JP2010523688A - 剤形用の粒状物質 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、剤形用、特に医薬剤形の賦形剤として有用な粒状物質、ならびに粒状物質および活性含有成分を含む剤形に関する。より特別には、本発明は、自由流動性の直接圧縮可能な粒状物質であって、活性含有成分とブレンドでき、そして剤形に直接圧縮できる粒状物質に関する。
持続放出剤形は、種々の技術領域,例えばパーソナルケアまたは農業用途、水処理および特に医薬用途における幅広い使用が見出されている。持続放出剤形は、有限量の化合物を水性環境中に長期間に亘って放出するように設計されている。公知の持続放出医薬剤形は、薬剤またはビタミンを含有し、その放出速度はポリマーマトリクスによって制御される。持続放出医薬剤形は望ましい。これらは長く続く用量を単独投与で過剰摂取なく送達する方法を与えるからである。米国特許第4,734,285号は、固形錠剤からの活性組成物の放出が、微粒子サイズのヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル組成物の使用により引延ばせることを開示する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテルの粒子サイズは極めて小さいため、少なくとも90質量パーセントのセルロースエーテル粒子が100メッシュスクリーンを通過し、そして特に少なくとも97質量パーセントのセルロースエーテル粒子が140メッシュスクリーンを通過して、長い放出プロファイルを実現する。このようなヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル粒子は、優れた放出プロファイルを錠剤に与えるが、極めて小さいサイズのこれらの粒子は、流動性が乏しく、粉塵吸入または粉塵爆発の恐れを増大させることが公知である。
従って、本発明の一側面は、平均粒径150〜800マイクロメートルを有し、圧密圧力266MPaに供したときに引張強度が少なくとも1.7MPaである圧密物(compact)をもたらす圧密化能(compactibility)を有し、主成分がセルロース誘導体、アルキレンオキサイドホモ−もしくはコポリマーまたはこれらのブレンド物である、粒状物質である。
本発明の粒状物質は、平均粒子サイズ径が少なくとも150マイクロメートル、好ましくは少なくとも200マイクロメートル、より好ましくは少なくとも250マイクロメートルである。その平均粒子サイズ径は、800マイクロメートル以下、好ましくは500マイクロメートル以下、およびより好ましくは350マイクロメートル以下である。本明細書で用いる用語「平均粒子サイズ」は、D[4,3](等価体積平均(equivalent volume mean)とも規定される)を意味する。D[4,3]=Σd4/Σd3(式中、粒子の径dは、与えられる粒子の体積と同じ体積を有する球の直径である)。D[4,3]すなわち等価体積平均は、好ましくはRapidVue 5Xイメージアナライザ(Beckman Coulter,Inc.,Californiaから市販で入手可能)を用いて測定する。
以下に示すヒドロキシプロピルメチルセルロースの平均粒子径、平均アスペクト比および粒子サイズ分布スパンを、RapidVue 5Xイメージアナライザ(Beckman Coulter,Inc.,Californiaから市販で入手可能)を用いて測定する。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(The Dow Chemical Companyから、商標METHOCEL K4M Premium CR Gradeにて市販で入手可能)を比較例Aで用いる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、メトキシル量19〜24パーセント、ヒドロキシプロポキシル量7〜12パーセント、公称粘度約4000mPa.s、および下記表1に列挙する物理特性を有する。この、微粒子サイズの非粒状化ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、医薬制御放出錠剤用の賦形剤として有用であることが公知である。
比較例Aで記載するヒドロキシプロピルメチルセルロースは、流体床造粒機内で、水を粒状化流体として用いて粒状化する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの質量基準で約28%の水を用いる。Glatt,モデルGPCG−300流体床系を造粒のために用いる。Glatt造粒機は、内蔵ファン、エアヒーター、スプレーノズルおよび集塵機を有する円錐流体床系である。造粒したヒドロキシプロピルメチルセルロースは、下記表2に列挙する物理特性を有する。本発明の粒状物質を医薬制御放出錠剤用の賦形剤として用いることを試験する。
比較例Aおよび実施例1の賦形剤を、下記表1および2に列挙する他の含有成分とV−ブレンダー内で10分間ドライブレンドして医薬組成物を調製する。
表1および2に記載するブレンド物を、直接圧縮プロセスに従って錠剤に圧縮する。錠剤は、目的錠剤質量が各400mgであるManesty Beta Tablet Pressを用いて形成する。プレスで用いる工具は、10.3mm径で丸型の平坦面およびベベルエッジのものである。錠剤プレスは、速度約17RPM(毎分の回転数)に設定し、そして錠剤は、目的圧縮力5000lb(22.2kN)で圧縮し、圧密圧力266MPaを生成する。ブレンド物を約40分間続く各実施で錠剤化する。
種々の造粒方法を試験する。
5リットルのロディゲM5Rプラウシェアミキサーを用いてMETHOCEL K4M Premium CR Gradeヒドロキシプロピルメチルセルロースを水の存在下で凝集させる。600グラムの乾燥物質をミキサーに充填して200グラムの水を注入し、そしてヒドロキシプロピルメチルセルロースと5分間混合する。混合を改良するために、主ブレードを速度300rpmで運転し、そして高速(3600rpm)チョッパーブレードは、プロセスのこの湿潤化/凝集段階の間、操作中である。湿潤物質は33パーセント湿度を含有し、湿度量が4質量パーセント未満に低下するまで乾燥させる。プロセスのこの乾燥段階の間は主ブレード速度を低下させチョッパーブレードを止めて、粒状化された物質が過度にばらばらになることを防止する。
約1.5kgのMETHOCEL K4M Premium CR Gradeヒドロキシプロピルメチルセルロースを、METHOCEL K3 Premium LVヒドロキシプロピルメチルセルロースの2%溶液の存在下で粒状化する。高剪断造粒機を、300rpm主ブレード速度および1500rpmサイドチョッパー速度を用いて操作する。製造される湿潤粒状物質は、実験室スケールCoMil(スクエア穴スクリーンを備え、1000rpmで操作する)を用いて湿潤ミルする。湿潤粒状物質を1晩トレー乾燥させる。乾燥した物質を、同じ実験室スケールCoMil(グレーター型(grater-type)スクリーンを備え、1000rpmで操作する)を用いて乾燥ミルする。ミル後、1180ミクロン超の顆粒を試験前に除去する。
同じGlatt,model GPCG−300、流体床系を用いて実施例1でのようにサンプルを粒状化する。50℃に加熱したエアをコーン底部の分散板を介して上へ注入し、粉末化ヒドロキシプロピルメチルセルロースを流体化させる。結合剤としての水を、スプレーノズル(噴霧圧力30psia)経由でスプレー速度900グラム毎分にて流体床中間部に下向きに注入して、固体粒子を湿潤化する。約28パーセント(乾燥粉末の質量基準)の水を注入した後、湿潤化したヒドロキシプロピルメチルセルロースを流体床内で60℃で乾燥させて最終揮発物量を3質量%未満とする。各実施についての総時間は約35〜50分間である。
Claims (25)
- 平均粒径150〜800マイクロメートルを有し、圧密圧力266MPaに供したときに引張強度が少なくとも1.7MPaである圧密物をもたらす圧密化能を有し、主成分がセルロース誘導体、アルキレンオキサイドホモ−もしくはコポリマーまたはこれらのブレンド物である、粒状物質。
- 沈降させていない状態での嵩密度が、0.1〜0.35g/cm3である、請求項1に記載の粒状物質。
- 平均粒径150〜800マイクロメートルおよび沈降させていない状態での嵩密度0.1〜0.35g/cm3を有し、主成分がセルロース誘導体、アルキレンオキサイドホモ−もしくはコポリマーまたはこれらのブレンド物である、粒状物質。
- 圧密圧力266MPaに供したときに引張強度が少なくとも1.7MPaである圧密物をもたらす圧密化能を有する、請求項3に記載の粒状物質。
- 粒子サイズ分布スパンが0.75〜4である、請求項1〜4のいずれかに記載の粒状物質。
- 粒子サイズ分布スパンが0.75〜3である、請求項5に記載の粒状物質。
- 粒子サイズ分布スパンが1〜2である、請求項6に記載の粒状物質。
- 平均アスペクト比が1〜2である、請求項1〜7のいずれかに記載の粒状物質。
- 平均粒径が200〜500マイクロメートルである、請求項1〜8のいずれかに記載の粒状物質。
- 圧密圧力266MPaに供したときに引張強度が2〜4MPaである圧密物をもたらす圧密化能を有する、請求項1〜9のいずれかに記載の粒状物質。
- 沈降させていない状態での嵩密度が、0.15〜0.25g/cm3である、請求項1〜10のいずれかに記載の粒状物質。
- 剤形用賦形剤である、請求項1〜11のいずれかに記載の粒状物質。
- 持続放出剤形用の賦形剤である、請求項12に記載の粒状物質。
- 医薬剤形用の賦形剤である、請求項12または13に記載の粒状物質。
- 主成分が水溶性セルロースエーテルまたは水溶性セルロースエステルである、請求項1〜14のいずれかに記載の粒状物質。
- 主成分が、ヒドロキシプロポキシル置換4〜12パーセントおよびメトキシル置換19〜30パーセントを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項15に記載の粒状物質。
- 請求項1〜16のいずれかに記載の粒状物質および活性含有成分を含む、剤形用の出発物質。
- 請求項1〜17のいずれかに記載の粒状物質および活性含有成分を含む組成物から製造される、剤形。
- 医薬剤形である、請求項18に記載の剤形。
- 持続放出剤形である、請求項18または19に記載の剤形。
- 医薬剤形の総質量基準で10〜60パーセントの、セルロース誘導体、アルキレンオキサイドホモ−もしくはコポリマーまたはこれらのブレンド物を含む、請求項18〜20のいずれかに記載の剤形。
- 粒状物質が剤形のマトリクスの少なくとも一部を形成する、請求項18〜21のいずれかに記載の剤形。
- 剤形を製造するための直接圧縮方法であって:
a)活性含有成分、請求項1〜16のいずれかに記載の粒状物質、および1種以上の任意のアジュバントを、実質量の添加される溶媒または熱の不存在下でブレンドするステップ、ならびに
b)得られる組成物を剤形に圧縮するステップ
を含む、方法。 - 剤形を製造するための、請求項1〜16のいずれかに記載の粒状物質の使用。
- ポリマー粉末を粒状化する方法であって、流体床造粒機内でセルロース誘導体、アルキレンオキサイドホモ−もしくはコポリマーまたはこれらのブレンド物を粒状化して、請求項1〜16のいずれかに記載の粒状物質を製造するステップを含む、方法。
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