JP2013510157A - 医薬品賦形剤としての有用性を有する微結晶性セルロースとリン酸カルシウムの組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
1)粒子製品は、API、フィラー、および崩壊剤と混合される。
2)圧縮ローラー上での固着を低減する必要があれば、ステップ1で得られた混合物は、さらに、潤滑剤と混合される。
3)ローラー圧縮機を用いて、混合物を圧縮する。
4)ローラー圧縮で得られたリボンを顆粒化および/または粉砕する。
5)(必要に応じて、あるいは所望により、顆粒の粒子サイズを調節および/または修正するために、)ステップ4で得られた顆粒を篩い分けする。
6)篩い分けされた顆粒を再圧縮し、錠剤に成形する。
・無水EMCOMPRESS(登録商標):直打グレードの二塩基のリン酸カルシウム無水物(JRS Pharma、ドイツ)
・AVICEL(登録商標) HFE−102:100μmの共処理MCC/マンニトール(FMC、フィラデルフィア)
・AVICEL(登録商標) PH−105:20μmの微結晶性セルロース(FMC、ペンシルぺニア州フィラデルフィア)
・AVICEL(登録商標) PH−101:50μmの微結晶性セルロース(FMC、ペンシルぺニア州フィラデルフィア)
・AVICEL(登録商標) PH−102:100μmの微結晶性セルロース(FMC、ペンシルぺニア州フィラデルフィア)
・AVICEL(登録商標) PH−200:200μmの微結晶性セルロース(FMC、ペンシルぺニア州フィラデルフィア)
・Di−Cafos(登録商標) C92−04:7μmの二塩基のリン酸カルシウム無水物の微粉(ブデンハイム、ドイツ)
・Di−Cafos(登録商標) C92−05:7μmの二塩基のリン酸カルシウム無水物(ブデンハイム、ドイツ)
・Di−Cafos(登録商標) C92−12:80μmの二塩基のリン酸カルシウム無水物の粗粉(ブデンハイム、ドイツ)
・Di−Cafos(登録商標) C92−01:14μmの二塩基のリン酸カルシウム二水和物(ブデンハイム、ドイツ)
・EMCOMPRESS(登録商標)プレミアム:直打グレードの二塩基のリン酸カルシウム二水和物(JRS Pharma、ドイツ)
・SuperTab(登録商標) 11SD:直打グレードのラクトース一水和物(DMV Fonterra)
・SuperTab(登録商標) 21AN:直打グレードのラクトース無水物(DMV Fonterra)
・ステアリン酸マグネシウム:ベジタブル2257(Tyco Mallinckrodt、アメリカ合衆国ミズーリ州セントルイス)
・MicroceLac(登録商標) 100:共処理MCC/ラクトース(重量比25:75)(Meggle Pharma、ドイツのウォーターバーグ)
・ビタミンC:アスコルビン酸(結晶)(Jiangsu Jiangshan Pharmaceutical Co.,Ltd)
ロール圧縮されたリボンと顆粒を、以下のように調製し、試験した。モデル薬剤として、バインダ賦形剤6.95kgとビタミンC3kgとの予備混合物(preblend)を作成し、Pharmatech 50 Litre V Container中で、毎分28回転で回転させて10分間混合して、ビタミンCを30重量%含む処方物を調製した。次に、予備混合物に、ステアリン酸マグネシウム50グラムを潤滑剤として添加し、28rpmで2分間混合した。総量で10kgの混合物が吐出された。同じ成分を用いて、同じステップを繰り返して、第2の混合物10kgを生成した。次に、第2の混合物を第1の混合物と同じ袋に吐出し、20kgにした。処方物は、(例えば、錠剤を製造する)直接圧縮または(錠剤または他の固形剤を形成するために再圧縮できる)顆粒の形成に使用できる。
共処理型の微結晶性セルロース/二塩基のリン酸カルシウム組成物は、微結晶性セルロースであるAVICEL(登録商標)PH−101と二塩基のリン酸カルシウム無水物であるDi−Cafos(登録商標)C92−05を重量比65:35で含む水性スラリーを混合し、該スラリーを噴霧乾燥して調製された。乾燥した後の凝集した粒子製品は、110℃での乾燥減量(LOD)が3.1%であり、二塩基のリン酸カルシウム(DCP)の分析値は33.7%であり、嵩密度(LBD)は0.44グラム/cm2であり、15重量%が、200メッシュの篩上に残存する篩上画分であった。
MCC:DCPの成分比率を変えたときの、微結晶性セルロースと二塩基のリン酸カルシウムの共処理粒子製品の再成形性は、69.5%の共処理粒子製品、30.0%のビタミンC、および0.5%のステアリン酸マグネシウムからなる顆粒処方物をローラー圧縮したリボンから得られた顆粒を打錠することによって評価された。
粒径を変えた微結晶性セルロースから製造された共処理型の微結晶性セルロースと二塩基のリン酸カルシウムの粒子製品の再成形性は、69.5%の共処理粒子製品、30.0%のビタミンC、および0.5%のステアリン酸マグネシウムからなる顆粒処方物を(30バールで)ローラー圧縮して形成されたリボンから得られた顆粒を打錠して評価された。
粒径と二塩基のリン酸カルシウムの組成を変えて製造した、微結晶性セルロースと二塩基のリン酸カルシウムの共処理型の粒子製品は、69.5%の共処理粒子製品、30.0%のビタミンC、および0.5%のステアリン酸マグネシウムからなる顆粒処方物を(30バールで)ローラー圧縮して形成されたリボンから得られた顆粒を打錠して評価された。
メジアン粒径が約40〜50ミクロンまたは約70ミクロンである、微結晶性セルロースと二塩基のリン酸カルシウムの共処理粒子製品の再成形性は、69.5%の共処理粒子製品、30.0%のビタミンC、および0.5%のステアリン酸マグネシウムからなる処方物を(30バールで)ローラー圧縮して形成されたリボンから得られた顆粒を打錠して評価された。
微粉のDCPを用いたMCC:DCPの比率が75:25である共処理粒子製品の再成形性は、69.5%のMCC:DCP賦形剤、30.0%のビタミンC、および0.5%のステアリン酸マグネシウムからなる顆粒処方物を(30バールで)ローラー圧縮して形成されたリボンから得られた顆粒を打錠して評価された。
MCC:DCP粒子製品(75:25)のローラー圧縮されたリボンの破砕性は、微結晶性セルロースとラクトース無水物の物理混合物(50:50)および微結晶性セルロースと二塩基のリン酸カルシウム無水物の物理混合物(65:35と75:25)と比べられて、評価された。
MCC:DCPの比率が80:20、75:25、および65:35である共処理粒子製品と、同じ組成の物理混合物の再成形性は、賦形剤として69.5%の粒子製品または混合物、30.0%のビタミンC、および0.5%のステアリン酸マグネシウムからなる顆粒処方物を(30バールで)ローラー圧縮して形成されたリボンから得られた顆粒を打錠して評価された。
共処理型のMCC:DCP粒子製品(75:25)の性能と潤滑剤を節約できる能力は、99%の賦形剤と1.0%のリン酸マグネシウムを用いた顆粒処方物を30バールでローラー圧縮して形成されたリボンから得られた顆粒を打錠して、微結晶性セルロース、微結晶性セルロースとラクトースの物理混合物およびDCP賦形剤と比べて評価された。
共処理型のMCC:DCP粒子製品(75:25)の再成形性は、30%のビタミンCを含み、3%のクロカルメロースナトリウムと0.5%のステアリン酸マグネシウム含有または未含有である顆粒処方物を30バールでローラー圧縮して形成されたリボンから得られた顆粒を打錠して評価された。
再成形性(再成形性能)は、共処理型のMCC:DCP粒子製品(15:85)、MicroLac(登録商標)微結晶性セルロースとラクトース一水和物を共処理した直接圧縮グレードのMicroceLac(登録商標)(25:75)、AVICEL(登録商標)PH−101と直接圧縮グレードの賦形剤である無水EMCOMPRESS(登録商標)を含む対応する物理混合物(15:85)、AVICEL(登録商標)PH−101とSuperTab(登録商標)を含む対応する物理混合物(25:75)を含むとともに、30%のビタミンCを含む顆粒処方物を30バールでローラー圧縮して形成されたリボンから得られた顆粒を打錠して評価された。
再成形性は、共処理型のMCC:DCP粒子製品(75:25)、市販の微結晶性セルロース製品であるAVICEL(登録商標)PH−102とAVICEL(登録商標)HFE−102、およびAVICEL(登録商標)PH−102と二塩基のリン酸カルシウムまたはマンニトールの物理混合物の顆粒処方物を30バールでローラー圧縮して形成されたリボンから得られた顆粒を打錠して評価された。(賦形剤が69.5%、ビタミンCが30.0%、ステアリン酸マグネシウムが0.5%である)ビタミンCを含む顆粒処方物から圧縮された顆粒の打錠データは、図19に示される。(賦形剤が99%でステアリン酸マグネシウムが1%である)偽薬の顆粒処方物から圧縮された顆粒の打錠データは、図20に示される。MCC:DCP粒子製品は、30%のビタミンCまたは偽薬処方物のいずれで試験した場合でも、両方の市販の賦形剤と比べて、優れた再成形性を示していた。
破砕性と崩壊性は、MCC:DCP粒子製品を含むビタミンCの錠剤について、微結晶性セルロースまたは市販の賦形剤の物理混合物と比較して試験された。
Claims (20)
- 少なくとも1種のリン酸カルシウム粒子と微結晶性セルロース粒子を含む医薬品賦形剤として有用な共処理組成物。
- 少なくとも1種のリン酸カルシウム粒子の少なくとも一部が、微結晶性セルロースの細孔に埋め込まれている、
請求項1に記載の共処理組成物。 - 前記組成物は、乾燥済の粒子集合体である、
請求項1に記載の共処理組成物。 - 前記集合体は、微結晶性セルロースと少なくとも1種の粒子状のリン酸カルシウムとが十分に分散された水性スラリーを形成し、前記水性スラリーを乾燥して得られる、
請求項3に記載の共処理組成物。 - 前記少なくとも1種のリン酸カルシウムには、二塩基のリン酸カルシウムが含まれる、
請求項1に記載の共処理組成物。 - 微結晶性セルロースと少なくとも1種のリン酸カルシウムは、微結晶性セルロース:リン酸カルシウムの重量比率が約85:15〜約55:45で存在する、
請求項1に記載の共処理組成物。 - 微結晶性セルロースと少なくとも1種のリン酸カルシウムは、微結晶性セルロース:リン酸カルシウムの重量比率が約80:20〜約60:40で存在する、
請求項1に記載の共処理組成物。 - 前記少なくとも1種のリン酸カルシウムのメジアン粒径は、約50μm未満である、
請求項1に記載の共処理組成物。 - 前記少なくとも1種のリン酸カルシウムのメジアン粒径は、約20μm未満である、
請求項1に記載の共処理組成物。 - 前記リン酸カルシウムには、二塩基のリン酸カルシウム二水和物または無水の二塩基のリン酸カルシウムの内の少なくとも1種が含まれる、
請求項1に記載の共処理組成物。 - 前記微結晶性セルロースのメジアン粒径は、約20μm〜約250μmである、
請求項3に記載の共処理組成物。 - a)微結晶性セルロースと少なくとも1種のリン酸カルシウムとが十分に分散された水性スラリーを形成することと、
b)前記水性スラリーを乾燥し、前記水性スラリーから水分を除去して、粒子製品を得ることと、を含む、
医薬品賦形剤として有用な組成物を調製する方法。 - 乾燥を噴霧乾燥で行う、
請求項12に記載の医薬品賦形剤として有用な組成物を調製する方法。 - 前記水性スラリーは、固形分を10〜30重量%含む、
請求項12に記載の医薬品賦形剤として有用な組成物を調製する方法。 - 請求項1に記載の共処理組成物と少なくとも1種の有効成分を含む顆粒または錠剤処方物。
- さらに少なくとも1種の潤滑剤を含む、
請求項15に記載の顆粒または錠剤処方物。 - さらに少なくとも1種の崩壊剤を含む、
請求項15に記載の顆粒または錠剤処方物。 - a)顆粒処方物に圧力を加えて、圧縮物を形成するステップ、および、
b)前記圧縮物を粉砕して、顆粒を形成するステップ、を有し、
前記顆粒処方物には、請求項1に記載の共処理組成物と少なくとも1種の有効成分が含まれる、
方法。 - c)前記顆粒を再圧縮して、固形剤を形成するステップをさらに有する、
請求項18に記載の方法。 - 請求項1に記載された共処理組成物と、少なくとも1種の有効成分と、必要に応じて、少なくとも1種の追加の賦形剤とを含む、圧縮錠剤の形態の固形剤。
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