarato de metoprolol usando 6 comprimidos de cada formulação. Dissolvem-se os comprimidos em água desionizada usando sistema de dissolução Varian Total Solution w/Dual VK 7025 que é obtenível comercialmente. Como mostrado na Figura 1, os perfis de dissolução para os comprimidos do Exemplo cOmparativo A e Exemplo 1 praticamente se sobrepõem indicando que as duas formulações provêm o mesmo nível de desempenho de liberação controlada. Adicionalmente, a Tabela 3 mostra que a quantidade de fármaco liberada após 5 horas para cada formulação é a mesma.

Tabela 3

Peso de comprimido	Peso médio (mg)	Desvio-padrão
Exemplo Comparativo A	377,8	31, 4
Exemplo 1	401, 0	4, 1
Dureza de comprimido	Dureza (kp)	Desvio-padrão
Exemplo Comparativo A	13, 0	6, 2
Exemplo 1	12,0	1, 7
Propriedades de liberação constante	Tempo (min)	Desvio-padrão
Exemplo Comparativo A	300	60, 9
Exemplo 1	300	60, 7

[056] Os resultados obtidos no Exemplo Comparativo A e no

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Exemplo 1 mostram que o material granular da presente invenção tem fluidez melhorada, mesmo quando misturado com outros ingredientes de uma forma de dosagem farmacêutica de liberação constante, quando comparado com um excipiente correspondente em forma de pó fino. Os resultados obtidos no Exemplo Comparativo A e no Exemplo 1 mostram também que o material granular da presente invenção produz formas de dosagem farmacêuticas de liberação constante, tais como comprimidos, com menos variabilidade de comprimido-acomprimido em propriedades físicas de comprimido quando comparado com um excipiente correspondente em forma de pó fino. Estas vantagens são obtidas simultaneamente com o atingimento de um perfil de liberação de fármaco constante muito similar ou até mesmo essencialmente idêntico. Em vista do fato conhecido de que um tamanho pequeno de partícula do excipiente é muito desejável para se obter um perfil de liberação constante, é muito surpreendente que essencialmente o mesmo perfil de liberação de fármaco constante possa ser obtido com um material granular de um tamanho de partícula consideravelmente maior. O diâmetro médio de partícula do excipiente do Exemplo 1 é mais que duas vezes o diâmetro médio de partícula do excipiente do Exemplo Comparativo A em forma de pó fino.

Exemplo 2 e Exemplo Comparativo B [057] Testam-se vários métodos de granulação.

Granulação num granulador Lodige [058] Usa-se um misturador de relha de arado M5R de 5 litros para aglomerar a hidroxipropil metil celulose METHOCEL K4M Premium grau CR na presença de água. Carregam-se seiscentos gramas de material seco no misturador e se injetam

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200 gramas de água que são misturados com o hidroxipropil metil celulose por 5 minutos. Para melhorar a misturação, as lâminas principais operam na taxa de 300 rpm e as lâminas de picador de alta velocidade (3600 rpm) estão em operação durante esta fase de umedecimento/aglomeração do processo. O material úmido, contendo 33 por cento de umidade, é seco até reduzir o conteúdo de umidade para menos que 4 por cento em peso. Reduz-se a velocidade da lâmina principal e as lâminas de picador são desligadas durante esta fase de secagem do processo para impedir ruptura excessiva do material granulado.

Granulação num granulador de alto cisalhamento [059] Granulam-se cerca de 1,5 kg de hidroxipropil metil celulose METHOCEL K4M Premium grau CR na presença de uma solução a 2% de hidroxipropil metil celulose METHOCEL K3 Premium LV. Opera-se o granulador de alto cisalhamento usando uma velocidade de lâmina principal de 300 rpm e uma velocidade de picador lateral de 1500 rpm. O material granular úmido manufaturado é moído úmido usando um CoMil de escala laboratorial equipando com uma tela de orifícios quadrados e operando a 1000 rpm. Seca-se em bandeja o material granular úmido de um dia para outro. O material seco é moído seco usando o mesmo CoMil de escala laboratorial equipando com uma tela tipo ralador e operando em 1000 rpm. Após moagem, removem-se grânulos maiores que 1180 mícrons antes do teste.

Granulação num granulador de leito fluido [060] Usa-se o mesmo sistema de leito fluido Glatt, modelo GPCG-300 para granular as amostras, tal como se fez no Exemplo 1. Injeta-se ar aquecido a 50°C através de uma placa

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32/36 dispersadora no fundo do cone, fluidizando a hidroxipropil metil celulose em pó. Injeta-se água como um agente ligante para baixo através de um bocal de aspersão (pressão de atomização de 30 psia) numa taxa de aspersão de 900 g/min no meio do leito fluido para umedecer as partículas sólidas. Após se injetar cerca de 28 por cento de água, baseados no peso do pó seco, seca-se a hidroxipropil metil celulose umedecida no leito fluido a 60°C até um conteúdo final de voláteis menor que 3% em peso. O tempo total para cada uma das séries é de cerca de 35-50 minutos.

[061] Avalia-se a distribuição de tamanho de partícula dos materiais granulados produzidos por análise de peneira usando peneiras de 6 mesh (tamanho de tela de 3350 micrometros), 8 mesh (tamanho de tela de 2360 micrometros), 12 mesh (tamanho de tela de 1700 micrometros), 16 mesh (tamanho de tela de 1180 micrometros), 20 mesh (tamanho de tela de 850 micrometros), 30 mesh (tamanho de tela de 600 micrometros), 40 mesh (tamanho de tela de 425 micrometros), 50 mesh (tamanho de tela de 300 micrometros), 70 mesh (tamanho de tela de 212 micrometros), 100 mesh (tamanho de tela de 150 micrometros), 140 mesh (tamanho de tela de 106 micrometros), 200 mesh (tamanho de tela de 75 micrometros) e 325 mesh (tamanho de tela de 45 micrometros) respectivamente. Os dados são então colocados num gráfico como a porcentagem cumulativa contra um dado tamanho de tela. A Figura 2 ilustra a distribuição de tamanho de partícula cumulativa (PSD cumulativa) que é a porcentagem cumulativa de partículas que são menores que um dado tamanho. A curva de distribuição de tamanho de partículas designada como Alimentação é a distribuição de tamanho de partícula de um pó fino de

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33/36 hidroxipropil metil celulose que é obtenível comercialmente de The Dow Chemical Company sob a denominação comercial METHOCEL K4M Premium grau CR. A extensão de distribuição de tamanho de partícula é determinada com base na distribuição de tamanho de partícula cumulativa descrita ainda acima.

Tabela 4

Tipo de granulação	Extensão de distribuição de tamanho de partícula
Lodige	7,03
Alto cisalhamento	2,52
Leito fluido	1,76

[062] Os resultados na Tabela 4 e na Figura 2 ilustram a extensão de distribuição de tamanho de partícula estreita que se obtém pelo processo de granulação de leito fluido em comparação com outras técnicas de granulação de partículas.

[063] Comprime-se a hidroxipropil metil celulose METHOCEL K4M Premium grau CR que foi granulada num granulador Lodige, num granulador de alto cisalhamento e num granulador de leito fluido, até um compacto usando uma prensa Carver de uma só estação. O peso-alvo é de 300 mg para cada comprimido. Os compactos são comprimidos numa força de compressão alvo de 22,2 kN (5000 libras), produzindo uma pressão de compactação de 266 MPa. Cada comprimido é triturado usando um analisador de dureza HT-300 para determinar sua dureza. Calcula-se o limite de resistência à tração do compacto baseado na fórmula seguinte:

Limite de resistência à tração= 2Ρ/(π)(t)(D) onde P= carga aplicada, t= espessura de compacto em mm, e D= diâmetro do compacto em mm. A carga aplicada é a força medida pelo analisador de dureza HT-300 no ponto de ruptura do compacto, convertida em N (Newton) . (1 N/mm²= 1 MPa; π= 3,14159).

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34/36 [064] De acordo com o Exemplo Comparativo B, compactos com peso-alvo de 300 mg cada são prensados da mesma maneira a partir de um material polimérico competitivo B obtenível comercialmente que se alega ter boas propriedades de fluxo de pó. O material competitivo é uma hidroxipropil metil celulose que tem um conteúdo de metoxila de 19-24 por cento, um conteúdo de hidroxipropoxila de 7-12 por cento, uma viscosidade nominal de cerca de 4000 mPa.s, um diâmetro médio de partícula de cerca de 200 micrometros, uma extensão de distribuição de tamanho de partícula de cerca de 1, uma razão de aspecto média de cerca de 1,6 e uma densidade aparente não-sedimentada de cerca de 0,45 g/cm³.

[065] A Tabela 5 abaixo mostra os limites de resistência à tração de compactos prensados a partir de material do Exemplo 2 que foi granulado usando um granulador Lodige, um granulador de alto cisalhamento e um granulador de leito fluido tal como descrito acima e compactos prensados a partir de material polimérico competitivo B obtenível comercialmente.

Tabela 5

Materiais	Limite de resistência à tração de compacto (MPa)
METHOCEL K4M Premium de grau CR do Exemplo Comparativo A	3, 74
K4M granulado por granulação de leito fluido	2, 67
K4M granulado por granulação de alto cisalhamento	2,24
K4M granulado num granulador Lodige	1, 57
Hidroxipropil metil celulose do Exemplo Comparativo B	1, 31

[066] O limite de resistência à tração maior para os compactos de hidroxipropil metil celulose preparados via

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35/36 granulação de leito fluido mostra as propriedades de compactibilidade melhoradas deste material granular em relação aos compactos de hidroxipropil metil celulose preparados via granulação de alto cisalhamento e granulação de Lodige que por sua vez mostram propriedades de compactibilidade melhoradas em relação ao material de hidroxipropil metil celulose de acordo com o Exemplo Comparativo B. Os compactos da hidroxipropil metil celulose METHOCEL K4M Premium grau CR não-granulada do Exemplo Comparativo A que se usa como um material de alimentação para os vários métodos de granulação tem limite de resistência à tração superior, mas o material de alimentação em forma de pó tem propriedades de fluxo insuficientes, tal como mostrado no Exemplo 1 e Exemplo Comparativo A.

[067] A Figura 3 mostra o limite de resistência à tração y de compactos como função da pressão de compactação x (a) para o material granular da presente invenção preparado via granulação de leito fluido e (b) para o material granular do Exemplo Comparativo B. A Figura 3 mostra que os compactos preparados a partir do material granular da presente invenção, via granulação de leito fluido não apenas têm um limite de resistência à tração maior mas também mostra uma inclinação Ay/Ax maior.

[068] A compactibilidade superior do material granular da presente invenção estende-se com a importância prática em formulações farmacêuticas tal como mostrado na Tabela 6 abaixo. Preparam-se formulações farmacêuticas com as composições listadas na Tabela 6. Preparam-se comprimidos de cada formulação usando um prensa para comprimidos Manesty Beta com um peso-alvo de comprimido de 400 mg cada e uma

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36/36 força de compressão alvo de 22,2 kN (5000 libra-força), produzindo uma pressão de compactação de 266 MPa. A usinagem com ferramenta usada na prensa é de 10,3 mm (13/32) de diâmetro, redonda, de face plana e borda cônica. Pesa-se cada comprimido usando uma balança analítica e depois, cada comprimido é triturado usando um analisador de dureza HT-300. Os valores de dureza mostrados são uma média de 10 comprimidos.

Tabela 6

Formulação de acetaminofen (30% de acetaminofen granular, 25% de hidroxipropil metil celulose (HPMC), 34,5% de lactose DCL 11, 10% de amido 1500®, 0,5% de estearato de magnésio)	Dureza de comprimido (kp)	Desviopadrão
HPMC é K4M granulada por granulação de leito fluido	6, 9	0, 6
HPMC é a hidroxipropil metil celulose do Exemplo Comparativo B
Formulação de tartarato de metoprolol (10% de tartarato de metoprolol, 25% de HPMC, 24,5% de lactose DCL 11, 30% de lactose imperceptível, 10% de amido 1500®, 0,5% de estearato de magnésio)	Dureza de comprimido (kp)	Desviopadrão
HPMC é K4M granulada por granulação de leito fluido	14,3	0, 8
HPMC é a hidroxipropil metil celulose do Exemplo Comparativo B	7,7	0, 5

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Claims

1. Material granular, caracterizado pelo fato de ter um tamanho médio de partícula de 250 a 350 micrometros e uma compactibilidade resultando num compacto com um limite de resistência à tração de 2 a 4 MPa quando submetido a uma pressão de compactação de 266 MPa, pelo menos 90% em peso do material granular sendo um hidroxipropil metil celulose solúvel tendo uma substituição de hidroxipropoxila de 4 a 12 por cento e uma substituição de metoxila de 19 a 30 por cento com base no peso total do material granular, que é obtido submetendo o derivado de celulose na forma de pó para uma etapa de granulação.

2. Material granular, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter uma densidade aparente nãosedimentada de 0,1 a 0,35 g/cm³.

3. Material granular, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ter uma extensão de distribuição de tamanho de partícula de 0,75 a 4.

4. Material granular, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de ter uma razão média de aspecto de 1 a 2.

5. Material granular, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de ter uma densidade aparente não-sedimentada de 0,15 a 0,25 g/cm³.

6. Material granular, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser um excipiente para uma forma de dosagem de liberação sustentada.

7. Material de partida para uma forma de dosagem, caracterizado pelo fato de compreender o material granular conforme definido por qualquer uma das reivindicações de 1 a

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6 e um ingrediente ativo.

8. Forma de dosagem, caracterizada pelo fato de ser produzida a partir de uma composição compreendendo o material granular conforme definido por qualquer uma das reivindicações de 1 a 6 e um ingrediente ativo.

9. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de compreender de 10 a 60 por cento, baseado no peso total da forma de dosagem farmacêutica, de um derivado de celulose como sendo o hidroxipropil metil celulose, um homopolímero ou copolímero de óxido de alquileno ou uma mistura dos mesmos.

10. Forma de dosagem, de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 ou 9, caracterizada pelo fato de o material granular formar pelo menos uma porção da matriz da forma de dosagem.

11. Processo de compressão direta para preparar uma forma de dosagem, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:

(a) misturar um ingrediente ativo, o material granular conforme definido por qualquer uma das reivindicações de 1 a 6 e um ou mais adjuvantes opcionais na ausência de uma quantidade substancial de solvente ou calor adicionado, e (b) comprimir a composição resultante para uma forma de dosagem.

12. Uso do material granular, conforme definido por qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para produzir uma forma de dosagem.

13. Processo para granular um pó de polímero, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de granular, num granulador de leito fluido, um derivado de celulose como sendo o hidroxipropil metil celulose, um homopolímero ou copolímero

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3/3 de óxido de alquileno ou uma mistura dos mesmos para produzir o material granular conforme definido por qualquer uma das reivindicações de 1 a 6.