TWI461213B

TWI461213B - 作為藥物賦形劑之微晶纖維素及磷酸鈣之組合物

Info

Publication number: TWI461213B
Application number: TW099137531A
Authority: TW
Inventors: Gregory Thoorens; Bruno Leclercq; Thomas Ruszkay
Original assignee: Fmc Corp
Priority date: 2009-11-05
Filing date: 2010-11-01
Publication date: 2014-11-21
Also published as: WO2011056775A2; IL219374B; TW201124157A; WO2011056775A3; JP2013510157A; EP2496261A2; NO2496261T3; US8329221B2; US20110104288A1; EP2496261A4; IL219374A0; BR112012010400B1; DK2496261T3; EP2496261B1; JP6092626B2; ES2662698T3; BR112012010400A2

Description

作為藥物賦形劑之微晶纖維素及磷酸鈣之組合物

本發明係關於可用作醫藥調配物中之賦形劑的微粒組合物及含有該等賦形劑及活性醫藥成分之顆粒及固體劑型。

適於口服之個別劑量之醫藥組合物宜以固體劑型(通常錠劑)形式投與。除治療成分(通常稱為「活性劑」、「活性醫藥成分」或「API」)之外，錠劑包含稱為賦形劑之醫藥學上可接受之材料，其不為活性劑且不提供治療效應，但添加至錠劑調配物中以賦予與活性劑之活性無關的特定性質。

存在三種製備錠劑之通用方法：(1)直接壓縮；(2)乾式造粒；及(3)濕式造粒。在直接壓縮中，將欲包括於錠劑中之粉末材料(包括活性劑及賦形劑)摻合於一起且直接壓縮，而不進行中間加工，諸如造粒。雖然直接壓縮為製造固體劑型(諸如錠劑)之最有效且有利的製造方法，但由於調配物之某些性質，諸如流動性差或容積密度低，許多錠劑調配物不能使用直接壓縮來加工。舉例而言，流動性差可導致錠劑間存在不可接受之高藥物劑量差異。

當直接壓縮混合物之流動性差或容積密度低不能藉由直接壓縮來製錠時，可使用造粒程序。造粒亦改良活性劑之含量均一性且減少粉末產生。乾式造粒包括混合成分(其可包括活性劑以及一或多種賦形劑，諸如黏合劑、填充劑、崩解劑或潤滑劑)、輥壓或乾壓混合物、乾式篩分或磨碎成粗乾燥顆粒且壓縮細粒。可在再壓實之前將該等細粒與一或多種其他賦形劑(黏合劑、崩解劑、潤滑劑等)組合。濕式造粒程序包括混合一些或全部成分且此後添加水至混合粉末(或者，一或多種成分(尤其黏合劑)在與其他成分組合時可呈懸浮液或溶液形式)。將所得濕塊狀物過篩、乾燥、視情況與一或多種其他賦形劑(諸如潤滑劑、黏合劑、填充劑或崩解劑)組合且壓縮成錠劑。

在乾式造粒中，錠劑成分不暴露於水分、溶劑及加熱條件。因此，乾式造粒可用於加工水分、溶劑及/或熱敏感性活性劑。乾式造粒可藉由乾壓或藉由輥壓來進行。乾壓為雙壓縮製程。將待製錠之材料壓縮成大的壓縮塊或「坯塊(slug)」，將其磨碎成顆粒，隨後藉由第二壓縮製程將顆粒轉化成錠劑。因為乾壓為一種緩慢且不經濟的製程，所以輥壓已成為乾式造粒首選之方法。輥壓具有造粒製程之所有益處，諸如經改良之材料流動特性及含量均一性。另外，輥壓具高容量且操作起來比濕式造粒經濟。

在輥壓製程期間，由兩個反向旋轉之高壓輥將至少一部分錠劑調配物(「顆粒調配物」)壓實且使其緻密，且將所得材料磨碎至均一大小。隨後可在有或無其他賦形劑的情況下將所得顆粒製錠以形成錠劑。藉由在壓錠機上對模中之錠劑調配物施以壓力作用來形成錠劑。壓錠機包括自底部配合至模之下衝及具有相應形狀及尺寸之上衝，在錠劑調配物填充模穴之後上衝自頂部進入該模穴。藉由以下衝及上衝對模中之錠劑調配物施加壓力來形成錠劑。

微晶纖維素(MCC)由於其固有壓實性特徵而廣泛用作醫藥調配物中之賦形劑。當MCC用於錠劑調配物中時，亦獲得良好黏合性及崩解性。

藉由輥壓隨後製錠來形成錠劑包括兩個壓實步驟。然而，在第一個壓實步驟後，MCC顆粒所具有之壓實性可能不足以進行第二個壓實(亦即製錠)步驟。因此，需要存在含有微晶纖維素之黏合劑，其可用於藉由涉及多個壓實步驟(諸如輥壓及製錠或乾壓)之方法來製備固體劑型。該黏合劑必須具有足夠壓實性以進行第二個壓實步驟。令人遺憾的是，已證明難以達成足夠再壓實性。

本發明提供一種可用作醫藥賦形劑之共同加工組合物，其包含至少一種磷酸鈣粒子及微晶纖維素粒子(該組合物在下文中有時稱為「本發明之微粒產物」)。本說明書中所用之術語「共同加工」係指對磷酸鈣以及微晶纖維素進行物理加工以賦予共同加工混合物以經改良之物理特徵，單獨微晶纖維素或磷酸鈣或微晶纖維素及磷酸鈣之簡單摻合物或乾燥混合物均不展現該等經改良之物理特徵。此種共同加工可例如藉由混合分散於水性介質中之兩種組分，隨後乾燥以回收共同加工組合物來實現。

根據本發明，可用作醫藥賦形劑之目標組合物係由微粒共同加工之微晶纖維素及磷酸鈣提供，在一實施例中兩種組分以約85:15至約55:45之微晶纖維素：磷酸鈣重量比存在。在本發明之微粒產物中微晶纖維素與磷酸鈣緊密締合且可以兩種組分之聚結物形式存在。舉例而言，至少一部分磷酸鈣粒子可包埋於微晶纖維素粒子之孔隙內。本發明之微粒產物可藉由形成兩種組分之含水漿料隨後乾燥該漿料來獲得。

微晶纖維素及磷酸氫鈣通常作為個別成分，呈物理乾燥摻合物形式用於乾式造粒製程(亦即乾壓或輥壓)中。然而，目前已意外發現，與相同組分之類似物理乾燥摻合物相比，藉由本發明之含水漿料共同加工及共同乾燥製程產生之微粒產物展現協同效能。其壓實性(在壓實機上製造坯塊或條狀物)及再壓實性(使用自初步壓實獲得之顆粒在壓錠機上製造錠劑)均得以改良。亦即，在指定壓實壓力下，使用本發明之微粒產物產生之條狀物或錠劑具有之抗張強度高於使用微晶纖維素及磷酸鈣之物理乾燥摻合物作為賦形劑時所產生之類似條狀物或錠劑。或者，在使用本發明之微粒產物替代微晶纖維素及磷酸鈣之類似物理乾燥摻合物時，為了達成條狀物或錠劑之所需抗張強度時，其所需之壓實壓力較低。本發明之微粒產物所加強之功能可提供堅固輥壓條狀物或坯塊，其使原本壓實性不良之活性醫藥成分能夠進行令人滿意的輥壓。由於本發明所製成之微粒產物具有經改良之再壓實特徵，故細粒外可以減少使用或完全不需使用賦形劑。

因此，在本發明之一實施例中，藉由以下步驟來製備細粒：輥壓包含本發明之微粒產物及至少一種活性醫藥成分(API)，視情況亦包含至少一種崩解劑及/或至少一種潤滑劑及/或至少一種填充劑之乾燥混合物，及研磨(磨碎)所得壓實條狀物以產生細粒。隨後壓實細粒，形成錠劑或其他固體劑型。或者，該等細粒亦可原樣(無需再壓實)用於例如藥囊或硬膠囊中。

另外，提供一種可用作醫藥賦形劑之包含乾燥微粒聚結物之組合物，其中該等聚結物係藉由形成微粒微晶纖維素及至少一種微粒磷酸鈣之良好分散含水漿料且乾燥該含水漿料來獲得。

在另一態樣中，本發明提供一種製備可用作醫藥賦形劑之組合物的方法，其包含：

a)形成微晶纖維素及至少一種磷酸鈣之良好分散之含水漿料；及

b)藉由自該含水漿料中移除水來將其乾燥以產生微粒產物。

在另一態樣中，提供一種顆粒或錠劑調配物，其包含至少一種活性劑(亦即API)及由包含以下步驟之方法獲得的微粒產物：

b)藉由自該含水漿料中移除水來將其乾燥以產生微粒產物。

本發明之另一態樣提供一種製造顆粒之方法，其中該方法包含以下步驟：

a)對顆粒調配物施加壓力以形成壓實物；及

b)磨碎該壓實物以形成顆粒；其中該顆粒調配物包含至少一種活性劑(亦即API)及由包含以下步驟之方法獲得的微粒產物：

b)藉由自該含水漿料中移除水來將其乾燥以產生微粒產物。

可再壓實由此獲得之顆粒以提供諸如錠劑之固體劑型。

本發明另外提供一種呈壓實錠劑形式之固體劑型，其包含微粒產物、至少一種活性劑及視情況選用之至少一種其他賦形劑(例如填充劑、黏合劑、潤滑劑、崩解劑及/或滑動劑)，其中該微粒產物係藉由包含以下步驟之方法獲得：

a)形成微粒微晶纖維素及至少一種磷酸鈣之良好分散之含水漿料；及

b)藉由自該含水漿料中移除水來將其乾燥。

本發明之微粒產物在用作醫藥賦形劑時可提供一或多種以下益處或優點。可減少或完全免去造粒/製錠製程中使用多種不同賦形劑或在不同點引入部分相同賦形劑之需要，因此簡化該等製程、降低製造成本及/或改良品質控制。使用本發明之微粒產物製備之壓實材料在磨碎且篩分為顆粒時顯示出產生細粉的傾向減小；由此可將浪費減至最低程度及/或免去再循環太小而無法用於後續製錠步驟之粒子之需要。類似地，含有本發明之微粒產物的錠劑與使用其他黏合劑(例如，微晶纖維素及磷酸鈣粒子之物理摻合物)製備之錠劑相比具有之易碎度降低。該等錠劑因此可對物理處理顯示增強之抗性，有助於確保該等錠劑在交予消費者時為完整且未損壞的。同樣，由於含有本發明之微粒產物的製錠調配物可使用較低壓實壓力達到所需抗張強度，故可使製錠設備上之磨損較少。另外，由於不能滿足最小抗張強度要求的錠劑較少，故可獲得經改良之產量。

所有圖均在實例部分中進行更詳細描述。

本發明之微粒產物較佳為噴霧乾燥材料。該微粒產物之粒徑應使得實質上所有粒子均具有小於第60號篩網(250 μm)之粒徑且較佳具有在20 μm至150 μm範圍內之中值粒徑。

微粒產物可適宜地藉由形成微晶纖維素及磷酸鈣之良好分散之含水漿料來製備，其中微晶纖維素及磷酸鈣皆以微粒形式存在。在本發明之一態樣中，選擇各組分之量以為該微粒產物提供微晶纖維素：磷酸鈣在85:15至55:45(以重量計)範圍內之組分比。藉由自含水漿料中移除水來將其乾燥，產生本發明之微粒產物。

兩種組分之良好分散之含水漿料較佳藉由以產生至少10 wt%但不超過40 wt%固體之相對較濃漿料的量將微晶纖維素及磷酸鈣引入水性介質中來形成。咸信組分添加順序並不特別關鍵。較佳漿料保持液態(非糊狀)、自由流動及相對較低黏度。在本發明之各實施例中，漿料黏度不大於約40,000 cps、不大於約10,000 cps、或不大於約5000 cps。含水漿料較佳藉由噴霧乾燥法乾燥以產生微粒產物。

本發明之微粒產物含有兩種必需組分，微晶纖維素及磷酸鈣。兩種組分較佳以在約90:10至約50:50、或約85:15至約55:45、或約80:20至約60:40範圍內之微晶纖維素：磷酸鈣重量比存在於產物中，但視特定選擇之組分、粒徑等而定，其他比率亦可提供令人滿意的效能。

在本發明之一態樣中，微晶纖維素及磷酸鈣為微粒產物僅有的成分。然而，一或多種其他成分亦可在微粒產物製備期間併入。該等成分通常以相對較小量存在，表示為小於30%且較佳小於20%之總微粒產物重量。該等添加劑尤其可在乾燥步驟期間併入以促進共同加工程序，或為微粒產物在用作醫藥賦形劑時提供增強之性質。該等類別之添加劑之實例為黏合劑，例如水溶性膠，如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮等；潤滑劑，例如長鏈脂肪酸酯或其鹽，如棕櫚酸及硬脂酸；及崩解劑，如交聯羧甲基纖維素、澱粉等。在本發明之一實施例中，微粒產物包含約5 wt%至約15 wt%之水溶性黏合劑，諸如甲基纖維素。

本發明之微粒產物具有微晶纖維素粒子及磷酸鈣粒子之相應乾燥摻合物不顯示之理想效能屬性。並不充分瞭解在本發明共同加工程序期間存在之機制，但似乎產生兩種必需組分彼此緊密締合之微粒產物。經由微晶纖維素及磷酸鈣之簡單乾式摻合或甚至濕式摻合為糊狀物不會達成該等材料之此緊密締合或混合。

兩種組分之此緊密締合本身表現於乾燥漿料後所產生的含有微晶纖維素以及磷酸鈣之聚結粒子的外觀中。咸信至少一部分磷酸鈣粒子可包埋於微晶纖維素粒子之孔隙內。一般而言，微晶纖維素之中值粒徑宜大於磷酸鈣之中值粒徑。舉例而言，在某些實施例中，微晶纖維素之中值粒徑將至少為磷酸鈣之中值粒徑的兩、三、四或五倍。

以下將在可用以製備此微粒產物之方法背景下詳細描述微粒產物之各種特徵，例如其粒徑、水分含量、容積密度。該等物理特徵在很大程度上取決於微晶纖維素及磷酸鈣之共同加工方式。因此，共同加工程序中之乾燥步驟所用之條件通常被認為是重要的，且因此噴霧乾燥為實現該乾燥步驟之較佳方法。

簡言之，製備本發明微粒產物之方法涉及形成微晶纖維素及磷酸鈣之良好分散之含水漿料，其中兩種材料均以微粒固體形式存在。調整漿料中兩種組分之相對量以獲得所回收共同加工產物中所需之特定重量比。因為微粒產物中兩種組分之重量比接近對應於前驅良好分散之漿料中之重量比，故此比率調節相對簡單。

該方法其次涉及藉由自含水漿料中移除水來將其乾燥以獲得微粒產物。如先前提及，噴霧乾燥為較佳乾燥方式，但其他乾燥方法，例如急速乾燥、流化床乾燥、環狀乾燥、微米乾燥、盤式乾燥、真空乾燥、烘箱乾燥、射頻乾燥及微波乾燥亦可適用於此共同加工步驟。

用於形成良好分散之含水漿料的兩種組分為微晶纖維素及磷酸鈣，但需要時亦可使用一或多種其他組分。該等組分之來源及性質並不視為至關重要的。在一實施例中，微晶纖維素為習知微晶纖維素製造方法產生之濕餅。濕餅為尚未乾燥(有時稱為「從未乾燥」)之材料，或水解纖維素。微晶纖維素源亦可為已乾燥之習知產物。

含水漿料中所用之微晶纖維素粒徑通常為習知微晶纖維素產物或其前驅濕餅(亦即從未乾燥之產物)中之粒徑。粒徑宜使得實質上所有粒子之尺寸均小於第60號篩網(250 μm)。在一實施例中，微晶纖維素具有約20 μm至約250 μm之中值粒徑。

需要時精細粒徑之特定尺寸要求可經由篩除不需要的粗材料或經由習知濕式或乾式研磨程序來達成。該研磨亦可用含水漿料中之微晶纖維素來實現。如目前商業產生，此磨細程序通常不需要使用微晶纖維素。

用於本發明之磷酸鈣可為此項技術中已知，尤其醫藥賦形劑技術中已知之含磷酸(例如磷酸)之各種鈣鹽中之任一者。可使用無水或水合形式之磷酸二氫鈣、磷酸氫鈣及磷酸三鈣。無水以及水合磷酸氫鈣(例如二水合磷酸氫鈣及無水磷酸氫鈣)尤其較佳。磷酸氫鈣有時亦稱為磷酸二鈣、磷酸一氫鈣、正磷酸二鈣或二代磷酸鈣。使用U.S.P.或Ph.Eur.級之磷酸鈣亦較佳。舉例而言，由JRS Pharma GmbH & Co. KG以商標EMCOMPRESS銷售及由Budenheim以商標Di-Cafos銷售之磷酸氫鈣適用於本發明。

磷酸鈣尺寸較佳使得實質上所有粒子之尺寸小於200 μm且更佳小於50 μm。磷酸鈣之中值粒徑宜小於100 μm且更佳為小於50 μm或小於20 μm。在一實施例中，磷酸鈣之中值粒徑為約5 μm至約10 μm，例如約7 μm。

應瞭解微晶纖維素及磷酸鈣均實質上不溶於水。因此，存在於良好分散之含水漿料中之材料的粒徑與引入該漿料中之兩種組分的尺寸直接有關；亦即兩種組分中之任一者在含水漿料中均不發生明顯之溶解(但可能發生微晶纖維素粒子之一些損耗)。

可以若干方式中之任一種製備該兩種組分之含水漿料。兩種固體組分可引入單一水性介質中，或每一固體組分可分別引入個別水性介質中隨後組合，或可設計其他類似程序。

一種程序涉及將微晶纖維素單獨分散於水溶液(較佳為水)中。此含水混合物之典型固體濃度為5-25 wt%微晶纖維素，但10-20 wt%微晶纖維素較佳。

一旦微晶纖維素良好分散於含水漿料中，即可添加合適量乾燥形式之磷酸鈣，在其添加期間繼續混合。欲添加之磷酸鈣的確切量取決於漿料之微晶纖維素含量及共同加工產物中所需之兩種組分的比率。若需要較稀的漿料，則亦可添加水，但通常不需要此較稀的漿料。需要時可藉由添加一或多種pH值調節劑(諸如酸或鹼)調節該漿料之pH值。通常，該含水漿料具有在約3至約9範圍內之pH值。

應充分混合含有兩種組分之含水漿料，確保該等組分均勻分散於整個水性介質中。此舉為在經由乾燥該含水漿料所製備之微粒產物中提供均勻、一致的組分比率所必需。

以總漿料重量計，含水漿料之總固體含量較佳為至少10 wt%且更佳為至少20 wt%之固體。較高固體含量水準為所需的，因為在乾燥步驟期間必須移除之水的量相應減少。然而，固體含量應較佳保持在漿料不再為液態且能夠易於攪拌之水準以下。

含水漿料中固體含量之上限亦通常由所用乾燥設備之操作限制決定。在較佳噴霧乾燥程序之情況下，可易於加工之含水漿料的代表性固體含量為20-30 wt%。

含水漿料之溫度並不重要。約10℃至約25℃之周圍溫度較佳。可使用更高漿料溫度，且在某些類型之乾燥設備的情況下可能需要更高漿料溫度。

乾燥良好分散之含水漿料較佳藉由噴霧乾燥該漿料來達成。可使用習知噴霧乾燥設備，且熟習噴霧乾燥技術者所熟知之操作程序適用於該方法之噴霧乾燥步驟。乾燥器(乾燥器氣體)出口溫度通常用於控制共同加工微粒產物中獲得之殘餘水分含量。

微粒乾燥產物中通常需要不超過約5 wt% H₂ O的水分含量，但當然水含量可高於5 wt%且可易於藉由改變乾燥條件來控制。

在(較佳)噴霧乾燥製程中，微晶纖維素及磷酸鈣之含水漿料可經霧化成霧滴且與足夠體積之熱空氣彙集在一起進而蒸發並乾燥該等霧滴。微晶纖維素及磷酸鈣之分散漿料較佳可用泵抽送且能夠經霧化。將其噴霧至熱過濾之空氣流中，該空氣流供應用於蒸發之熱量且將經乾燥產物輸送至收集裝置。隨後空氣隨著所移除之水分排出。在本發明之一實施例中，所得噴霧乾燥粉末粒子在形狀上大致為球形且在尺寸上相對均勻，因此具有良好流動性。共同加工產物包含彼此緊密締合之微晶纖維素及磷酸鈣粒子。

在噴霧乾燥程序中，乾燥器出口溫度通常在約40℃至約100℃之範圍內。相應乾燥器入口溫度較高，通常在約90℃至約300℃之範圍內。

自乾燥操作中回收之共同加工產物為自由流動之微粒固體，其外觀通常為細粒狀白色粉末。產物粒徑隨含水漿料中微晶纖維素及磷酸鈣之粒徑而變且隨自該漿料移除水所用之乾燥條件而變。粒徑可受噴霧乾燥器操作條件的影響，例如霧滴尺寸、溫度、產生速率、%漿料固體、霧化器類型、霧化器速度、空氣流動及腔尺寸。此外，揀選或以機械方式改變經乾燥之共同加工產物以便改變或選擇可能需要之粒徑及粒徑分佈屬於本發明之範疇。

在本發明之一實施例中，微粒產物具有使得實質上所有粒子具有小於第60號篩網(250 μm)之尺寸的粒徑。在一實施例中，微粒材料之中值粒徑在約20 μm至約200 μm之範圍內，且在另一實施例中，微粒材料之中值粒徑在約30 μm至約50 μm之範圍內。如本文所用之「中值粒徑」係指藉由雷射繞射使用Malvern Mastersizer 2000量測之D50值。本文中所描述之各種微粒材料的中值粒徑亦可藉由雷射繞射使用Malvern Mastersizer 2000來測定。微粒產物之疏鬆容積密度通常小於0.60 g/cc且大於0.20 g/cc。微粒產物之pH值通常為約3至約12或在另一實施例中為約5至約8。

本發明之微粒產物尤其可在涉及輥壓、造粒及/或製錠之製程中用作賦形劑或黏合劑。

舉例而言，微粒產物可用於以下製程：

1)將微粒產物與API、填充劑及崩解劑摻合；

2)若需要減少黏附於壓實輥上，則將步驟1之摻合物進一步與潤滑劑摻合；

3)使用輥壓機壓實該摻合物；

4)將藉由輥壓獲得之條狀物造粒及/或磨碎；

5)篩分步驟4獲得之顆粒(以視需要控制及/或改變該顆粒之粒徑)；

6)將經篩分之顆粒再壓實以形成錠劑。

若需要改良錠劑之穩定性或改變錠劑之崩解時間及溶解速率或概況，則可在步驟6之前將細粒外崩解劑及/或潤滑劑與經篩分之顆粒摻合。然而，在本發明之至少一些實施例中，藉由避免該等額外步驟來改良乾式造粒製程之生產力(操作成本)，該等額外步驟在使用不同於本文中所描述之微粒產物的黏合劑及填充劑之傳統輥壓製程中通常被認為是必需的。

輥壓(在此項技術中亦稱為「輥式壓實」)為在錠劑調配物不具有形成錠劑所需之流動特徵或足夠高的容積密度時使用的用於形成錠劑之乾式壓實/造粒製程。輥壓機使用壓力將錠劑調配物壓實且使其緻密且使粉末黏合為細粒。藉由輥壓加工之活性劑包括例如乙醯柳酸(acetylsalicylic acid)(阿司匹林(aspirin))、乙醯胺苯酚(acetaminophen)、阿莫西林(amoxicillin)、布洛芬(ibuprofen)、青黴素(penicillin)、雷尼替丁(ranitidine)及鏈黴素(streptomycin)。

本發明之共同加工微粒產物尤其適於結合造粒製程使用。造粒為一種賦形(size enlargement)製程，其中將小粒子彙集在一起成為較大聚集物，但在較大聚集物中仍可鑑別出初始粒子。在反向旋轉之輥之間壓縮均勻混合之粉末(顆粒調配物)，形成壓實材料條狀物，隨後將該條狀物磨碎為細粒。因此，該共同加工微粒產物可用作顆粒調配物中之成分，隨後將該顆粒調配物轉化為顆粒。輥壓機之示意圖顯示於美國專利公開案第2008/0213360號之圖3中，該公開案出於所有目的以全文引用的方式併入本文中。輥壓機包含輥總成、壓力架、液壓系統及進給系統。該進給系統緊接於輥之前且決定顆粒調配物流動至輥的速率。進給系統可包含一或多個進給螺桿，其推動顆粒調配物位於壓實輥之間。顆粒調配物在通過兩個壓實輥時經壓實。當顆粒調配物通過最大壓力區時，顆粒調配物之體積減小，在該最大壓力區中其形成為稱為片狀物或條狀物之固體壓實材料。壓實壓力係由液壓系統提供，該液壓系統可經調節以產生所需壓實壓力。液壓系統作用於其中一個輥。如美國專利公開案第2008/0213360號之圖3中所示，輥壓製程可為壓實、磨碎、篩分及將過大細粒(「過大物」)及過小細粒(「過細物」)再循環回該製程之連續過程。本發明之一個優點為在使用本發明之微粒產物作為賦形劑時，該製程期間產生之過細物的量減少。

輥之各種組態為此項技術中所熟知且描述於例如A. M. Falzone,Ph.D. Thesis,Purdue University,1990(U.M.I.,Ann Arbor,Mich.,序號9313940)中。輥壓設備可以CHILSONATOR輥壓機購自Fitzpatrick Company,Elmhurst Ill. USA。該設備描述於Fitzpatrick Company Europe公佈之「Introduction to Roll Compaction and the Fitzpatrick CHILSONATOR」中。

本發明之微粒產物亦適用作錠劑組分，該錠劑可例如直接由該微粒產物與一或多種其他成分(諸如API)組合之物理乾燥摻合物製備或由如本文中先前所述製備之顆粒(亦可能與一或多種其他成分組合)製備。製錠為熟習錠劑形成技術者所熟知。藉由在壓錠機上對錠劑調配物施加壓力來形成錠劑。壓錠機包括自底部配合至模之下衝及具有相應形狀及尺寸之上衝，在錠劑調配物填充模穴之後上衝自頂部進入該模穴。藉由以下衝及上衝對模中之錠劑調配物施加壓力來形成錠劑。為確保模之均勻填充以及錠劑調配物自進料斗連續流動至模，錠劑調配物自由流動至模中之能力至關重要。可添加諸如硬脂酸鎂之潤滑劑以便於在壓實後錠劑自模中脫出且避免黏附於衝面上。製錠充分描述於諸如AGENNARO,Remington: The Science and Practice of Pharmacy,第20版，Lippincott Williams & Wilkins,Baltimore,Md.,2000之製藥學教材中。

在一態樣中，本發明提供一種諸如錠劑之固體劑型，其包含本發明之微粒產物、一或多種活性劑及視情況選用之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。該等錠劑可由錠劑調配物藉由根據習知醫藥混配技術組合活性劑與至少一種賦形劑來製備。為藉由直接壓實製備固體劑型或錠劑，該錠劑調配物必須具有必需的物理特徵。尤其，錠劑調配物必須自由流動，必須經潤滑，且重要的是必須具有足夠壓實性以確保固體劑型在壓實後保持完整，且足夠穩固可進行諸如處理、塗佈及封裝之後續操作。已發現本發明之微粒產物賦予錠劑調配物以意外改良之性質，尤其關於壓實性及再壓實性。

可藉由在壓錠機上對錠劑調配物施加壓力來形成錠劑。壓錠機包括自底部配合至模之下衝及具有相應形狀及尺寸之上衝，在錠劑調配物填充模穴之後上衝自頂部進入該模穴。藉由對下衝及上衝施加壓力來形成錠劑。為確保模之均勻填充以及來自錠劑調配物來源(例如進料斗)之材料的連續流動，錠劑調配物自由流動至模中之能力至關重要。在固體劑型之製備中錠劑調配物之潤滑性至關重要，因為壓縮材料必須易於自衝面脫出。在壓縮後，錠劑亦必須自模中乾淨脫出。

因為活性劑並不始終具有該等性質，因此已開發錠劑調配方法以便賦予錠劑調配物以該等理想特徵。錠劑調配物通常包含一或多種賦予錠劑調配物以所需自由流動性、潤滑性及黏合性之添加劑或賦形劑。

用於乾燥顆粒調配物之賦形劑應具有良好再壓實性及稀釋潛力，以使該等細粒壓實為錠劑。賦形劑不應加速活性劑之化學及/或物理降解且不應干擾其生物可用性。賦形劑應為生理學惰性且不應非所欲地干擾錠劑崩解或活性劑溶解。其應展示低潤滑敏感性且確保可接受之活性劑含量均一性。典型賦形劑係選自由黏合劑、崩解劑、滑動劑、填充劑、稀釋劑、著色劑、調味劑、穩定劑及潤滑劑組成之群。賦形劑之選擇及錠劑調配物之組合取決於活性劑、調配物中活性劑之量、錠劑類型、錠劑調配物及所得錠劑之所需特徵及所用製造方法。此等包括即時釋放，藥物在極短時間內溶解；立即釋放及修飾釋放，包括大部分經吞咽之口服錠劑。

醫藥學上可接受之賦形劑為熟習此項技術者所熟知且揭示於例如Staniforth之美國專利第6,936,277號及Lee之美國專利第6,936,628號中，其各自出於所有目的以全文引用的方式併入本文中。添加微晶纖維素以改良錠劑之壓實性。添加諸如稀釋劑、黏合劑、滑動劑及潤滑劑之賦形劑作為加工助劑以使製錠操作更有效。其他類型之賦形劑增加或延緩錠劑之崩解速率、改良錠劑的味道(例如甜味劑)或賦予錠劑以顏色或味道。

可添加一或多種潤滑劑至包含本發明之微粒產物的錠劑調配物以防止調配物在製錠期間黏附於衝頭上。合適潤滑劑包括例如脂肪酸、脂肪酸鹽及脂肪酸酯，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂基反丁烯二酸鈉、氫化植物油及其類似物。潤滑劑通常可佔調配物之約0.1 wt%至約3.0 wt%或約0.5 wt%至約1 wt%。可使用抗黏劑來防止錠劑調配物黏附於衝面及模壁上。當存在黏附問題時，組合使用該等抗黏劑與硬脂酸鎂。常用抗黏劑為玉米澱粉及滑石。除本發明之微粒產物之外可添加稀釋劑、填充劑或增積劑以增加待製錠材料之容重從而使錠劑具有實用尺寸。當活性劑之劑量相對較小時，此舉常為必需的。用於該目的之合適填充劑包括(但不限於)乳糖、磷酸氫鈣、磷酸鈣、粉狀纖維素、葡萄糖結合劑、異麥芽糖、碳酸鈣、碳酸鎂、澱粉、預膠凝化澱粉及其混合物。諸如山梨糖醇、甘露糖醇及木糖醇之糖醇亦可用作填充劑，尤其用於咀嚼錠劑調配物。山梨糖醇與甘露糖醇之間的最顯著差異為吸濕性及溶解性。山梨糖醇在65%之相對濕度以上具吸濕性，而甘露糖醇不吸濕。山梨糖醇之水溶性高於甘露糖醇。

除本發明之微粒產物之外，可添加一或多種黏合劑來進一步改變粉末材料之內聚品質。合適的其他黏合劑包括澱粉、微晶纖維素及糖，諸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖及乳糖。錠劑調配物中可包括一或多種穩定劑以降低活性劑之分解速率。合適穩定劑包括抗氧化劑，諸如抗壞血酸。另外，錠劑調配物中亦可包括一或多種崩解劑，確保該錠劑在使用環境(諸如胃腸道)中具有可接受之溶解速率。崩解劑使錠劑及細粒分裂成活性劑及賦形劑之粒子。亦可使用諸如交聯羧甲基纖維素鈉、羥乙酸澱粉鈉或交聯聚維酮(crospovidone)之超級崩解劑。

錠劑調配物中可使用一或多種滑動劑來改良流動性。由於粒子之形狀及尺寸，滑動劑以低濃度改良流動性。其可呈乾燥形式混合於最終錠劑調配物中。合適滑動劑包括例如硬脂酸鹼金屬鹽、膠態二氧化矽(包括以商標CAB-O-SIL、SYLOID及AEROSIL銷售之材料)及滑石。

可由著色劑(亦即染料及顏料)、天然或人工甜味劑及調味劑賦予錠劑以所需特徵。亦可存在濕潤劑，亦稱為表面活性劑或界面活性劑。亦可塗佈錠劑。

諸如聚山梨醇酯、月桂基硫酸鈉、聚乙二醇脂肪酸酯或聚乙二醇酯鹽之界面活性劑亦可存在於調配物中。為改變API之釋放概況，可視情況包括一或多種基質形成劑，諸如HPMC、角叉菜膠或海藻酸鹽。

本發明之錠劑可具有任何所需形狀及尺寸。舉例而言，圓形錠劑之尺寸可為約50 mg至500 mg且膠囊狀錠劑之尺寸可為約200 mg至1200 mg。然而，根據本發明製備之其他調配物可製成合適尺寸及形狀，以用於其他用途或位置，諸如其他體腔，例如牙周袋、手術創口及陰道。對於某些用途，諸如咀嚼錠、抗酸錠劑、陰道錠劑及植入劑，錠劑可較大。

組合物亦適用於包衣製程來製備固體劑型。舉例而言，可藉由輕微壓實本發明之錠劑調配物或顆粒調配物以形成粉末壓實物且將該粉末壓實物包覆膜衣來製備固體劑型。形成包衣固體劑型之方法及設備揭示於WO 03/096963、WO 2005/030115、WO 2005/030116、WO 2005/030379及WO 2006/032828中，該等專利之揭示內容均出於所有目的以全文引用的方式併入本文中，該等方法及設備可例如適用於使用本發明之微粒產物製備之固體劑型。

本發明之含有MCC/磷酸鈣之材料可用作包含一或多種活性劑及視情況選用之一或多種其他賦形劑的固體劑型(諸如錠劑)中的黏合劑。該等材料尤其可用作藉由直接壓縮或涉及壓實、造粒及再壓實之方法製備之調配物的黏合劑。雖然該等材料主要適用於醫藥及獸醫學應用，但其亦可用於其他領域，諸如農業、食品、化妝品及其他工業應用。

實例

除非另作說明，否則本文中所提供之所有百分比或比例均規定為以重量計之百分比或比例。

製備及方法

如下所述製備且測試輥壓條狀物及顆粒：藉由製造6.95 kg黏合賦形劑與3 kg維生素C之預摻合物作為模型藥物且在Pharmatech 50公升V容器中以每分鐘28轉之速率旋轉摻合10分鐘來製備含有30 wt%維生素C之調配物。隨後向預摻合物中添加50公克硬脂酸鎂作為潤滑劑且在28 rpm下混合2分鐘。放出總共10 kg摻合物。使用相同成分，重複相同步驟產生第二份10 kg摻合物。接著將第二份摻合物放入與第一份摻合物的同一袋子中以獲得20公斤摻合物。該調配物可用於直接壓縮(例如製備錠劑)或用於形成細粒(其可再壓實以形成錠劑或其他固體劑型)。

在Fitzpatrick(The Fitzpatrick Company Europe,Entrepotstraat 8,B-9100 Sint-Niklaas,Belgium)試驗性規模Chilsonator型號IR-520/D6A上輥壓調配物隨後磨碎以形成顆粒。該輥壓機裝備有滾花(槽紋)輥。進給螺運器或水平螺桿在12 rpm下旋轉，且搗實螺運器或垂直螺桿在200 rpm下旋轉。在整個實驗期間該等螺桿速度保持恆定。壓實壓力設定為20、30或40巴以將顆粒調配物壓實為條狀物。壓實輥之間所得間隙或距離在1.2毫米至1.8毫米的範圍內，其取決於對粉末/壓實物之壓實壓力及所壓實之顆粒調配物。所用磨碎機具有在500 rpm下旋轉之棒型轉子且與具有1.0毫米篩孔之銼磨篩組合使用。對於所評估之各顆粒調配物，在各壓實壓力下收集約2 kg顆粒。隨後在裝備有13毫米圓形扁平衝之ESH壓實模擬器上壓縮獲自在30巴下壓實之條狀物的顆粒，形成錠劑。在壓縮期間，僅由上衝施加壓縮力，而下衝固定不動。設定壓實模擬器之速度以獲得每秒300毫米之上衝平均壓縮(垂直)速度，其對應於約6毫秒之停留時間。停留時間定義為施加90%以上最大力所持續的時間。

實例1

藉由混合重量比為65:35之AVICELPH-101微晶纖維素及Di-CafosC92-05無水磷酸氫鈣之含水漿料且噴霧乾燥該漿料來製備共同加工微晶纖維素/磷酸氫鈣組合物。經乾燥之聚結微粒產物在110℃下具有3.1%之乾燥失重(LOD)，33.7%之磷酸氫鈣(DCP)檢定量，疏鬆容積密度(LBD)為0.44公克/立方厘米且保留於200目篩網上之篩分部分為15 wt%。

類似地藉由混合從未乾燥之微晶纖維素(亦稱為「MCC濕餅」)與Di-CafosC92-05無水磷酸氫鈣之含水漿料且噴霧乾燥該漿料來製備共同加工微晶纖維素組合物。由MCC濕餅產生之經乾燥之聚結共同加工微粒產物具有2.9%之LOD、36.7%之DCP檢定量、0.48公克/立方厘米之疏鬆容積密度(LBD)且20 wt%保留於200目篩網上。

評定65:35 MCC:DCP微粒產物及若干比較賦形劑作為藉由直接壓縮及輥壓使用69.5%黏合劑、30.0%維生素C及0.5%硬脂酸鎂(潤滑劑)之調配物所製造之錠劑的黏合賦形劑之功能。所評估之比較賦形劑為AVICELPH-102微晶纖維素、50 wt%之AVICELPH-102微晶纖維素與50 wt%之SuperTab11SD(直接壓縮級乳糖單水合物)之物理摻合物、及65 wt%之AVICELPH-102與35 wt%之EmcompressPremium(直接壓縮級二水合磷酸氫鈣)之物理摻合物。

五種調配物在直接壓縮中之製錠性(壓實性)顯示於圖1中，其繪製抗張強度對製錠壓力的圖。兩種共同加工65:35 MCC:DCP微粒產物展示分別與AVICELPH-102與乳糖或AVICELPH-102與磷酸氫鈣之物理摻合物之任一者相比增強之壓實性(在相同製錠壓力下抗張強度較高)。AVICELPH-102極具塑性變形性且在低於110 MPa之製錠壓力下產生最高壓實性。在該壓力以上，含有AVICELPH-102之調配物的抗張強度穩定在約2.5 MPa。若製錠壓力增加至例如150 MPa，則AVICELPH-102調配物之抗張強度可能由於錠劑內形成之缺陷(諸如疊層)而減小。比較而言，雖然共同加工65:35 MCC:DCP微粒產物在較低製錠壓力下具有略低於AVICELPH-102之壓實性，但在整個測試壓力範圍內未觀察到抗張強度之平穩狀態。兩者在所測試之最高壓力(200至225 MPa)下均具有約4.0 MPa之最大抗張強度，由此顯示兩者在高壓下具有高於AVICELPH-102之最大抗張強度且無出現缺陷之趨勢。

共同加工MCC:DCP(65:35)微粒產物與單獨微晶纖維素或市售物理摻合物相比經改良之再壓實性係藉由將經輥壓之含有維生素C之細粒製錠來證明。在30%維生素C之調配物中測試之賦形劑為：共同加工65:35 MCC:DCP微粒產物、AVICELPH-102微晶纖維素、AVICELPH-102與乳糖之物理摻合物及AVICELPH-102與EMCOMPRESSPremium二水合磷酸氫鈣之物理摻合物。將含有不同賦形劑之30%維生素C顆粒調配物在第一壓實步驟中壓實(在30巴下藉由輥壓產生條狀物)，研磨以產生細粒隨後在第二壓實步驟中壓實該等細粒(製錠)。結果顯示於圖2中，其為錠劑抗張強度對製錠壓力之圖。共同加工65:35微晶纖維素及磷酸氫鈣微粒產物提供顯著增強之再壓實性。在各壓實壓力下，與使用AVICELPH-102、50:50 AVICELPH-102與乳糖單水合物之物理摻合物或65:35 AVICELPH-102與磷酸氫鈣之物理摻合物的相應顆粒所形成之錠劑的抗張強度相比，含有MCC:DCP之顆粒錠劑的抗張強度較高。使用共同加工MCC:DCP微粒產物(65:35)輥壓顆粒之錠劑抗張強度達到接近於2 MPa之抗張強度值，該值表示為穩固調配物。使用其他三種顆粒調配物之錠劑抗張強度值僅大於1 MPa，其表示為脆弱、易碎且脆性錠劑。共同加工MCC:DCP微粒產物優於單獨之AVICELPH-102或AVICELPH-102與乳糖單水合物或磷酸氫鈣之物理摻合物。

共同加工微晶纖維素與磷酸氫鈣(65:35)微粒產物與物理摻合物相比優越之再壓實性效能係以錠劑抗張強度對製錠壓力圖(圖2)之線性回歸(「最佳配適線」)來表徵。圖上所示之各組抗張強度數據的線性回歸資訊以與指示哪些數據點與各測試樣品有關之圖解中的相同順序列出。圖3顯示由各種顆粒調配物產生之錠劑基於圖2中所報導之各別線性回歸所計算的在120 MPa製錠壓力下之抗張強度。含有共同加工MCC:DCP微粒產物之維生素C顆粒調配物之再壓實性約為含有比較賦形劑物理摻合物之顆粒調配物的兩倍。新穎共同加工65:35微晶纖維素與磷酸氫鈣微粒產物適於提供與典型市售賦形劑相比增強之錠劑穩固性、在較低壓實壓力下獲得與市售賦形劑相比相等硬度之錠劑、或在活性醫藥成分或其他賦形劑含量上提供增強之調配寬容度、或提供具有足夠抗張強度之較小劑型。

實例2

藉由將自由69.5%之共同加工微粒產物、30.0%之維生素C及0.5%之硬脂酸鎂組成之顆粒調配物之輥壓條狀物獲得的細粒製錠來評定不同MCC:DCP組成之共同加工微晶纖維素與磷酸氫鈣微粒產物之再壓實性。

共同加工微粒產物係藉由噴霧乾燥AVICELPH-101微晶纖維素與10%、20%、22.5%、30%及50%之Di-CafosC92-04無水磷酸氫鈣之含水漿料來製備。該等經乾燥之共同加工MCC:DCP組合物之性質報導於表1中。

將共同加工MCC:DCP微粒產物製備為含有69.5%之微粒產物作為黏合劑、30.0%之維生素C及0.5%之硬脂酸鎂的調配物。分別在20、30及40巴下將該等顆粒調配物輥壓成條狀物，隨後磨碎以形成顆粒。在壓實模擬器中，將自在30巴下輥壓所形成之條狀物獲得的顆粒製錠。各組合物之抗張強度對製錠壓力之數據連同線性回歸「最佳配適線」一起顯示於圖4中。圖5顯示120 MPa下之抗張強度(基於圖4之線性回歸數據計算)對組合物中磷酸氫鈣之百分比。含有10%或50%之磷酸氫鈣的共同加工MCC:DCP微粒產物具有略低之再壓實性，如再壓實(製錠)輥壓細粒獲得之較低抗張強度值所表徵。另外，由使用含有10%磷酸氫鈣之共同加工MCCP:DCP微粒產物製備之細粒壓實之錠劑在150 MPa以上之較高製錠壓力下顯示出不合格之趨勢。壓實結果顯示使用重量比在80:20與65:35之間的共同加工MCC:DCP微粒產物製備之細粒具有良好再壓實性。

圖6顯示所獲得的由具有不同DCP含量之輥壓MCC:DCP組合物製得之製錠細粒之再壓實性，該等輥壓MCC:DCP組合物係藉由共同加工具有AVICELPH-102及具有AVICELPH-101之漿料製備。

實例3

藉由將自輥壓(30巴)由69.5%之共同加工微粒產物、30.0%之維生素C及0.5%之硬脂酸鎂組成之顆粒調配物所形成之條狀物獲得的細粒製錠來評定由具有不同粒徑之微晶纖維素製備之共同加工微晶纖維素與磷酸氫鈣微粒產物之再壓實性。

藉由噴霧乾燥使用不同微晶纖維素產物(AVICELPH-105、AVICELPH-101、AVICELPH-102及AVICELPH-200)及無水磷酸氫鈣的含水漿料來製備共同加工賦形劑。AVICELPH-105之中值粒徑通常為約20微米，AVICELPH-101之中值粒徑為約50微米，AVICELPH-102之中值粒徑為約100微米，且最粗等級之AVICELPH-200之中值粒徑為約200微米。表2提供該等共同加工賦形劑之特徵。

測試使用該四種調配物製備之輥壓細粒的再壓實性或製錠性。圖7繪製藉由壓實30%維生素C顆粒所獲得之錠劑抗張強度對製錠壓力數據的圖。再壓實性最高之30%維生素C顆粒(亦即獲得最高錠劑抗張強度之顆粒調配物)使用以AVICELPH-102製成之共同加工微粒產物。分別用AVICELPH-200或AVICELPH-101製成之共同加工微粒產物產生具有類似再壓實性之細粒。共同加工AVICELPH-105及磷酸氫鈣得到一種共同加工顆粒產物，當該產物在30巴下輥壓之30%維生素C顆粒調配物中測試時產生較低再壓實性之顆粒。圖8顯示共同加工微粒基於所計算之在120 MPa製錠壓力下之錠劑抗張強度(使用圖7數據之線性最佳配適線)對共同加工微粒產物中所用之AVICELPH粒徑的比較再壓實性。

實例4

藉由將自輥壓(30巴)由69.5%之共同加工微粒產物、30.0%之維生素C及0.5%之硬脂酸鎂組成之顆粒調配物所形成之條狀物獲得的細粒製錠來評定由具有不同粒徑及組成之磷酸氫鈣製備之共同加工微晶纖維素與磷酸氫鈣微粒產物之再壓實性。

藉由噴霧乾燥AVICELPH-101與以下四種等級之磷酸氫鈣之含水漿料來製備共同加工微粒產物：Di-CafosC92-04無水細粉(中值粒徑為7 μm)、Di-CafosC92-05無水粉末(中值粒徑為7 μm)、Di-CafosC92-01二水合物粉末(中值粒徑為14 μm)及Di-CafosC92-12無水粗粒(中值粒徑為80 μm)。

圖9中說明使用該四種調配物製備之輥壓細粒的再壓實性或製錠性，圖9繪製錠劑抗張強度對製錠壓力的圖。再壓實性最高之30%維生素C顆粒(亦即獲得較高錠劑抗張強度之顆粒調配物)使用以77.5% AVICELPH 101及22.5%中值粒徑為7微米之磷酸氫鈣製成之共同加工微粒產物。共同加工77.5% AVICELPH 101及22.5%具有14微米及80微米較大粒徑之磷酸氫鈣產生之微粒產物得到一種共同加工微粒產物，當該產物在30巴下輥壓之30%維生素C顆粒調配物中測試時產生較低再壓實性之顆粒。圖10顯示共同加工微粒基於所計算之在120 MPa製錠壓力下之錠劑抗張強度(使用圖9數據之線性最佳配適線)對共同加工組合物中所用之磷酸氫鈣粒徑的比較再壓實性。

實例5

藉由將自輥壓(30巴)由69.5%之共同加工微粒產物、30.0%之維生素C及0.5%之硬脂酸鎂組成之調配物所形成之條狀物獲得的細粒製錠來評定中值粒徑為約40微米至50微米或約70微米之共同加工微晶纖維素與磷酸氫鈣微粒產物之再壓實性。

藉由噴霧乾燥AVICELPH-101或AVICEL PH-102與Di-CafosC92-04無水磷酸氫鈣之含水漿料且改變噴霧乾燥製程條件產生不同粒徑來製備共同加工微粒產物。該等微粒產物之特徵列於表4中。

圖11繪製30%維生素C錠劑(使用自藉由在30巴下輥壓所形成之條狀物獲得之細粒產生)之抗張強度對製錠壓力的圖。由具有35至50微米粒徑之微粒產物製備之細粒的再壓實性較高；增加粒徑至約70微米使再壓實性降低。圖12中說明粒徑對於細粒再壓實性之影響，圖12繪製共同加工MCC:DCP微粒產物在120 MPa之製錠壓力下的錠劑抗張強度(基於圖11數據之線性回歸「最佳配適線」所計算)對粒徑(藉由雷射繞射使用Malvern Mastersizer 2000所量測之D50)的圖。

實例6

藉由將自輥壓(30巴)由69.5%之MCC:DCP賦形劑、30.0%之維生素C及0.5%之硬脂酸鎂組成之顆粒調配物所形成之條狀物獲得的細粒製錠來評定使用細粉狀DCP且MCC:DCP之比率為75:25之共同加工微粒產物之再壓實性。

藉由噴霧乾燥AVICELPH與Di-Cafos C92-04無水磷酸氫鈣(原樣且在將DCP磨碎至2微米之中值粒徑之後)之含水漿料來製備共同加工MCC:DCP微粒產物。表5列出該等微粒產物之特徵。

圖13顯示極好的再壓實性效能之批間再現性。

實例7

與微晶纖維素及無水乳糖(50:50)之物理摻合物以及微晶纖維素與無水磷酸氫鈣(65:35及75:25)之物理摻合物相比來評定MCC:DCP微粒產物(75:25)輥壓條狀物之易碎度。

藉由噴霧乾燥AVICELPH-102與Di-CafosC92-04無水磷酸氫鈣之含水漿料來製備共同加工MCC:DCP微粒產物(75:25)。使用合適重量比之AVICELPH-101與SuperTab21AN或無水EMCOMPRESS作為30%維生素C顆粒調配物之69.5%賦形劑部分來製備物理摻合物樣品。

藉由在20、30及40巴下輥壓30%維生素C顆粒調配物產生條狀物。將約五公分條狀物寬度之條狀物部分切成約2.5至3.5公分長的片段。最初將三個條狀物片段(總重量約為10至20公克)在1000微米篩網上用軟刷去粉末隨後稱重。將去粉末之片段引入Pharma test PTF1易碎度測試器之滾筒中旋轉100次(以每分鐘25轉之速率旋轉四分鐘)。在測試後移除滾筒內容物且在1000微米篩網上分離粉末部分。將保留於篩網上之超尺寸部分稱重且與去粉末後的條狀物初始重量進行比較。

表6顯示在各壓實壓力(20、30及40巴)下產生具有較低易碎度之穩固壓實條狀物之共同加工MCC:DCP微粒產物(75:25)與AVICELPH-101及SuperTab21AN(50:50)或無水EMCOMPRESS(65:35及75:25)之物理摻合物相比較。共同加工MCC:DCP微粒產物在低於該等摻合調配物之壓實壓力下獲得相當易碎度之穩固條狀物。本發明之微粒產物出乎意料地提供降低之條狀物易碎度及經改良之再壓實性。

實例8

藉由將自輥壓(30巴)由69.5%之微粒產物或摻合物作為賦形劑、30.0%之維生素C及0.5%之硬脂酸鎂組成之顆粒調配物所形成之條狀物獲得的細粒製錠來評定MCC:DCP比率為80:20、75:25及65:35之共同加工微粒產物及相同組成之物理摻合物的再壓實性。

30%維生素C顆粒調配物之69.5%賦形劑部分使用75:25或65:35之MCC:DCP比率來製備物理摻合物樣品。該等物理摻合物使用AVICELPH-101與無水EMCOMPRESS直接壓縮級無水磷酸氫鈣或AVICELPH-102與EMCOMPRESSPremium直接壓縮級二水合磷酸氫鈣(圖14)。亦在30%維生素C顆粒調配物之69.5%賦形劑部分中使用重量比分別為80:20及65:35之AVICELPH-102及EMCOMPRESSPremium來製備物理摻合物樣品(圖15)。

藉由噴霧乾燥AVICELPH-101與Di-CafosC92-04無水磷酸氫鈣(比率分別為80:20及65:35，圖15)及75:25之AVICELPH-102與Di-CafosC92-04無水磷酸氫鈣(圖14)之含水漿料來製備共同加工MCC:DCP微粒產物。該等微粒產物之特徵列於表7中。

在30巴下輥壓顆粒調配物，形成條狀物，隨後研磨以產生細粒，且當將該等細粒製錠時進行再壓實。

圖14及圖15中以錠劑抗張強度對製錠壓力之形式報導再壓實性數據。圖14顯示自75:25 AVICELPH-102與無水Di-Cafos92-04之含水漿料噴霧乾燥之共同加工MCC:DCP微粒產物之再壓實性顯著高於75:25或65:35組成之三種物理摻合物。圖15顯示80:20及65:35比率之共同加工MCC:DCP微粒產物之再壓實性均顯著高於相應物理摻合物。

實例9

藉由將自輥壓(30巴)使用99%賦形劑及1.0%硬脂酸鎂之顆粒調配物所形成之條狀物獲得的細粒製錠來評定共同加工MCC:DCP微粒產物(75:25)對比微晶纖維素及微晶纖維素與乳糖及DCP賦形劑之物理摻合物之效能及節省潤滑劑之能力。

藉由將由輥壓顆粒組合物形成之細粒製錠所獲得之壓實性數據以錠劑抗張強度對製錠壓力之形式報導於圖16中。共同加工MCC:DCP微粒產物(75:25)分別與單獨AVICELPH-102或AVICELPH-102與SuperTab11SD乳糖單水合物或EMCOMPRESSPremium二水合磷酸氫鈣直接壓縮賦形劑之物理摻合物相比顯示經改良之再壓實性及顯著較佳之節省潤滑劑效能。

實例10

藉由將自輥壓(30巴)具有及不具有3% Ac-Di-Sol交聯羧甲基纖維素鈉及0.5%硬脂酸鎂之30%維生素C顆粒調配物所形成之條狀物獲得之細粒製錠來評定共同加工MCC:DCP微粒產物(75:25)之再壓實性。圖17中報導製錠數據以及數據之線性回歸「最佳配適線」。在具有及不具有崩解劑之情況下，共同加工MCC:DCP產物顯示實質上相同之再壓實性。

比較實例1

藉由分別將自輥壓(30巴)以共同加工MCC:DCP微粒產物(15:85)及MicroceLac直接壓縮級共同加工微晶纖維素與乳糖單水合物(25:75)，及AVICELPH-101與直接壓縮級賦形劑無水EMCOMPRESS(15:85)及SuperTab21AN(25:75)之相應物理摻合物作為賦形劑之30%維生素C顆粒調配物所形成之條狀物獲得的細粒製錠來評定再壓實性(再壓實效能)。

藉由噴霧乾燥AVICELPH-102與Di-CafosC92-04無水磷酸氫鈣之含水漿料來製備共同加工MCC:DCP微粒產物(15:85)。該微粒產物之特徵顯示於表8中。

製錠性數據報導於圖18中。在最低製錠壓力(97.6 MPa)下再壓實以共同加工MCC:DCP微粒產物(15:85)作為賦形劑之30%維生素C細粒產生極易碎之錠劑，而在大於約120 MPa至250 MPa之製錠壓力下觀察到在0.2 MPa至0.4 MPa範圍內之抗張強度。在51.5 MPa至267.6 MPa之製錠壓力下測試MCC與DCP之物理摻合物，但需要120 MPa以上之製錠壓力獲得足夠硬度之錠劑(至少10 N，對應於至少0.2 MPa之抗張強度)。

實例11

藉由分別將自輥壓(30巴)以共同加工MCC:DCP微粒產物(75:25)、市售微晶纖維素產物AVICELPH-102及AVICELHFE-102，以及AVICELPH-102與磷酸氫鈣或甘露糖醇之物理摻合物作為賦形劑之顆粒調配物所形成之條狀物獲得的細粒製錠來評定再壓實性。維生素C顆粒調配物(69.5%之賦形劑、30.0%之維生素C及0.5%之硬脂酸鎂)之壓實細粒的製錠數據呈現於圖19中。安慰劑顆粒調配物(99%之賦形劑及1%之硬脂酸鎂)之壓實細粒的製錠數據呈現於圖20中。當在30%維生素C或安慰劑調配物中測試時，MCC:DCP微粒產物顯示出優於兩種市售賦形劑之再壓實性。

實例12

測試含有MCC:DCP微粒產物對比微晶纖維素或市售賦形劑物理摻合物之維生素C錠劑的易碎度及崩解。

使用Manesty D4輪轉壓力機在30 rpm下使用12毫米圓形標準凹形工具自30%維生素C細粒(藉由研磨在30巴下輥壓不同賦形劑之顆粒調配物所形成之條狀物產生)製備錠劑。藉由將20片錠劑在Pharma Test PTF1易碎度測試器中以每分鐘25轉之速率旋轉四分鐘(總共100轉)來以重量損失之%測定錠劑之易碎度。在Manesty D4輪轉壓力機上以15 kN壓縮力壓縮錠劑。所獲得之結果顯示於表9中。

由維生素C細粒藉由改變製錠力以獲得類似硬度製備之錠劑的崩解數據報導於表10中。使用Pharma Test PTZ2崩解測試器測定崩解時間。使用共同加工MCC:DCP微粒產物(75:25)製備之錠劑的崩解時間短於使用AVICELPH-101或物理摻合物製備之錠劑的崩解時間。

圖1為比較含有維生素C、硬脂酸鎂及各種賦形劑之調配物之壓實性的圖。

圖2為比較含有維生素C、硬脂酸鎂及各種賦形劑之調配物之再壓實性的圖。

圖3為比較含有維生素C、硬脂酸鎂及各種賦形劑之調配物在指定製錠壓力下之再壓實性的圖。

圖4為比較含有維生素C、硬脂酸鎂及含有不同比例之無水磷酸氫鈣及微晶纖維素之共同加工賦形劑的調配物之再壓實性的圖。

圖5為比較共同加工賦形劑中無水磷酸氫鈣之比例對於含有維生素C、硬脂酸鎂及該賦形劑之調配物的再壓實性之影響的圖。

圖6為比較不同共同加工賦形劑中無水磷酸氫鈣之比例對於含有維生素C、硬脂酸鎂及該等賦形劑之調配物的再壓實性之影響的圖。

圖7為顯示改變用於製備共同加工賦形劑之微晶纖維素類型對於含有維生素C、硬脂酸鎂及該共同加工賦形劑之調配物的再壓實性之影響的圖。

圖8為顯示微晶纖維素粒徑對於含有維生素C、硬脂酸鎂及使用無水磷酸氫鈣及微晶纖維素製備之共同加工賦形劑之調配物的再壓實性之影響的圖。

圖9為顯示不同等級之磷酸氫鈣對於含有維生素C、硬脂酸鎂及使用磷酸氫鈣及微晶纖維素製備之共同加工賦形劑之調配物的再壓實性之影響的圖。

圖10為顯示磷酸氫鈣粒徑對於含有維生素C、硬脂酸鎂及使用磷酸氫鈣及微晶纖維素製備之共同加工賦形劑之調配物的再壓實性之影響的圖。

圖11及12為顯示本發明之微粒產物粒徑對於使用該微粒產物製備之細粒的再壓實性效能之影響的圖。

圖13為顯示用本發明之共同加工微粒產物製備之細粒的再壓實性效能之批間再現性的圖。

圖14及15為比較使用本發明之共同加工微粒產物製備之細粒之再壓實性效能與使用微晶纖維素及磷酸氫鈣之相應物理摻合物製備之細粒之效能的圖。

圖16為比較使用各種賦形劑製備之細粒之再壓實性效能的圖。

圖17為顯示在具有及不具有崩解劑的情況下，使用本發明之共同加工微粒產物製備之顆粒調配物之再壓實性的圖。

圖18-20為比較使用各種賦形劑製備之細粒之再壓實性效能的圖。

(無元件符號說明)

Claims

一種可用作醫藥賦形劑之共同加工組合物，其包含至少一種磷酸鈣粒子及微晶纖維素粒子，其中該微晶纖維素及該至少一種磷酸鈣係(i)以85：15至55：45之微晶纖維素：磷酸鈣重量比存在且(ii)以該共同加工組合物之至少70%之重量存在。
如請求項1之共同加工組合物，其中該至少一種磷酸鈣之至少一部分粒子包埋於該微晶纖維素之孔隙內。
如請求項1之共同加工組合物，其中該組合物為乾燥微粒聚結物形式。
如請求項3之共同加工組合物，其中該等聚結物係藉由形成微晶纖維素及至少一種微粒磷酸鈣之良好分散含水漿料且乾燥該含水漿料來獲得。
如請求項1之共同加工組合物，其中該至少一種磷酸鈣包括磷酸氫鈣。
如請求項1之共同加工組合物，其中微晶纖維素及該至少一種磷酸鈣係以80：20至60：40之微晶纖維素：磷酸鈣重量比存在。
如請求項1之共同加工組合物，其中該至少一種磷酸鈣具有小於約50μm之中值粒徑。
如請求項1之共同加工組合物，其中該至少一種磷酸鈣具有小於20μm之中值粒徑。
如請求項1之共同加工組合物，其中該磷酸鈣包括二水合磷酸氫鈣或無水磷酸氫鈣中之至少一者。
如請求項3之共同加工組合物，其中該微晶纖維素具有20μm至250μm之中值粒徑。
一種製備可用作醫藥賦形劑之組合物的方法，其包含：a)形成微晶纖維素及至少一種磷酸鈣之良好分散之含水漿料，其中該微晶纖維素及該至少一種磷酸鈣係(i)以85：15至55：45之微晶纖維素：磷酸鈣重量比存在且(ii)以該共同加工組合物之至少70%之重量存在；及b)藉由自該含水漿料中移除水，將其乾燥產生微粒產物。
如請求項11之方法，其中藉由噴霧乾燥法進行乾燥。
如請求項11之方法，其中該含水漿料含有10至30重量百分比之固體。
一種顆粒或錠劑調配物，其包含如請求項1之共同加工組合物及至少一種活性劑。
如請求項14之顆粒或錠劑調配物，其另外包含至少一種潤滑劑。
如請求項14之顆粒或錠劑調配物，其另外包含至少一種崩解劑。
一種方法，其包含以下步驟：a)對顆粒調配物施加壓力以形成壓實物，其中該顆粒調配物包含如請求項1之共同加工組合物及至少一種活性劑；及b)磨碎該壓實物以形成顆粒。
如請求項17之方法，其包含另一步驟： c)再壓實該顆粒以形成固體劑型。
一種呈壓實錠劑形式之固體劑型，其包含如請求項1之共同加工組合物及至少一種活性劑。