JP2016508124A - 高含量のイブプロフェンナトリウム顆粒、これらの調製、及び非発泡性固体剤形の調製におけるこれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
A)イブプロフェンナトリウム二水和物の錠剤を形成させる方法であって、前記方法は、クロム接触表面を含むプレスにおいて、イブプロフェンナトリウム二水和物の顆粒から錠剤を形成させることを含み、顆粒は、
・高剪断造粒機において、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)の全重量に基づいて、(i)乾燥ベースで少なくとも80重量部のイブプロフェンナトリウム二水和物、(ii)乾燥ベースで1〜4重量部の炭酸ナトリウム、(iii)乾燥ベースで1〜15重量部の非架橋のポリビニルピロリドン、及び(iv)8〜12重量部の水からなる構成要素を一緒にし、湿った混合物を形成させる工程と;
・前記湿った混合物を前記高剪断造粒機において造粒し、湿った顆粒を形成させる工程と;
・湿った顆粒を乾燥させ、110℃での重量減少の測定によって決定可能な、約11〜15重量%の範囲、好ましくは約12〜約15重量%の範囲の含水率を有する乾燥した顆粒を形成させる工程と;
・16メッシュ超の粒径を有する乾燥した顆粒をふるい分けすることによって除去する工程と
を含む方法によって形成されている。また提供するのは、主要圧縮力が10〜20キロニュートンの範囲であり;主要圧縮が約12〜約16キロニュートンの範囲であり;事前圧縮力が約0.8〜約1.0キロニュートンの範囲であり;パンチの接触表面がクロムめっきされており;パンチの接触表面がクロムであり;パンチスピードが約5〜約20RPMの範囲であり;プレスがクロム接触表面を含む10ステーション回転式プレスを含み;主要圧縮が約12〜約16キロニュートンの範囲であり、かつプレスがクロム又はクロムめっきした接触表面を含む10ステーション回転式プレスを含み;前記造粒が高剪断造粒機において行われるこのような方法である。また提供するのは、活性のある円形錠剤として標準的な400mgを含めて、このような方法によって形成された錠剤である。
B)上記のA)におけるような方法であって、前記高剪断造粒機における前記湿った混合物の造粒を、前記湿った混合物を乾燥させた後に、乾燥した顆粒が示差走査熱量測定の間に約100℃〜約102℃の範囲の相転移ピークを示すようにある期間行い、DSCピークのサイズ(このピークは、固体-固体相転移に対応する)は、少なくとも約150ジュール/グラムである。
C)高度に分散性易流動性の顆粒組成物であって、高含量のイブプロフェンナトリウム二水和物を有し、この組成物は、粉末形態の構成要素から形成され、前記構成要素は、(i)乾燥ベースで80〜98重量部のイブプロフェンナトリウム二水和物、(ii)乾燥ベースで1〜4重量部の無水炭酸ナトリウム、及び(iii)乾燥ベースで1〜15重量部の非架橋のポリビニルピロリドンを含む。
D)回転式プレスを使用して、固体剤形の調製のために適応されるイブプロフェンナトリウム二水和物配合物であって、この配合物は、
・上記のC)におけるような約40〜約100重量%の顆粒組成物;
・0〜約25重量%の微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、又は両方;
・0〜約8重量%のクロスポビドン又はクロスカルメロースナトリウム;
・0〜約0.5重量%のコロイド状シリカ;
・0〜約10重量%のデンプン;及び
・0〜約2重量%のステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、又は両方
を含む構成要素から形成される。
E)上記のD)におけるような配合物であって、前記配合物は、示差走査熱量測定の間に約100℃〜約102℃の範囲の相転移ピークを示し、DSCピークのサイズ(このピークは、固体-固体相転移に対応する)は、少なくとも約150ジュール/グラムである。
上で述べたように、本発明の顆粒において、並びに本発明の固体剤形、例えば、錠剤、カプレット、及びハードシェルカプセル剤において3種の主要な構成要素が存在する。これらは、イブプロフェンナトリウム二水和物、炭酸ナトリウム及びポリビニルピロリドンである。これらの構成要素のそれぞれは、当技術分野において周知であり、これらのそれぞれの材料の調製のための方法はまた周知であり、文献において報告されている。全てのこのような構成要素は、NF、USP、又は複数の規格を満たすグレードであるべきである。言い換えると、これらは、薬学的に許容される純度、グレード、及び/又は質であるべきである。
本発明の顆粒を調製するために、上記の3種の主要な構成要素を、高剪断造粒機において、水で湿っている一方で、互いに対して適当な比率で混合する。実際に、3種の構成要素の全体的な混合物を形成させる前に、ポリビニルピロリドンの水溶液を形成させることが望ましい。これは顆粒におけるポリビニルピロリドンのより均一な分布を実現する。高剪断造粒機におけるブレンド及び造粒の後で、通常の乾燥手順、例えば、オーブン中の箱式乾燥によって、又は流動床式乾燥によって、湿った顆粒から水を除去する。典型的には、乾燥は、約100℃までの温度にてもたらされる。好ましくは、顆粒の乾燥のためのオーブン温度は、約60〜約70℃の範囲である。流動床式乾燥機の場合、入口温度はまた、好ましくは約60〜約70℃の範囲である。特に好ましい乾燥操作において、出口空気温度が約40℃に達するとき、乾燥を停止するように、出口空気の温度をモニターする。このように、顆粒の総含水率は、約12〜約15の好ましい範囲内にあり、より好ましくは、概ね13.5重量%であり、これは、概ねイブプロフェンナトリウム二水和物中の水和水の量である。次いで、乾燥した生成物をふるい分けして、大き過ぎる材料(例えば、16メッシュ超)を除去する。このような大き過ぎる材料を典型的には粉砕し、造粒操作に再循環させる。
上記で示すように、本発明は、好ましい実施形態において、示差走査熱量測定の間に約100℃〜約102℃の範囲の相転移ピークを示すことによって特徴付けられる顆粒及び顆粒配合物を提供し、DSCピークのサイズ(このピークは、固体-固体相転移に対応する)は、少なくとも約150ジュール/グラムである。このピークが存在することは、顆粒が、上記でE)と称される配合物におけるように適切に配合されたとき、回転式プレスにおいて優れた加工特性を有し、それによって高品質の固体剤形を生じさせ、かつ今日の規制基準を満たす固体剤形を生じさせることを確実にする。顆粒及びこのように得られた配合物が、示差走査熱量測定(DSC)の間に上記のDSCの熱的特徴を有することを確実にする様々な方法が存在する。例えば、顆粒試料が、このようなDSCの熱的特徴を示さない場合、以下の通りである。
・顆粒は、上記のDSCの熱的特徴を達成するのに十分な温度で及び期間、加熱することができる。示唆される加熱条件は、約30〜約70℃での約5〜約50分の期間の加熱を含む。
・湿式造粒を行う期間を増加させることができる。ベンチスケール操作において、湿式造粒のこの総期間は、少なくとも約12〜16分であることが見出された。操作をより大きなスケールで行うとき、湿式造粒の総期間は、所望のDSCの熱的特徴を達成するために、少なくとも多少12分から16分で異なり得、したがって、より大きなスケールで操作するとき、湿式造粒のための適当な期間を決定するために、いくつかのパイロット実験を必要に応じて行うべきである。
・顆粒がまだ湿っていているときは、上記のDSCの熱的特徴を達成できないことになるだろうから、造粒プロセスにおいて構成要素を添加することを回避する。この点において有害であると見出される構成要素は、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムである。本明細書の下記で提示する実施例から見られるように、顆粒が一度乾燥すると、微結晶性セルロースを、固体剤形の生成における使用のための配合物中の構成要素として利用することができる。実際に、微結晶性セルロースは、このような配合物における使用のために好ましい構成要素である。
・高剪断造粒機において、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)の全重量に基づいて、(i)乾燥ベースで少なくとも80重量部のイブプロフェンナトリウム二水和物、(ii)乾燥ベースで1〜4重量部の炭酸ナトリウム、(iii)乾燥ベースで1〜15重量部の非架橋のポリビニルピロリドン、及び(iv)8〜12重量部の水からなる構成要素を一緒にし、湿った混合物を形成させる工程と;
・前記湿った混合物を前記高剪断造粒機において造粒し、湿った顆粒を形成させる工程と;
・湿った顆粒を乾燥させ、110℃での重量減少の測定によって決定可能である、約12.5〜15重量%の範囲の含水率を有する乾燥した顆粒を形成させるステップと;
・16メッシュ超の粒径を有する乾燥した顆粒をふるい分けすることによって除去する工程と
を含む方法によって形成されている。
顆粒の調製
95.5重量%のイブプロフェンナトリウム水和物、2重量%の炭酸ナトリウム及び2.5重量%のポリビニルピロリドン(Plasdone K-90、International Specialty Products Inc.社、Wayne、NJ)からなる顆粒を、本発明の湿式造粒プロセスによって調製した。使用したプロセスは、Plasdone K-90を水に溶解することと、高剪断インテンシファイヤードライブ(GlobePharma Inc.社、New Brunswick、NJによって製造されたMAXI-BLEND LAB V-ブレンダー)を備えたV-ブレンダーにおいて溶液をイブプロフェンナトリウム二水和物に加えることと、高剪断を使用してブレンダーを操作することによって顆粒を形成させることと、ブレンダーにおいてふるい分けした炭酸ナトリウム粉末を湿った混合物に加えることと、インテンシファイヤードライブを利用して更に5分間混合することと、が関与した。ブレンダーの内容物をパンに排出した後、全ての加えた水が除去されるまで、顆粒を50℃に維持したオーブン中で乾燥させた。次いで、生成物をステンレススチールの16メッシュのアメリカ規格ふるいを通してふるい分けした。
錠剤の調製
(実施例2A)
実施例1におけるように形成された顆粒を使用して、回転式プレスを使用して錠剤調製のために完全に配合されたブレンドを調製した。この操作において、乾燥ブレンドによって、顆粒を微結晶性セルロース(MCC)及びコロイド状シリカと混合した。配合物は10ステーション回転式プレスにおいて良好に加工され、このように得られた錠剤は、良好な破砕性、溶解、及び崩壊を示した。最終ブレンドは、75重量%のイブプロフェンナトリウム水和物、2.37重量%のポリビニルピロリドン、1.58重量%の炭酸ナトリウム、20.95重量%の微結晶性セルロース、及び0.1重量%のコロイド状シリカからなった。
実施例1におけるように形成された顆粒を使用して、乾燥ブレンドによって顆粒をクロスポビドンと混合した以外は、実施例2Aに記載するように回転式プレスを使用して錠剤調製のために完全に配合されたブレンドを調製した。配合物は、10ステーション回転式プレスにおいて良好に加工され、このように得られた錠剤は、許容される破砕性及び良好な溶解特性を示した。最終ブレンドは、93.6重量%のイブプロフェンナトリウム水和物、2.45重量%のポリビニルピロリドン、1.96重量%の炭酸ナトリウム、及び2重量%のクロスポビドンからなった。
実施例1におけるように形成された顆粒を使用して、乾燥ブレンドによって顆粒をクロスカルメロースNaと混合した以外は、実施例2Aに記載するように回転式プレスを使用して錠剤調製のために完全に配合されたブレンドを調製した。配合物は、10ステーション回転式プレス中に良好に流動し、このように得られた錠剤は、許容される破砕性及び良好な溶解特性を示した。最終ブレンドは、93.6重量%のイブプロフェンナトリウム水和物、2.45重量%のポリビニルピロリドン、1.96重量%の炭酸ナトリウム、及び2重量%のクロスカルメロースNaからなった。
これらの実施例において、ベンチスケール高剪断造粒機モデルPX1、2リットルFluid Air高剪断造粒機において湿式造粒技術を使用してランを行った。この装置は、ボウル中に配置されているインペラー及びチョッパーを含む。インペラーをボウル内において環状軌道で回転させ、ブレンドをボウル内で造粒し、チョッパーは加工の間にブレンド中に形成された大きな粒子を分解する。造粒機は圧縮空気によって操作し、操作において、いくらかの圧縮空気がボウルに入り、マシュマロの粘稠性に類似した粘稠性を有するブレンドの形成をもたらし、すなわち、ブレンドは柔らかく、低密度である。さらなるブレンドによって、閉じ込められた空気の一部は放出される。ブレンドは、湿った外観を有する。生成した顆粒の外観は、同じ配合物を使用してツインシェルブレンダーにおいて加工された顆粒とかなり異なる。ツインシェルブレンダーからの顆粒は、本装置において生成される顆粒より非常に乾燥しているようである。
実施例11〜20において使用した手順は、構成要素の湿式造粒、顆粒の乾燥、及び顆粒の分析が関与した。造粒、実施例20を除いて全ての実施例の操作において、イブプロフェンナトリウム二水和物の同じ特定のロットからの試料を使用した。実施例20において、イブプロフェンナトリウム二水和物は、イブプロフェン生成物のナトリウムストリームから回収したイブプロフェンナトリウム二水和物の小さなベンチスケール結晶化からの生成物の複合性混合物であった。この後者のベンチスケールのイブプロフェンナトリウム二水和物は、実施例11〜19において使用したイブプロフェンナトリウム二水和物のロットの粒径より数倍大きい粒径を有した。使用した造粒加工工程は、(i)イブプロフェンナトリウム二水和物(Na IBU)を高剪断造粒機の造粒機ボウル中に排出することと、(ii)Na IBUの塊を粉砕することと、(iii)ポビドン溶液を加え、高剪断下で造粒を促進することと、(iv)無水炭酸ナトリウム粉末をブレンド中に加え、ブレンドを再び得ることと、(v)乾燥のために顆粒を流動床式乾燥機に移転することとが関与した。実施例12のみにおいて、塊の粉砕工程を使用した。実施例12において、PVP溶液の添加の前に、イブプロフェンナトリウム二水和物を、チョッパーを2500RPMにて、及び300RPMのインペラースピードにて操作することによって、塊を90秒間粉砕した。塊の粉砕の終わりに、PVP溶液を造粒機中に注ぎ、チョッパー及びインペラースピードを同じ速度で設定した期間維持した。次いで、スピードを低減させ、低減した剪断での造粒を可能とした。その後、造粒機を止め、蓋を取り除いた。次いで、炭酸ナトリウム(<20メッシュ)をブレンド上に振りかけた。蓋を元に戻し、2500RPMのチョッパー及び300RPMのインペラースピードで約5分間、並びに1000RPMのチョッパー及び150RPMのインペラースピードで更に5分間ブレンドした。Table 8(表8)は、高剪断造粒のための、塊の粉砕操作のための、及びポリビニルピロリドン(PVP)溶液の添加のための操作パラメーターを要約する。Table 8(表8)において、「CPR」は再び「チョッパー」を示し、「IMP」は「インペラー」を示す。
Table 11(表11)は、変動する流動床乾燥条件下で集めた顆粒の水分バランスによって決定した、示差走査熱量計データ及び含水率を提供する。データは、13.0%以上の含水率を有する顆粒の殆ど全てが、>170ジュール/グラムの転移熱を有することを示す。過乾燥はより低い相転移の熱をもたらし得ることがまた明らかである。それにもかかわらず、そのピークが約100℃〜約102℃の範囲であり、そのピークが固体-固体相転移に対応するDSCピークのサイズが、少なくとも約150ジュール/グラムである、DSC熱処理曲線を実現する過乾燥された試料は、固体剤形の形成において利用されるとき、満足のいく結果が得られる。
顆粒の粒径分布は、イブプロフェン生成物のナトリウムストリーム(PSS)から結晶化した複合性イブプロフェンナトリウム二水和物から調製した実施例20を除いて、全ての顆粒が狭いサイズ分布を有することを示す。実施例11〜19において使用するイブプロフェンナトリウム二水和物のロットから生じた顆粒についての平均的な平均粒径は、12ミクロンの標準偏差を伴い172ミクロンであった。実施例20において使用した複合性イブプロフェンナトリウム二水和物の平均粒径は324ミクロンであり、調製した顆粒は、232ミクロンの平均粒径を有した。
実施例12及び18からの20グラムの顆粒を、20メッシュ、30メッシュ、40メッシュ、60メッシュ、80メッシュ、100メッシュ、及び200メッシュのステンレススチールふるいからなる12インチ直径のふるいの積み重ね上に置いた。20分間振盪した後、各ふるい上に保持された顆粒を秤量し、選択したサイズ画分の保持された顆粒を、HPLCアッセイ決定に供した。理論の重量%として表したアッセイ含量を、下記のTable 12(表12)において示す。データは、粒子の約90重量%が40〜200メッシュの範囲にあり、一般により大きな粒径は、より高いアッセイ含量に対応することを示す。これはまた、粒子の大部分(40〜200メッシュ範囲)についてのアッセイ含量における差異は無視できることを示す。
1.最初の調製
a.高剪断ブレンダーを使用して、ポリビニルピロリドン(PVP K-90)を水に溶解することによって、数回のランのために十分なPVPストック溶液(18.37重量%)を調製する(13.33kgの精製水中3kg)。
b.手によって、又は20メッシュのスクリーンを備えたミルを使用して、炭酸ナトリウムを20メッシュのスクリーンを通してふるい分けする。
2.造粒
a.38.20kgのイブプロフェンナトリウム二水和物を秤量し、高剪断造粒機中に装填する。
b.5.44kgのPVP溶液を秤量し、高剪断下で操作する造粒機に装填する。4分後、低剪断操作にスイッチし、更に4分間操作を続ける。
c.ふるい分けした無水炭酸ナトリウム(0.80kg)を秤量し、高剪断下で4分間、それに続いて更に4分低剪断下で造粒機に加える。
d.顆粒を流動床乾燥機に空気圧によって輸送し、顆粒を穏やかに流動化させ続け、60℃にて設定した入口温度で乾燥を開始する。
3.乾燥手順
a.入口温度を60℃に設定し、ボウル及び出口温度、試料乾燥機を定期的にモニターし、生成物温度が約40℃に達したときに乾燥を停止する。
b.集めた試料から含水率(110℃でのカールフィッシャー又は水分バランス)を決定し、13.4重量%の含水率が標的である。
4.粒径の調節
a.乾燥顆粒を16メッシュのふるいを通過させ、>16メッシュの粒子を除去する。>16メッシュの材料の重量を記録する。
b.サイズ低減器を通して>16メッシュの顆粒を粉砕し、<16メッシュのポーションに加える。
c.品質管理のために数百グラムを保持し、残りの<16メッシュの生成物を秤量する。
d.錠剤を調製するために使用されない場合、ポリエチレンのライニングを有するファイバードラムにおいて顆粒を貯蔵する。
5.分析
a.16メッシュ、20メッシュ、40メッシュ、60メッシュ、80メッシュ、100メッシュ及び200メッシュのスクリーンを使用したふるい分けによる粒子分布。
b.含水率を決定する(110℃でのカールフィッシャー又は水分バランス)。
1.3種の添加剤(微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びコロイド状シリカ)の必要とされる量を、ブレンドのために利用可能である上記のように生成した顆粒の量と適当な変換係数とを乗ずることによって決定する。例えば、40kgの顆粒を配合物DTHの調製のためにブレンドする場合、微結晶性セルロース(MCC)の必要とされる量は、8.34kg(40kg×0.2084、後者の数は、MCCについての変換係数である)であり、クロスカルメロースナトリウムの必要とされる量は、2.56kg(40kg×0.0637、後者の数は、クロスカルメロースナトリウムについての変換係数である)であり、コロイド状シリカの必要とされる量は、0.051kg(40kg×0.00127、後者の数は、コロイド状シリカについての変換係数である)である。
2.MCC及びクロスカルメロースナトリウムを16メッシュのスクリーンを通して別々にふるい分けし、それぞれの必要とされる秤量した量のこれらの2種の別々の添加剤を取りのけておく。約500グラムのMCCをプラスチックバッグに取りのけておく(例えば、2〜5リットルサイズのバッグを使用して)。
3.コロイド状シリカを秤量し、MCCを含有するバッグに加え、バッグの内容物を混合し、手で塊を分解し、混合物を20メッシュのスクリーンを通してスクリーニングする。
4.顆粒、MCC、クロスカルメロースナトリウム及びプレブレンドをツインシェルブレンダー中に装填し、低剪断下で10分間ブレンドする。
5.ブレンドを、ポリエチレンライナーを有するファイバードラム中に排出し、500グラムの試料を保持する。
6.分析
a.16メッシュ、20メッシュ、40メッシュ、60メッシュ、80メッシュ、100メッシュ及び200メッシュのスクリーンからなるふるいの積み重ねを使用したふるい分けによる粒子分布。
b.含水率(110℃でのカールフィッシャー又は水分バランス)。
c.流れの特性決定(Flodex及び流動性インデックス)。
7.通常の条件下で操作する回転式プレスを使用して配合物DTHから錠剤を調製する。
配合物AA)は、
・粉末形態の構成要素から形成された顆粒組成物を含む構成要素から形成された約40〜約100重量%の配合物(構成要素は、(i)乾燥ベースで80〜98重量部のイブプロフェンナトリウム二水和物、(ii)乾燥ベースで1〜4重量部の無水炭酸ナトリウム、及び(iii)乾燥ベースで1〜15重量部の非架橋のポリビニルピロリドンを含む);
・0〜約25重量%の微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム、又は両方;
・0〜約8重量%のクロスポビドン又はクロスカルメロースナトリウム;
・0〜約0.5重量%のコロイド状シリカ;
・0〜約10重量%のデンプン;並びに
・0〜約2重量%のステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、又は両方
を含む配合物である。
ステアリン酸及びスチールパンチ表面は、重度の固着を生じさせた。Table 16(表16)における顆粒配合物は、ドラムからホッパー用途(DTH)を目的とする75重量%のブレンドに滑沢剤(1重量%のステアリン酸)を加えることによって調製した。錠剤配合物中の滑沢剤の機能は、パンチ面への錠剤の固着を防止し、かつ錠剤の圧縮及び駆出の間にダイの壁と錠剤との間の摩擦を低減させることである。しかし、スチール表面パンチを有する10ステーション回転式プレス(事前圧縮、主要圧縮、駆出及びRPMを測定するトランスデューサーを備えたGLOBEPHARMA10ステーション回転式プレス)において配合物を活性錠剤として400mgに加工することによって、重度の固着が観察された。圧縮力の増加はパンチを浄化せず、固着は改善しなかった。最終ブレンドは、74.2重量%のイブプロフェンナトリウム二水和物、1.57重量%の炭酸ナトリウム、1.94重量%のポリビニルピロリドン、4.95重量%のクロスカルメロースナトリウム、及び16.21%の微結晶性セルロースからなった。主要圧縮力は13.9KNであり、再圧縮力は0.2KNであり、駆出力は0.1キロニュートンであり、プレススピードは9RPMであった。
ステアリン酸カルシウム及び通常のスチールパンチは、パンチ表面への重度の固着を生じさせた。滑沢剤(1重量%のステアリン酸カルシウム)をDTH75重量%のブレンドに加えることによって、Table 17(表17)における顆粒配合物を作製した。配合物は、74.40重量%のイブプロフェンナトリウム、1.49重量%の炭酸ナトリウム、1.86重量%のポビドンK-90、4.75重量%のクロスカルメロースナトリウム、0.10重量%のヒュームドシリカ、15.55重量%の微結晶性セルロース、及び1重量%のステアリン酸カルシウムからなる。これらの顆粒は、通常のスチール錠剤パンチを使用して400mgの錠剤に形成された。使用したパンチは、事前圧縮、主要圧縮、駆出及びRPMを測定するトランスデューサーを備えたGLOBEPHARMA10ステーション回転式プレスであった。主要圧縮力は15.1KNであり、事前圧縮力は0.1KNであり、駆出力は0.2キロニュートンであり、プレススピードは9RPMであった。
ステアリン酸マグネシウム及び通常のスチールパンチは、パンチ表面への重度の固着を生じさせた。Table 18(表18)における顆粒配合物は、74.20重量%のイブプロフェンナトリウム、1.57重量%の炭酸ナトリウム、1.94重量%のポビドンK-90、4.75重量%のクロスカルメロースナトリウム、0.16重量%のヒュームドシリカ、16.21重量%の微結晶性セルロース、及び1重量%のステアリン酸マグネシウムからなった。顆粒を、通常のスチール錠剤パンチを使用して、活性錠剤として400mgに形成させた。使用したパンチは、事前圧縮、主要圧縮、駆出及びRPMを測定するトランスデューサーを備えたGLOBEPHARMA10ステーション回転式プレスであった。主要圧縮力は14.7KNであり、事前圧縮力は0.1KNであり、駆出力は0.1キロニュートンであり、プレススピードは13RPMであった。
ステアリン酸及び通常のスチールパンチは、パンチ表面への重度の固着を生じさせた。Table 19(表19)における配合物を、74.20重量%のイブプロフェンナトリウム、1.57重量%の炭酸ナトリウム、1.94重量%のポビドンK-90、4.95重量%のクロスカルメロースナトリウム、0.16重量%のヒュームドシリカ、13.21重量%の微結晶性セルロース、1重量%のステアリン酸、及び3重量%のタルクを造粒することによって作製した。これらの顆粒を、通常のスチール錠剤パンチを使用して400mgの錠剤に作製した。使用したパンチは、事前圧縮、主要圧縮、駆出及びRPMを測定するトランスデューサーを備えたGLOBEPHARMA10ステーション回転式プレスであった。主要圧縮力は15.6KNであり、事前圧縮力は0.2KNであり、駆出力は0.1キロニュートンであり、プレススピードは14RPMであった。
ラウリル硫酸ナトリウム及び通常のスチールパンチは、パンチ表面への重度の固着を生じさせた。Table 20(表20)における配合物は、界面活性剤(1重量%のラウリル硫酸ナトリウム)をDTH75重量%のブレンドに加えることによって作製した。この配合物は、74.20重量%のイブプロフェンナトリウム、1.57重量%の炭酸ナトリウム、1.94重量%のポビドンK-90、4.95重量%のクロスカルメロースナトリウム、0.16重量%のヒュームドシリカ、16.21重量%の微結晶性セルロース、及び1重量%のラウリル硫酸ナトリウムからなった。これらの顆粒を、通常のスチール錠剤パンチを使用して、活性錠剤として400mgに作製した。使用したパンチは、事前圧縮、主要圧縮、駆出及びRPMを測定するトランスデューサーを備えたGLOBEPHARMA10ステーション回転式プレスであった。主要圧縮力は16KNであり、事前圧縮力は0.4KNであり、駆出力は0.1キロニュートンであり、プレススピードは8RPMであった。
クロムめっきしたパンチを使用して、高い活性含量(95.5重量%)のイブプロフェンナトリウム顆粒を使用して、活性錠剤として400mgを作製した。Table 21(表21)を参照されたい。この配合物中の3種の構成要素は、イブプロフェンナトリウム二水和物、炭酸ナトリウム、及びポリビニルピロリドンを含む。使用したパンチは、事前圧縮、主要圧縮、駆出及びRPMを測定するトランスデューサーを備えたGLOBEPHARMA10ステーション回転式プレスであった。主要圧縮力は15.8KNであり、事前圧縮力は0.2KNであり、駆出力は0.1キロニュートンであり、プレススピードは10RPMであった。滑沢剤を使用しなかったにもかかわらず、錠剤の外観は市場向きに許容された。錠剤の表面上に目に見える不完全性は存在せず、これらは外観において非常に輝いており、光沢様であった。上側及び下側のパンチ面上にコーティングは観察されなかった。クロムめっきしたパンチの使用は固着を低減させ、それによって高い活性含量顆粒の錠剤の外観を大いに増強した。
クロムめっきパンチを使用して、活性錠剤として400mgを作製した。Table 22(表22)における配合物は、75重量%のイブプロフェンナトリウム、1.57重量%の炭酸ナトリウム、1.96重量%のポビドンK-90、16.37重量%の微結晶性セルロース、2重量%のクロスポビドン、2重量%のデンプン1500、0.10重量%のヒュームドシリカ、及び1重量%のステアリン酸からなった。使用したパンチは、事前圧縮、主要圧縮、駆出及びRPMを測定するトランスデューサーを備えたGLOBEPHARMA10ステーション回転式プレスであった。主要圧縮力は13.8KNであり、事前圧縮力は0.2KNであり、駆出力は0.1キロニュートンであり、プレススピードは13RPMであった。錠剤の外観は優れており、目に見える不完全性はなかった。
Claims (12)
- イブプロフェンナトリウム二水和物の錠剤を形成させる方法であって、前記方法は、クロム接触表面を含むプレスにおいて、イブプロフェンナトリウム二水和物の顆粒から錠剤を形成させることを含み、前記顆粒は、
低剪断、高剪断又は流動床造粒機において、(i)、(ii)、(iii)、及び(iv)の全重量に基づいて、(i)乾燥ベースで少なくとも80重量部のイブプロフェンナトリウム二水和物、(ii)乾燥ベースで1〜4重量部の炭酸ナトリウム、(iii)乾燥ベースで1〜15重量部の非架橋のポリビニルピロリドン、及び(iv)8〜12重量部の水からなる構成要素を一緒にし、湿った混合物を形成させる工程と;
低剪断、高剪断又は流動床造粒によって前記湿った混合物を造粒し、湿った顆粒を形成させる工程と;
湿った顆粒を乾燥させ、110℃での重量減少の測定によって決定可能な、約12.5〜15重量%の範囲の含水率を有する乾燥した顆粒を形成させる工程と;
16メッシュ超の粒径を有する乾燥した顆粒をふるい分けすることによって除去する工程と
を含む方法によって形成されている、方法。 - 主要圧縮力が、10〜20キロニュートンの範囲である、請求項1に記載の方法。
- 主要圧縮が、約12〜約16キロニュートンの範囲である、請求項2に記載の方法。
- 事前圧縮力が、約0.8〜約1.0キロニュートンの範囲である、請求項1に記載の方法。
- パンチの前記接触表面が、クロムめっきされている、請求項1に記載の方法。
- パンチの前記接触表面が、クロムである、請求項1に記載の方法。
- パンチスピードが、約5〜約20RPMの範囲である、請求項1に記載の方法。
- 前記プレスが、クロム接触表面を含む10ステーション回転式プレスを含む、請求項1に記載の方法。
- 主要圧縮が、約12〜約16キロニュートンの範囲であり、前記プレスが、クロム又はクロムめっきした接触表面を含む10ステーション回転式プレスを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記造粒が、高剪断造粒機において行われる、請求項1に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法によって形成される錠剤。
- 前記錠剤が、活性のある円形錠剤として標準的な400mgである、請求項9に記載の方法によって形成される錠剤。
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