CZ296485B6 - Prípravek obsahující jako aktivní látku ibuprofen - Google Patents

Prípravek obsahující jako aktivní látku ibuprofen Download PDF

Info

Publication number
CZ296485B6
CZ296485B6 CZ20022605A CZ20022605A CZ296485B6 CZ 296485 B6 CZ296485 B6 CZ 296485B6 CZ 20022605 A CZ20022605 A CZ 20022605A CZ 20022605 A CZ20022605 A CZ 20022605A CZ 296485 B6 CZ296485 B6 CZ 296485B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
active ingredient
ibuprofen
weight
solid dosage
preparation
Prior art date
Application number
CZ20022605A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20022605A3 (cs
Inventor
Einig@Heinz
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of CZ20022605A3 publication Critical patent/CZ20022605A3/cs
Publication of CZ296485B6 publication Critical patent/CZ296485B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Toto resení se týká prípravku obsahujícího jako aktivní slozku ibuprofen, zpusobu výroby prípravku a jeho pouzití k výrobe farmaceutických prostredku.

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká přípravku obsahujícího jako aktivní složku ibuprofen, způsobu jeho výroby, jeho použití k výrobě farmaceutických prostředků a tuhých dávkových forem obsahujících přípravek s aktivní složkou ibuprofenem.
Dosavadní stav techniky
Ibuprofen, 2-(4-isobutylfenyl)propionová kyselina, je známou aktivní složkou s protizánětlivým analgetickým a antipyretickým účinkem, který je hlavně využíván k léčení bolesti a k inhibici zánětu.
Kvůli špatné slisovatelnosti a nízké teplotě tání známých krystalických modifikací ibuprofenu, vykazuje racemický ibuprofen a, obzvláště, S-enantiomer, které mají lepší a rychlejší aktivitu, špatné tabletovací vlastnosti a mohou být převedeny na dostatečně stabilní tuhé dávkové formy, jako jsou například tablety, pouze za nápomoci velkých množství farmaceutických pomocných látek.
Ibuprofen se obvykle podává v tabletách obsahujících 200 nebo 400 mg aktivní složky na tabletu, ale v revmatických obtížích v dávkách až do 600 a 800 mg aktivní složky na tabletu.
V důsledku příměsi velkých množství farmaceutických pomocných látek, koncentrace aktivní složky v tuhých dávkových formách je omezena na od asi 30 do asi 40 % hmotnostních. Na jednu stranu to vede k vyšším produkčním nákladům pro každé množství aktivní složky, přičemž je zde další nevýhoda spočívající v tom, že tuhé dávkové formy s vysokými dávkami aktivní složky mohou být v důsledku své velikosti těžko polykány.
Je možné dalším krokem zpracování vlhkého nebo suchého granulátu farmaceutického přípravku před tabletováním snížit množství farmaceutických pomocných látek, takže sedosáhnou koncentrace aktivní složky v tuhých dávkových formách až 66 %.
Tento krok je však časově velmi náročný a nákladný. Navíc tento způsob má tu nevýhodu, že formule pro tuhé dávkové formy s vysokými dávkami aktivní složky nemůže být snadno aplikován na menší tuhé dávkové formy s nižšími dávkami aktivní složky. Menší tuhé dávkové formy obvykle mají tvrdost, která již není odpovídající.
Současný stav techniky k redukci nákladů spočívá v superrychlém a flexibilním tabletování. K tomu je nezbytné být schopen využít farmaceutické přípravky flexibilně pro tuhé dávkové formy lišící se velikostí a dávkou aktivní složky.
Procesem šetřícím náklady při výrobě tuhých dávkových forem je tzv. přímé tabletování. To zahrnuje, že všechny složky tablety jsou míšeny v jediném kroku k poskytnutí prostředku, který je připraven k tabletování a poté jsou slisovány na hotovou tabletu. Tímto způsobem je možné se vyhnout kroku předgranulace.
K tomuto účelu je nutné převést ibuprofen na formu, která může být tabletována přímo.
Je známo, jak se ibuprofen konverguje na přípravek obsahující jako aktivní složku ibuprofen, který může být tabletován přímo spolu se zbývajícími složkami tablety, jako jsou například farmaceutické pomocné látky.
-1CZ 296485 B6
Výhodné přípravky obsahující jako aktivní složku ibuprofen pro přímé tabletování vykazují nejméně následující vlastnosti:
- přípravek aktivní složky může být lisován přímo na tuhé dávkové formy s odpovídající tvrdosti.
přípravek aktivní složky má vysokou koncentraci ibuprofenu
- tuhé dávkové formy vyrobené z přípravku aktivní složky mají vysokou koncentraci ibuprofenu, tj. co nejméně dalších pomocných farmaceutických látek je nezbytných k vyrobení výhodných tuhých dávkových forem z přípravku aktivní složky
- tuhé dávkové formy vyrobené z přípravku aktivní složky vykazují odpovídající tvrdost a drobivost
- tuhé dávkové formy vyrobené z přípravku aktivní složky desintegrují a uvolňují aktivní složku ibuprofen do roztoku v požadovaném čase (okamžité uvolňování/zpožděné uvolňování)
- tuhé dávkové formy vyrobené z přípravku aktivní složky jsou při sladování stabilní
- farmaceutické prostředky smísené z přípravku aktivní složky mohou být použity flexibilně pro různé velikosti dávkových forem a umožňují superrychlé tabletování.
WO 89/02 266 popisuje způsob výroby farmaceutické formulace obsahující ibuprofen, která může být tabletována rozprašováním vodné směsi ibuprofenu a natriumkarboxymethylcelulózy s disperzí předem želatinizovaného škrobu způsobem granulace/sušení na lóži ve vznosu, následně sušením a dále přimíšením mazadla, přičemž je možné přimísit další farmaceutické pomocné látky před a po rozprašování. Přípravek aktivní složky vyrobený tímto způsobem dosahuje maximální koncentrace ibuprofenu 88,5 % hmotnostních. Farmaceutické prostředky a tablety pocházející z tohoto způsobu tudíž mají maximální koncentraci ibuprofenu pouze 85 % hmotnostních. Tablety s optimální tvrdostí a uvolňováním aktivní složky vyrobené tímto způsobem ve skutečnosti mají maximální koncentraci ibuprofenu pouze 63 % hmotnostních. Tento způsob a jím vyrobené farmaceutické prostředky mají tedy tu nevýhodu, že nemohou být vyrobeny tablety s koncentracemi ibuprofenu vyššími než 85 %.
EP 456 720 popisuje přípravek aktivní složky, který obsahuje od 85 do 99 % hmotnostních ibuprofenu a který může být přímo tabletován po přidání dalších farmaceutických pomocných látek. K tomuto účelu se ibuprofen mísí s pojivém, (ale nikoli polyvinylpyrrolidonem) a vznáší se a granuluje se spolu s disperzí polyvinylpyrrolidonu (PVP) a dalšími pojivý ve způsobu sušení rozprašováním. Tento způsob a přípravek aktivní složky jím vyrobený má tu nevýhodu, že se jako granulační činidlo nebo pojivo tvořící film v granulačním způsobu používá nezesítěný polyvinylpyrrolidon. Nezesítěný polyvinylpyrrolidon vytváří s ibuprofenem při teplotách od 30 do 40 °C eutektickou fázi, která je při teplotě místnosti kapalná. To vede ke vzniku těžkých usazenin na tabletovacích raznicích, takže superrychlé tabletování již není možné, navíc tablety vytvořené z tohoto přípravku aktivní složky granulované z nezesítěných polyvinylpyrrolidonem mají tu nevýhodu, že jsou hůře skladovatelné. Při teplotách od 30 do 40 °C podléhají tablety dalšímu tvrdnutí, takže rychlost uvolňování aktivní složky je snížena.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu je poskytnutí dalšího přípravku obsahujícího jako aktivní složku ibuprofen, který již nemá výše uvedené nevýhody a vyhovuje s maximem možných výše uvedených výhodných vlastností.
-2CZ 296485 B6
Původci nalezli, že tohoto předmětu se dosáhne způsobem výroby přípravu obsahujícího jako aktivní složku ibuprofen, kde ibuprofen nebo jeho sůl je potažen pojivém jiným, než je polyvinylpyrrolidon kde podíl pojivá je od 0,1 do 10 % hmotnostních a podíl ibuprofenu nebo jeho soli je od 90 do 99 % hmotnostních, založeno na suché hmotnosti přípravku aktivní složky.
Ibuprofen znamená jak racemický ibuprofen, tak isolované enantiomery R-(-)-ibuprofen, tak, obzvláště, S-(-)-ibuprofen, který má rychlejší a lepší aktivitu.
Vhodnými solemi ibuprofenu jsou, obzvláště, soli s alkalickými kovy a s kovy alkalických zemin a soli ibuprofenu s bazickými aminokyselinami, jak je například lysin. Obzvláště výhodnými solemi jsou sodná sůl ibuprofenu, vápenatá sůl ibuprofenu a lysinová sůl ibuprofenu.
Velikost částic použitého ibuprofenu není rozhodující. Je obvykle od 10 do 10 pm, obzvláště od 20 do 80 pm. Čistota použitého ibuprofenu podobně není rozhodující pro tento vynález, ale s ohledem na vysokou koncentraci aktivní složky v tuhé dávkové formě by měla být co nejvyšší, obzvláště vyšší než 96 nebo 99 %.
Pojem pojivá rovněž znamená směsi pojiv. Pro výrobu přípravku aktivní složky je možné použít všechna známá pojivá s výjimkou polyvinylpyrrolidonu (PVP), obzvláště nezesítěného PVP.
Příklady vhodných pojiv jsou celulózy na deriváty celulózy, škrobu nebo deriváty škrobu, želatina, suspenze alginátů nebo roztoky cukrů.
Výhodnými pojivý jsou ve vodě rozpustná, ve vodě suspendovatelná nebo ve vodě dispergovatel· ná pojivá. Obzvláště výhodnými pojivý jsou hydroxypropylmethylcelulózy, obzvláště s průměrnou molekulovou hmotností, která odpovídá přibližně komerčnímu typu Pharmacoat^ 603 na 606 dodávaným Shinetsu Chemical Comp., Tokyo, Japonsko, nebo jakostem s vyšší viskozitou, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza nebo želatina.
Potažení aktivní složky ibuprofenu pojivém může být v principu provedeno všemi známými způsoby. K tomuto účelu se pojivo obvykle přivede do silného kontaktu, v kapalné nebo roztavené formě, nebo v roztoku, suspenzi nebo disperzi, s aktivní složkou, která má být potažena a výsledné granule se následně vysuší, kde je to příhodné po roztřídění a homogenizaci. Je poté možno vysušené granule, například pomocí příslušných sít, dle třídit nebo homogenizovat.
Aplikace roztoku, suspenze nebo disperze pojivá může probíhat z organického nebo vodného roztoku. Ve výhodném ztělesnění se použití vodné roztoky, suspenze nebo disperze pojivá.
Přivedení do kontaktu může probíhat míšením aktivní složky s taveninou nebo roztokem, suspenzí nebo disperzí pojivá, například v obvyklém vlhkém mísidle.
Míšení za vlhka také může probíhat například míšením aktivní složky a pojivá v suchém stavu a poté fluidizací s organickým rozpouštědlem nebo vodou a hnětením.
V případě míšení za vlhk probíhá sušení vlhkých granulí odděleně, například po roztřídění nebo homogenizaci vlhkých granulí v sušárně, jako je například infračervená sušárna, sušárna s cirkulujícím vzduchem nebo sušárna s ložem ve vznosu.
Kontaktování může však probíhat rozprašováním taveniny nebo roztoku, suspenze nebo disperze pojivá na nebo s aktivní složkou v lóži ve vznosu.
Je dále možné, když kontaktování a sušení probíhá v jednom kroku, například v granulátorech s ložem ve vznosu.
-3CZ 296485 B6
Ve výhodném ztělesnění způsobu potahování ibuprofenu nebo jeho soli pojivém probíhá ve vlhkém mísidle, například s radlicovým mísidlem a sekáčem a následným sušením nebo v granulátorech s ložem ve vznosu se spodním nebo horním rozprašováním, obzvláště v granulátorech typu Wurster nebo Glatt-Zeller.
Vlhká mísidla jsou komerčně nejekonomičtější, protože aktivní složka a pojivo se zpočátku pouze smísí a poté se navlhčí vodou nebo organickým rozpouštědlem a hnětou. Výroba homogenních vlhkých granulí může být následována sušením v obvyklé sušárně (infračervená sušárna, sušárna s cirkulujícím vzduchem nebo sušárna s ložem ve vznosu). Homogenizace je následována tříděním přes síta. Tímto způsobem se dosáhne velkého výkonu.
Při výrobě přípravku obsahujícího jako aktivní složku ibuprofen je podíl pojivá od 0,1 do 10 % hmotnostních a podíl ibuprofenu nebo jeho soli od 90 do 99,9 % hmotnostních, v každém případě vztaženo k suché hmotnosti přípravku aktivní složky.
Ve výhodném ztělesnění je podíl pojivá od 0,2 do 6 % hmotnostních a podíl ibuprofenu nebo jeho soli od 94 do 99,8 % hmotnostních, v každém případě vztaženo k suché hmotnosti přípravku aktivní složky.
V obzvláště výhodném ztělesnění je podíl pojivá od 0,3 do 3,5 % hmotnostních a podíl ibuprofenu nebo jeho soli od 96,5 do 99,7 % hmotnostních, v každém případě vztaženo k suché hmotnosti přípravku aktivní složky.
Je možné přidat k ibuprofenu nebo k jeho soli, kteiý má být potažen po nebo, výhodně, před potahováním pojivém, až 1,5 % hmotnostních adsorbentu, jako je například Pharmasorb(R) dodávaný firmou Engelhard Minerals & Chemicals Div., Menlo Park, Edison, N.J. 08817, USA nebo vysoce disperzní oxid křemičitý, jako je například Aerosil(R) 200.
V případě, kdy se přidává adsorbent, je výhodný vysoce disperzní oxid křemičitý, jako je například Aerosil(R) 200, dodávaný firmou Degussa, Frankfurt/Main, Německo.
Předložený vynález se tedy týká přípravku obsahujícího jako aktivní složku ibuprofen, který lze získat způsobem popsaným výše.
Na rozdíl od čistě fyzické směsi, která obsahuje od 90 do 99,9 % hmotnostních ibuprofenu a od 0,1 do 10 % hmotnostních pojivá, v každém případě založeno na suché hmotnosti směsi, nový přípravek aktivní složky může být převede na kompakty, které mají tvrdost vyšší než 25N.
Tento vynález se tedy také týká přípravku aktivní složky prostého polyvinylpyrrolidonu obsahujícího:
od 90,0 do 99,9 % hmotnostních ibuprofenu nebo jeho solí od 0,1 do 10,0 % hmotnostních pojivá kromě polyvinylpyrrolidonu a od 0,1 do 1,5 % hmotnostních vysoce disperzního oxidu křemičitého, v každém případě založeno na suché hmotnosti přípravku aktivní složky, kde kompakty vyrobené z tohoto přípravku aktivní složky kompresní silou do 4,7 do 5,3 kN, a které mají obsah aktivní složky ibuprofenu do 200 mg a průměr 9 mm, mají tvrdost alespoň 25 N.
Tvrdost kulatých kompaktů znamená radiální sílu i rozdrcení.
-4CZ 296485 B6
Obzvláště s tento vynález týká přípravku aktivní složky prostého polyvinylpyrrolidonu obsahujícího:
od 90,0 do 99,9 % hmotnostních ibuprofenu nebo jeho solí od 0,1 do 10,0 hmotnostních pojivá kromě polyvinylpyrrolidonu a od 0 do 1,5 % hmotnostních vysoce disperzního oxidu křemičitého, v každém případě založeno na suché hmotnosti přípravku aktivní složky, kde kompakty vyrobené z tohoto přípravku aktivní složky kompresní silou od 4,7 do 5,3 kN a které mají obsah aktivní složky ibuprofenu od 200 mg a průměr 9 mm mají tvrdost alespoň 25 N.
V tomto případě procenta hmotnostní složek v přípravku aktivní složky tvoří až 100 % hmotnostních.
Nový přípravek aktivní složky může být převeden přidáním malých množství farmaceutických pomocných látek do farmaceutického přípravku, který může být převeden přímo, například lisováním, na tuhou dávkovou formu s vysokou koncentrací ibuprofenu, optimální tvrdostí a optimálním uvolňováním aktivní složky.
Předložený vynález se tudíž dále týká použití nového přípravku aktivní složky k výrobě farmaceutických prostředků nebo tuhých dávkových forem.
Nový farmaceutický prostředek obsahuje nový přípravek obsahující jako aktivní složku ibuprofen a, výhodně, dále tabletovací pomocné látky, které jsou upraveny na příslušné požadavky pro rychlé nebo pomalé uvolňování aktivní složky nebo jiné farmaceutické požadavky.
Farmaceutický prostředek může vedle přípravku aktivní složky dále obsahovat:
pojivá kromě nezesítěného PVP, jako jsou například hydroxypropylmethylcelulózy nebo hydroxypropylcelulózy, desintegranty, jako je například Ac-Di-Sol^ dodávaný firmou FMC Corp., Philadelphia, PA 190103 nebo Primojel(R) dodávané firmou VZB, Koog aan de Zaan, Foxkol, Nizozemí, suchá pojivá, jako je například mikrokrystalická celulóza, hydrofilizující činidla, jako je například Cremophor(R) RH 40 dodávaný firmou BASF Aktiengesselschaft, Ludwingshafen, Německo, adsorbenty, jako je například Aaerosil^ dodávaný firmou Degussa, Frankfurt, Německo, mazadla, jako je například stearát hořečnatý nebo pomocné látky, které navozují zpomalené uvolňování aktivní složky, jako je například Kollidon(R) SR dodávaný firmou BASF Aktiengesselschaft, Ludwinghafen, Německo nebo vysoce polymemí hydroxypropylmethylcelulóza typu K4M nebo E4M dodávané firmou Coloron, 65510 Idenstein, Německo.
Ve výhodném ztělesnění obsahují farmaceutické prostředky pomocné látky, které navozují zpomalené uvolňování aktivní složky z tuhých dávkových forem.
-5CZ 296485 B6
Množství pomocných látek přítomné ve farmaceutických prostředcích vedle přípravku aktivní složky není rozhodující a, v závislosti na požadavcích, je obvykle pro desintegraci od 0 do 5 % hmotnostních suchá pojivá od 0 do 10 nebo 15 % hmotnostních hydrofilizační činidla od 0 do 1 % hmotnostního adsorbenty od 0 do 1 % hmotnostního mazadlo od 0 do 1 % hmotnostního pomocné látky, které navozují zpožděné uvolňování aktivní složky do 0 do 40 % hmotnostních, zatímco množství nového přípravku aktivní složky ve farmaceutickém prostředkuje obvykle od 30 do 96 % hmotnostních, v každém případě vztaženo k suché hmotnosti farmaceutického prostředku a tedy také vztaženo k suché hmotnosti tuhé dávkové formy z nich vyrobené.
Procenta hmotnostní složek ve farmaceutickém prostředku nebo tuhých dávkových formách v součtu tvoří až 100 % hmotnostních.
Je však obzvláště výhodné přimísit k přípravku aktivní složky ve farmaceutickém prostředku pouze malá množství pomocných látek, protože to umožňuje vyrobit tuhé dávkové formy s vysokými koncentracemi aktivní složky.
V závislosti na koncentraci ibuprofenu v přípravku aktivní složky a množství přidávaných pomocných látek ve farmaceutických prostředcích je možné vyrobit farmaceutické prostředky a z nich tuhé dávkové formy, výhodně tablety, s optimální tvrdostí a optimálním uvolňováním aktivní látky a takové, které mají koncentraci ibuprofenu vyšší než 80 % hmotnostních, obzvláště vyšší než 90 % hmotnostních nebo dokonce vyšší než 94 % hmotnostních v každém případě založena na suché hmotnosti farmaceutického prostředku nebo tuhé dávkové formy.
V těchto výhodných tuhých dávkových formách celkové podíly pojivá nebo přísad v přípravku aktivní složky a pomocných látek dále přimíšených do farmaceutického prostředku tudíž nepřesahují 20 % hmotnostních a jsou tedy, obzvláště, nižší než 10 % hmotnostních nebo dokonce nižší než 6 % hmotnostních.
Vedle přípravku obsahujícího jako aktivní složku ibuprofenu je možné, aby farmaceutický prostředek a tuhá dávková forma z něj vyrobená obsahoval, kromě pomocných látek, které se přidávají kde je příhodno, další aktivní složky, jako například hydrochlorid nebo síran pseudoefedrinu, kodeinové sloučeniny, jako je hydrogentartrát dihydrogenkodeinu, nebo další aktivní složky, u kterých je kombinace s ibuprofenem farmakologicky přínosná.
Množství přidané další pomocné aktivní složky není rozhodující a může být, v závislosti na aktivní složce a indikaci, obvykle od 1 do 80 % hmotnostních, založeno na suché hmotnosti farmaceutického prostředku nebo tuhé dávkové formy.
Tuhá dávková forma obsahující nový přípravek obsahující jako aktivní složku ibuprofen a kodeinovou sloučeninu obvykle obsahuje dávku kodeinu 10 mg.
Nové farmaceutické prostředky obsahující nový přípravek obsahující jako aktivní složku ibuprofen, které jsou popsány výše, mohou být použity přímo k výrobě tuhých dávkových forem.
-6CZ 296485 B6
Konverze farmaceutických prostředků na tuhé dávkové formy mohou probíhat způsobem známým o sobě všemi obvyklými způsoby.
Ve výhodném ztělesnění způsobu výroby tuhých dávkových forem nový přípravek aktivní složky nebo farmaceutický prostředek obsahující přípravek aktivní složky se slisuje do tuhé formy. Nový farmaceutický prostředek obsahující přípravek aktivní složky se výhodně lisuje v tabletovací formě, kde se tak řečeno přímo tabletuje.
Při přímém tabletování mají tuhé dávkové formy vyrobené žňových přípravků aktivní složky stejné složení jako farmaceutický prostředek.
Výsledné tuhé dávkové formy mohou, kde je to příhodné, být potaženy potahovacími činidly, jako jsou například filmy prostředku Pharmacoat(R) 603 dodávaného firmou Shinetsu a polyethylenglykoly jako plastikátory.
Předložený vynález se tudíž dále týká tuhých dávkových forem, výhodně tablet, obsahujících nový přípravek aktivní složky nebo nový farmaceutický prostředek.
Nové tuhé dávkové formy mohou mít koncentraci ibuprofenu vyšší než 75 %, obzvláště vyšší než 90 % hmotnostních nebo dokonce vyšší než 95 % hmotnostních.
Ve srovnání s dosavadním stavem techniky má předložený vynález následující výhody:
- vysoká koncentrace ibuproffenu v přípravcích aktivní složky, které mohou být tabletovány přímo znamená, že lze v tuhých dávkových formách dosáhnout vysokých koncentrací ibuprofenu základní přípravek aktivní složky je prostý nezesítěného PVP takže je možné superrychlé tabletování, přičemž výsledné tablety jsou stabilní při skladování
- tablety vylisované z nových farmaceutických prostředků vykazují, pouze za malých lisovacích sil, dostatečně vysoký stupeň tvrdosti se zanedbatelnou drobivostí a velmi rychlým uvolňováním aktivní složky pokud nejsou přítomny žádné pomocné látky určené ke zpoždění uvolňování
- nový přípravek aktivní složky může být tabletován přímo v kombinaci s dalšími aktivními složkami
- nový farmaceutický přípravek může být použit přímo k výrobě tablet lišících se velikostí a tedy může být použit flexibilně k výrobě tablet s různými dávkami ibuprofenu.
Následující příklady vynálezu ilustrují, přičemž volba příkladů není omezující.
I
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Přípravky obsahující jako aktivní složku ibuprofen
1.1 Hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC) j ako poj ivo
1.1.1 Potahování vlhkým míšením a sušením
9,72 kg ibuprofenu (jemný prášek) se silně mísí s 240 g hydroxy propylmethylcelulózy a 40 g přípravku Aerosil^ 200 v mísidle Lodige^ (granulátor dodávaný firmou Lódige, Paderbom) a, za mírného míchání šroubovým míchadlem umístěným na dně a sekáčem v zařízení 1, se navlhčí 1,50 kg destilované vody a silně se míchá dalších 5 minut. Vlhký materiál se poté protlačí přes síto s velikostí od 3 do 4 mm a vysuší se ve 2 dílech v sušárně s ložem ve vznosu (dodané firmou Glatt) při vstupní teplotě vzduchu od 50 do 60 °C. Provede se prosívání přes síta s velikostí ok menší než 800 pm. Podle měření částic laserovou difrakcí jsou aglomeráty menší než 80 až 90 pm přítomny pouze v podílech několika procent, od 2 do 5 %.
Složení přípravku aktivní složky 1.1.1, založené na suché hmotnosti:
ibuprofen: 97,2 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulóza 2,4 % hmotnostní
Aerosil 200 0,4 % hmotnostního.
1.1.2 Potahování granulací v lóži ve vznosu (Wursterův typ)
2,375 kg ibuprofenu (jemný prášek) se silně mísí s 15 g přípravku Aerosil^ 200 v mísidle Stephan® (granulátor). Vlhčení vodou vede ke vzniku směsi lehce vlhké na dotek. Ta se napřed vysuší v granulátoru s ložem ve vznosu Glatt(R) s Wursterovou trubicí při vstupní teplotě vzduchu 50 °C a poté se na ni rozprašuje roztok 110 g HPMC typu Pharmacoat^ 603, dodávané firmou Shinetsu, ve 2 kg destilované vody spodním rozprašováním v množství 75 g roztoku za minutu se vstupní teplotou vzduchu 50 °C. Po dokončení rozprašování následuje sušení až je teplota produktu 38 °C a materiál se protlačí sítem (Frewitt^) s velikostí ok 0,8 mm.
Složení přípravku aktivní složky 1.1.2, založené na suché hmotnosti:
ibuprofen: 95,0 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulóza 4,4 % hmotnostní
Aerosil 200 0,6 % hmotnostního.
Přípravek aktivní složky 1.1.2.A sestávající z 98,5 % hmotnostních ibuprofenu a 1,5 % hmotnostního HPMC bez přípravku Aerosil 200 se vyrobí analogicky.
Přípravek aktivní složky 1.1.2.B sestávající z 97,5 % hmotnostních ibuprofenu a 2,5 % hmotnostního HPMC bez přípravku Aerosil 200 se vyrobí analogicky.
1.2 Hydroxypropylcelulóza (HPC) jako pojivo
962 g ibuprofenu (jemný prásek) se silně mísí s 30 g hydroxypropylcelulózy typu Klucel(R) dodávané firmou Hercules Corp., Milldate, Conn. USA a 8 g přípravku Aerosil(R) 200 v mísidle Stephan(R) (granulátor) a, za mírného míchání míchacím zařízením 1, se navlhčí 130 g destilova
-8CZ 296485 B6 né vody a silně se míchá dalších 5 minut. Vlhký materiál se poté protlačí přes síto s velikostí ok od 3 do 4 mm a vysuší se v sušímě s ložem ve vznosu (dodané firmou Glatt) při vstupní teplotě vzduchu od 50 do 60 °C. Provede se prosívání přes síta s velikostí ok menší než 800 μπι. Podle měření částic laserovou difrakcí jsou aglomeráty menší než 80 až 90 pm přítomny pouze v podílech několika procent, od 3 do 6 %.
Složení přípravku aktivní složky 1.2, založené na suché hmotnosti:
ibuprofen: 96,2 % hmotnostních hydroxypropylcelulóza 3,0 % hmotnostní
Aerosil 200 0,8 % hmotnostního.
Přípravek aktivní složky 1.2.A sestávající z 98 % hmotnostních ibuprofenu a 2 % hmotnostních HPC bez přípravku Aerosil 200 se vyrobí analogicky.
1.3 Želatina j ako poj ivo
4,5 kg ibuprofenu (jemný prášek) se silně mísí s 25 g přípravku Aerosil(R) 200 v mísidle Diosna(R) (granulátor). Za mírného míchání šroubovým míchadlem umístěným na dně a sekáčem v zařízení 1, se navlhčí 500 g destilované vody a směs se silně míchá dalších 5 minut až není již možné ibuprofen a Aerosil dále rozlišit. Vlhký materiál se poté umístí do granulátoru s ložem ve vznosu typu dodávaného firmou Glatt a poprašuje se vodným roztokem 225 g želatiny ve 3,525 kg vody při teplotě 50 °C, rozprašovaná množství jsou 150 g/minutu při vstupní teplotě vzduchu 60 °C. Po dokončení rozprašování následuje sušení až je teplota produktu 38 °C a materiál se protlačí sítem (Frewitt(R)) s velikostí od 0,8 mm.
Složení přípravku aktivní složky 1.3, založené na suché hmotnosti:
ibuprofen: želatina Aerisol 200
94.74 % hmotnostních
4.74 hmotnostního
0,52 % hmotnostního.
Přípravek aktivní složky 1.3.A se stávající z 99 % hmotnostních ibuprofenu a 1 % hmotnostního želatiny bez přípravku Aerosil 200 se vyrobí analogicky.
1.4 Natriumkarboxymethylcelulóza j ako pojivo
9,78 kg ibuprofenu (jemný prášek, jakost 25 dodávaný firmou Knoll AG, Ludwingshafen) se silně mísí dohromady s 20 g přípravku Aerosil^ 200 a 200 g přípravku Tylose^ C (natriumkarboxymethylcelulóza dodávaná firmou Hoechst, Frankfurt) v laboratorním mísidle Stephan, přičemž se přidává voda v malých množstvích až je výsledný přípravek vlhký jako půda (od asi
1.5 do asi 2,0 litru vody). Velikost částic přípravku se zmenší přisátím přes síto o velikosti od 3,15 mm (Frewitt^) a suší se v sušárně Glatt s lóže ve vznosu při vstupní teplotě vzduchu 50 °C. Suchý produkt se poté znovu protlačí sítem s velikostí ok 0,8 mm (Frewitt(R)).
Složení přípravku aktivní složky 1.4, založené na suché hmotnosti:
ibuprofen:
NaCMC
Aerosil 200
97,8 % hmotnostních
2,0 % hmotnostní
0,2 % hmotnostního.
Přípravek aktivní složky 1.4.A. sestávající z 98,5 % hmotnostních ibuprofenu a 1,5 % hmotnostních NaCMC bez přípravku Aerosil 200 se vyrobil analogicky.
-9CZ 296485 B6
1.5 Methylcelulóza jako pojivo
4,275 kg ibuprofenu 38 (Knoll AG) se aglomeruje s roztokem 0,203 kg methylcelulózy v 5 kg destilované vody v lóži ve vznosu při vstupní teplotě vzduchu 50 °C při rychlosti rozprašování okolo 90 g za minutu po dobu asi 1 hodiny s vibrační periodou okolo 30 sekund každé 3 minuty. Po vysušení k dosažení výstupní teploty vzduchu okolo 40 °C se přimísí 20 g přípravku Aerosil 200 a produkt se protlačí přes síto s velikostí ok 0,8 mm.
Složení přípravku aktivní složky 1.5, založené na suché hmotnosti:
ibuprofen:
NaCMC
Aerosil 200
94.74 % hmotnostních
4.74 % hmotnostní
0,52 % hmotnostního.
Přípravek aktivní složky 1.5.A sestávající z 98 % hmotnostních ibuprofenu a 2 % hmotnostních methylcelulózy bez přípravku Aerosil 200 se vyrobí analogicky.
Přípravek aktivní složky 1.5.B se stávající z 96 % hmotnostních ibuprofenu a 4 % hmotnostních methylcelulózy bez přípravku Aerosil 200 se vyrobí analogicky.
Příklad 2
Výroba kompaktů z přípravku aktivní složky a srovnání údajů s kompakty vyrobenými z fyzických směsí stejného složení.
Různá složení nového přípravku aktivní složky se slisují za různých tlaků za použití lisu typu EKO dodávaného firmou Korsch, Berlín, k získání 200 mg kompaktů s průměrem 9 mm. Pro jejich porovnání se fyzické směsi (PM) stejného složení slisují za analogických podmínek a srovnávají se tvrdosti vyrobených kompaktů. Pojem fyzické směsi znamená sucho směs ibuprofenu s příslušným pojivém.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce. Oproti čistě fyzickým směsím nové přípravky aktivní složky vedou, dokonce i při nízkých lisovacích silách, ke kompaktům s tvrdostí, která je významně vyšší, než tvrdosti 25 N, které jsou pro tablety odpovídající.
-10CZ 296485 B6
Tabulka
Závislost tvrdosti ibuprofenových kompaktů na příslušném tlaku a srovnání nového přípravku aktivní složky (AP) a fyzické směsi (PM)
Složení Přípravek z příkladu Tvrdost v (NJ při lisovací síle
Ibuprofen s množstvím pojivá v [% hmotnostní] vztaženo k přípravku od 4,7 do 5,3 kN od 9, 7 do 10,9 kN od 20,1 do 21,1 kN
0 % (čistý) - 11,0 10,8 20,1
1,5% HPMC AP 1.1.2.A 63,0 120,0 165, 0
PM 13,0 18,0 30, 0
2,5 % HPMC AP 1.Ϊ.2.Β 70, 0 131,0 160,0
PM 15,0 19,0 29,0
2 % methylcelulózy AP 1.5.A 85,0 145,0 153,0
PM 9,0 16,0 38,0
4 % methylcelulózy AP 1.5.B 98,0 148,0 175,0
PM 14,0 20,0 29,0
2 % HPC AP 1.2. A 65,0 98,0 156,0
PM 18, 0 21,0 35, 0
1,5% NaCMC AP 1.4.A 98,0 130,0 180,0
PM 8,0 15,0 28,0
1 % želatiny AP 1.3.A 53,0 98,0 121,0
PM 7,0 12,0 30,0
Zkratky:
HPMC = hydroxypropylmethylcelulóza
HPC = hydroxypropylcelulóza
NaCMC = natriumkarboxymethylcelulóza
-11CZ 296485 B6
Příklad 3
Výroba tablet k přípravků aktivní složky
Přípravky aktivní složky vyrobené v příkladu 1 se smísí s dalšími pomocnými látkami a/nebo dalšími aktivními složkami (velikost šarže okolo 1 kg) a lisují se přímo do tablet v zařízeném excentrickém lisu typu EK 0 dodávaném firmou Korsch, Berlín. Následující tabulky v příkladech ukazují složení farmaceutického prostředku na tabletu a tedy složení specifické tablety.
ío 3.1 Ibuprofenová tableta s dávkou aktivní složky 200 mg z přípravku aktivní složky z příkladu 1.2
Přípravek aktivní složky z příkladu 1.2 208 mg (odpovídá 200 mg ibuprofenu)
laktóza 10,0 mg
předem želatinizovaný škrob 15,0 mg
AcDiSol 12,0 mg
stearát hořečnatý 1,5 mg
Aerosil 0,5 mg
Hmotnost tablety:
Velikost raznice:
Obsah aktivní složky:
Lisovací síla;
Tvrdost.
Desintegrace:
Uvolňování aktivní složky:
247 mg mm, kulatá % hmotnostních
6kN
N minuty, kádinka s vodou při teplotě místnosti minut 78 %, 10 minut 98 % (způsob podle USP)
3.2 Ibuprofenová tableta s dávkou aktivní složky 600 mg z přípravku aktivní složky z příkladu 1.2
Lisování tablet se stejným složením jako v příkladu 3.1 do podlouhlého formátu 6,5 x 188 mm 25 as hmotností 741 mg za lisovací síly 7kN vede ke vzniku tablet s tvrdostí 158 kN a časem desintegrace ve vodě 2 minuty. Uvolňování aktivní složky podle způsobu USP XXII ukazuje, že se 100 % ibuprofenu rozpustí po 10 minutách.
-12CZ 296485 B6
3.3 Ibuprofenová tableta s dávkou aktivní složky 600 mg z přípravku aktivní složky z příkladu 1.1.1
Přípravek aktivní složky 617 mg (odpovídá 600 mg
z příkladu 1.1.1 ibuprofenu)
Mikrokrystalická celulóza 18,0 mg
Laktóza 6,0 mg
AcDiSol 14,0 mg
Stearát hořečnatý 4,5 mg
Aerosil 1,5 mg
Hmotnost tablety. Velikost raznice: 661 mg 6,5 x 18 mm, podlouhlá
Obsah aktivní složky: 91,1 % hmotnostních
Lisovací síla: 9kN
Tvrdost: 180 N
Desintegrace: 4 minuty, kádinka s vodou při teplotě místnosti
Uvolňování aktivní složky: 5 minut 68 %, 10 minut 89 %, 15 minut 99 % (způsob podle USP)
3.4 Ibuprofenová tableta s dávkou aktivní složky 400 mg z přípravku aktivní složky z příkladu 1.1.1
Lisování tablet se stejným složením jako v příkladu 3.3 s formátem raznice 11 mm, okrouhlá, a s hmotností 440,8 mg za lisovací síly 6 kN vede ke vzniku tablet s tvrdostí 138 kN a časem desintegrace ve vodě 3 minuty. Uvolňování aktivní složky podle způsobu USP XXII ukazuje, že se 100 % ibuprofenu rozpustí po 15 minutách.
3.5 Kombinovaná tableta s dávkou ibuprofenu 400 mg a 10 mg hydrogentartrátu dihydrogenkodeinu z přípravku obsahujícího jako aktivní složku ibuprofen z příkladu 1.1.1
Přípravek aktivní složky z příkladu 1.1.1 411,5 mg (odpovídá 400 mg ibuprofenu)
Hydrogentartrát dihydrogenkodeinu 10 mg
Mikrokrystalická celulóza 25 mg
Laktóza 10 mg
Pharmacoat® 603 8 mg
AcDiSol 12 mg
Stearát hořečnatý 3 mg
Aerosil 1 mg
-13CZ 296485 B6
Hmotnost tablety: Velikost raznice: 480,5 mg 11 mm, kulatá
Obsah aktivní složky: 86,3 % hmotnostních
5 Lisovací síla: 6kN
Tvrdost. Desintegrace: 95 N 3 minuty, kádinka s vodou při teplotě místnosti
Uvolňování aktivní složky: 5 minut 68 %, 10 minut 89 %, 15 minut 99 % (způsob podle USP)
3.6 Ibuprofenová tableta s dávkou aktivní složky 200, 400, 600 a 800 mg z přípravku aktivní složky z příkladu 1.1.1 s obsahem aktivní složky 80 % hmotnostních na tabletu
Přípravek aktivní složky z příkladu 1.1.1 83z3 % hmotnostních (odpovídá 80 % hmotnostních ibuprofenu)
Mlkrokrystalická celulóza 4,3 % hmotnostního
Laktóza 5,4 % hmotnostních
AcDiSol 6/0 % hmotnostních
Stearát hořečnatý 0,6 % hmotnostních
Aerosil 0,4 % hmotnostních
Farmaceutické prostředky smísené z těchto složek se slisují do tablet o hmotnosti 250 mg 15 (= 200 mg ibuprofenu), 500 mg (= 400 mg ibuprofenu), 750 mg (= 600 mg ibuprofenu) a 1000 mg (= 800 mg ibuprofenu) při velikosti tablet 9 mm, kulatá, 11 mm, kulatá, 6,5 x 18 mm a 7,5 x 21 mm. Všechny tablety uvolňují aktivní složku ibuprofen kvantitativně za 10 minut.

Claims (14)

  1. 25 1. Způsob výroby přípravku obsahujícího jako aktivní složku ibuprofen, vyznačující se tím, že ibuprofen nebo jeho sůl je potažen hydroxypropylmethylcelulózou, methylcelulózou, natrium-karboxymethylcelulózou, hydroxypropylcelulózou nebo želatinou jako pojivém, kde podíl pojivá je od 0,1 do 10 % hmotnostních a podíl ibuprofenu nebo jeho soli je od 90 do 99,9 % hmotnostních, vztaženo na suchou hmotnost přípravku aktivní složky.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vy z n ač uj í c í se tím, že se přidá 0,1 až 1,5 % hmotnostního vysoce disperzního oxidu křemičitého k ibuprofenu nebo jeho soli, které mají být potaženy, vztaženo na suchou hmotnost přípravku aktivní složky.
    35
  3. 3. Přípravek aktivní složky, vyznačující se tím, že se dá získat způsobem podle nároku 1 nebo 2.
    -14CZ 296485 B6
  4. 4. Přípravek aktivní složky, vyznačující se tím, že obsahuje:
    od 90,0 do 99,9 % hmotnostních ibuprofenu nebo jeho solí, od 0,1 do 10,0 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy, methylcelulózy, natriumkarboxymethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy nebo želatiny jako pojivá a od 0,1 do 1,5 % hmotnostních vysoce disperzního oxidu křemičitého,
    v každém případě vztaženo na suchou hmotnost přípravku aktivní složky, kde kompakty jsou vyrobené z tohoto přípravku aktivní složky kompresní silou od 4,7 do 5,3 kN, mají obsah aktivní složky ibuprofenu 200 mg a průměr 9 mm a mají tvrdost alespoň 25 N.
  5. 5. Použití přípravku aktivní složky podle nároku 3 nebo 4 k výrobě farmaceutických prostředků nebo tuhých dávkových forem.
  6. 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje přípravek aktivní složky podle nároku 3 nebo 4.
  7. 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek obsahuje tabletové pomocné látky vedle přípravku aktivní složky.
  8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyzn ačuj í c í se t í m , že látky přítomné jako tabletové pomocné látky způsobují zpožděné uvolňování aktivní složky z tuhých dávkových forem.
  9. 9. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 6 až 8, vyznačující se tím, že dále obsahuje další aktivní složky.
  10. 10. Použití farmaceutických prostředků podle kteréhokoli z nároků 6 až 9 pro výrobu tuhých dávkových forem.
  11. 11. Způsob výroby tuhých dávkových forem, v y z n a č u j í c í se t í m, že zahrnuje lisování přípravku aktivní složky podle nároku 3 nebo 4 nebo farmaceutického prostředku podle kteréhokoli z nároků 6 až 9 na tuhou dávkovou formu a, kde je to příhodné, potažení této tuhé dávkové formy potahovacími činidly.
  12. 12. Tuhá dávková forma, vyznačující se tím, že obsahuje přípravek aktivní složky podle nároku 3 nebo 4.
  13. 13. Tuhá dávková forma, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 6 až 9.
  14. 14. Tuhá dávková forma podle nároku 12 nebo 13, vy z n a č uj í c í se tím, že obsah ibuprofenu je vyšší než 75 % hmotnostních.
CZ20022605A 2000-01-28 2001-01-19 Prípravek obsahující jako aktivní látku ibuprofen CZ296485B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10003757A DE10003757A1 (de) 2000-01-28 2000-01-28 Ibuprofen-Wirkstoffzubereitung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20022605A3 CZ20022605A3 (cs) 2003-02-12
CZ296485B6 true CZ296485B6 (cs) 2006-03-15

Family

ID=7629069

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022605A CZ296485B6 (cs) 2000-01-28 2001-01-19 Prípravek obsahující jako aktivní látku ibuprofen

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20030045580A1 (cs)
EP (1) EP1250132B1 (cs)
JP (1) JP2003525223A (cs)
KR (1) KR100742489B1 (cs)
CN (1) CN1277535C (cs)
AT (1) ATE291908T1 (cs)
AU (1) AU784128B2 (cs)
BR (1) BR0107899A (cs)
CA (1) CA2398288A1 (cs)
CZ (1) CZ296485B6 (cs)
DE (2) DE10003757A1 (cs)
ES (1) ES2239119T3 (cs)
HU (1) HUP0204202A3 (cs)
IL (2) IL150528A0 (cs)
MX (1) MXPA02007076A (cs)
NO (1) NO20023551L (cs)
RU (1) RU2300368C2 (cs)
TW (1) TWI288641B (cs)
WO (1) WO2001054683A1 (cs)
ZA (1) ZA200206833B (cs)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0209265D0 (en) * 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
JP5248733B2 (ja) * 2003-11-28 2013-07-31 エスエス製薬株式会社 揮散防止型固形製剤およびその製造方法
US20060068009A1 (en) * 2004-09-30 2006-03-30 Scolr Pharma, Inc. Modified release ibuprofen dosage form
US20070077297A1 (en) 2004-09-30 2007-04-05 Scolr Pharma, Inc. Modified release ibuprofen dosage form
BRPI0503756A (pt) * 2005-09-06 2007-05-15 Gold Nutrition Pesquisa Desenv método de processamento de soja pelo uso de enzima especìfica, pó de soja processada e lìquido de soja processada
ATE539747T1 (de) 2006-07-18 2012-01-15 Horizon Therapeutics Inc Verfahren und medikamente zur verabreichung von ibuprofen
US7749537B2 (en) * 2006-12-04 2010-07-06 Scolr Pharma, Inc. Method of forming a tablet
CA2680536A1 (en) * 2007-03-13 2008-10-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Oral disintegrating tablet
CN101829064B (zh) * 2010-04-27 2012-04-25 海南新中正制药有限公司 右旋布洛芬颗粒及其制备方法
WO2011141490A1 (en) 2010-05-10 2011-11-17 Euro-Celtique S.A. Combination of active loaded granules with additional actives
CA2798884C (en) 2010-05-10 2016-09-13 Euro-Celtique S.A. Manufacturing of active-free granules and tablets comprising the same
JP2010189443A (ja) * 2010-06-07 2010-09-02 Ss Pharmaceut Co Ltd 揮散防止型固形製剤およびその製造方法
CN102988322B (zh) * 2012-12-26 2014-09-03 合肥科大生物技术有限公司 一种精氨酸布洛芬片剂及其制备方法
US9615595B2 (en) 2013-03-05 2017-04-11 Mera Technology International Inc. Method and apparatus for wasteless homogenized soybean beverage production
JP6232135B2 (ja) 2013-11-13 2017-11-15 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 疼痛およびオピオイドによる腸機能障害症候群の治療のためのヒドロモルホンおよびナロキソン
EP3694491A1 (en) 2017-10-10 2020-08-19 Capsugel Belgium NV Gelling multiparticulates
CA3189404A1 (en) * 2020-07-31 2022-02-03 Catalent U.K. Swindon Zydis Limited Pharmaceutical compositions comprising coated api

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4609675A (en) * 1984-08-17 1986-09-02 The Upjohn Company Stable, high dose, high bulk density ibuprofen granulations for tablet and capsule manufacturing
US4980375A (en) * 1987-07-10 1990-12-25 Sterling Drug Inc. Onset-hastened/enhanced antipyretic response
US4911921A (en) * 1989-02-02 1990-03-27 Mallinckrodt, Inc. High ibuprofen content granulations
US4990535A (en) * 1989-05-03 1991-02-05 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
HUT59653A (en) * 1990-11-15 1992-06-29 Puetter Medice Chem Pharm Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alcanoic acids and alpha-hydroxy-alcanoic acids and pharmaceutical compositions containing them as active components
GB9119052D0 (en) * 1991-09-06 1991-10-23 Boots Co Plc Pharmaceutical compositions
US5191114A (en) * 1991-10-09 1993-03-02 Sage Pharmaceuticals, Inc. Process for enhancing the flow characteristics of ibuprofen
US5646167A (en) * 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
IT1270239B (it) * 1994-06-17 1997-04-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica solida contenente acido (s)-2-(4- isobutilfenil) propionico come principio attivo
US5534263A (en) * 1995-02-24 1996-07-09 Alza Corporation Active agent dosage form comprising a matrix and at least two insoluble bands
US5773031A (en) * 1996-02-27 1998-06-30 L. Perrigo Company Acetaminophen sustained-release formulation
US5780055A (en) * 1996-09-06 1998-07-14 University Of Maryland, Baltimore Cushioning beads and tablet comprising the same capable of forming a suspension
US5904937A (en) * 1997-10-03 1999-05-18 Fmc Corporation Taste masked pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
NO20023551D0 (no) 2002-07-25
IL150528A0 (en) 2003-02-12
RU2300368C2 (ru) 2007-06-10
IL150528A (en) 2007-06-17
CN1277535C (zh) 2006-10-04
MXPA02007076A (es) 2003-03-27
DE10003757A1 (de) 2001-08-02
BR0107899A (pt) 2002-11-05
EP1250132B1 (de) 2005-03-30
WO2001054683A1 (de) 2001-08-02
CN1400896A (zh) 2003-03-05
ZA200206833B (en) 2003-08-27
AU3019701A (en) 2001-08-07
NO20023551L (no) 2002-07-25
KR20020069368A (ko) 2002-08-30
TWI288641B (en) 2007-10-21
RU2002123182A (ru) 2004-03-20
DE50105771D1 (de) 2005-05-04
JP2003525223A (ja) 2003-08-26
AU784128B2 (en) 2006-02-09
HUP0204202A2 (hu) 2003-03-28
ES2239119T3 (es) 2005-09-16
CZ20022605A3 (cs) 2003-02-12
KR100742489B1 (ko) 2007-07-24
US20030045580A1 (en) 2003-03-06
ATE291908T1 (de) 2005-04-15
HUP0204202A3 (en) 2003-04-28
EP1250132A1 (de) 2002-10-23
CA2398288A1 (en) 2001-08-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5714492B2 (ja) 粒状体、それらの調製方法、およびそれらを含む医薬品
AU784128B2 (en) Ibuprofen containing active agent preparation
JP3589977B2 (ja) 活性成分としてクロドロン酸塩および賦形剤としてケイ化微晶質セルロースを含む医薬製剤
EP0487774B1 (en) A direct tabletting auxiliary
IE890545L (en) Pharmaceutical granulate
NZ331416A (en) Non-effervescent compressed solid dosage form of ibuprofen
JP2013514349A (ja) 共加工された錠用賦形剤混合物、その調製及び使用
JPH0753663B2 (ja) チアミン塩の顆粒，その製造法および錠剤
JPS6219A (ja) トリメトプリムおよびスルホンアミドを含む錠剤
AU2016203463A1 (en) Pharmaceutical formulation having improved stability
JP2016117738A (ja) シロドシン−シクロデキストリン包接化合物
JPH0774153B2 (ja) ロキソプロフェン・ナトリウム含有製剤
US20040081701A1 (en) Hydrolyzed cellulose granulations of partial salts of drugs
JP2000516601A (ja) 水溶性化合物及びセルロースを含有する粒状物
RU2025121C1 (ru) Фармацевтическая гранулированная композиция и способ ее получения
JPH09100229A (ja) ロキソプロフェン・ナトリウム含有固形製剤
SK55693A3 (en) Solid dosage forms of almokalant and processes for manufacture thereof
JP3232687B2 (ja) イミダプリル含有製剤
JP2004210731A (ja) ジオクチルソジウムスルホサクシネート配合製剤およびその製造方法
CA2894272A1 (en) High content sodium ibuprofen granules, their preparation and their use in preparing non-effervescent solid dosage forms
CA2768452A1 (en) Material and process for incorporation of low dosage active pharmaceutical ingredients and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090119