RU2300368C2 - Содержащая ибупрофен композиция - Google Patents

Содержащая ибупрофен композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2300368C2
RU2300368C2 RU2002123182/15A RU2002123182A RU2300368C2 RU 2300368 C2 RU2300368 C2 RU 2300368C2 RU 2002123182/15 A RU2002123182/15 A RU 2002123182/15A RU 2002123182 A RU2002123182 A RU 2002123182A RU 2300368 C2 RU2300368 C2 RU 2300368C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ibuprofen
composition
active substance
tablets
solid dosage
Prior art date
Application number
RU2002123182/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002123182A (ru
Inventor
Хайнц АЙНИХ (DE)
Хайнц АЙНИХ
Original Assignee
Басф Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Басф Акциенгезельшафт filed Critical Басф Акциенгезельшафт
Publication of RU2002123182A publication Critical patent/RU2002123182A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2300368C2 publication Critical patent/RU2300368C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1658—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2063—Proteins, e.g. gelatin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и описывает способ получения композиции, содержащей активное вещество с антивоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием, ибупрофен, отличающийся тем, что ибупрофен или его соли покрывают гидроксиметилпропилцеллюлозой, метилцеллюлозой, натрийкарбоксиметилцеллюлозой, гидроксипропилцеллюлозой или желатином в качестве связующего, причем в пересчете на сухой вес композиции доля связующего составляет от 0,1 до 10 мас.% и доля ибупрофена или его солей составляет от 90 до 99,9 мас.%. Композицию можно непосредственно прессовать в твердые лекарственные формы, которые имеют твердость и стойкость на стирание и стабильны при хранении, активное вещество высвобождается в желаемое время. Лекарственный препарат может непосредственно применяться для получения таблеток различной величины и с различной дозировкой ибупрофена. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к содержащей ибупрофен композиции, к способу ее получения, к ее применению для получения лекарственных препаратов и твердых лекарственных форм, а также к лекарственным препаратам и твердым лекарственным формам, содержащим композицию на основе ибупрофена.
Ибупрофен, а именно 2-(4-изобутилфенил)-пропионовая кислота, является известным активным веществом с антивоспалительным, обезболевающим и жаропонижающим действием, которое в основном применяется для лечения болей и для уменьшения интенсивности воспалений.
Вследствие плохой сжимаемости и низкой точки плавления известных кристаллических модификаций ибупрофена рацемический ибупрофен и, в частности, обладающий лучшим и более быстрым действием S-энантиомер имеют плохие свойства таблетирования и могут переводиться в достаточно стабильные, твердые лекарственные формы, такие как таблетки, только с помощью большого количества вспомогательных веществ (добавок).
Ибупрофен, как правило, содержится в таблетках в количестве с 200 или 400 мг, однако для лечения ревматических заболеваний дозировка может составлять от 600 и 800 мг на таблетку.
Вследствие примешивания большого количества фармацевтических вспомогательных веществ концентрация активного вещества в твердых лекарственных препаратах ограничена до значения приблизительно от 30 до 40 мас.%. Это приводит к высокой стоимости продукта на количество активного вещества и имеет еще тот недостаток, что твердые лекарственные препараты с высоким содержанием активного вещества вследствие их размеров уже едва могут проглатываться.
Вследствие еще одной стадии переработки, влажной или сухой грануляции лекарственного препарата перед таблетированием, количество фармацевтических впомогательных веществ может быть снижено, так что твердые лекарственные препараты могут достигать концентрацию активного вещества до 66%.
Эта стадия, однако, отнимает много времени и связана с расходами. Далее такой способ имеет тот недостаток, что рецептура твердой лекарственной формы с высокой дозой активного вещества не может гибко передаваться на лекарственные формы с малыми дозировками активного вещества. Более малые твердые лекарственные формы, как правило, не обладают достаточной твердостью.
Для снижения расходов в настоящее время известно скоростное и гибкое таблетирование. Для этого необходимо, чтобы для твердых лекарственных форм гибко применялись лекарственные препараты различной величины и различных дозировок активного вещества.
Экономящим расходы способом получения твердых лекарственных форм является способ так называемого прямого таблетирования. При этом все составные части таблетки смешивают за одну стадию в готовую для таблетирования массу и после этого прессуют в готовую таблетку. Вследствие этого можно экономить стадию предварительной грануляции. Для этого ибупрофен должен переводиться в форму, которую можно непосредственно таблетировать.
Известен перевод ибупрофена в содержащую ибупрофен композицию, которая может непосредственно таблетироваться с остальными составными частями таблетки, например с фармацевтическими вспомогательными веществами.
Преимущественно содержащие ибупрофен композиции для непосредственного таблетирования имеют следующие свойства:
- композицию можно непосредственно прессовать в твердые лекарственные формы с достаточной твердостью;
- композиция имеет высокую концентрацию ибупрофена;
- полученные из композиции лекарственные препараты имеют высокую концентрацию ибупрофена, т.е. для получения твердых лекарственных форм из композиции необходимо по возможности малое количество других фармацевтических вспомогательных веществ;
- полученные из композиции твердые лекарственные формы имеют достаточную твердость и стойкость на истирание;
- полученные из композиции твердые лекарственные формы распадаются и высвобождают активное вещество ибупрофен в растворе в желаемое время;
- полученные из композиции твердые лекарственные формы стабильны при хранении;
- смешанные из композиции лекарственные препараты могут применяться для различных размеров лекарственных форм и позволяют проводить особенно скоростное таблетирование.
В заявке WO 89/02266 описывается способ получения способного к таблетированию лекарственного препарата, содержащего ибупрофен, посредством напрыскивания на водный раствор из ибупрофена и натрийкарбоксиметилцеллюлозы дисперсии из предварительно желатинированного крахмала способом сухой грануляции в псевдоожиженном слое, сушки и примешивания придающего скользкость вещества, причем другие фармацевтические вспомогательные вещества могут примешиваться до или после напрыскивания. Полученная этим способом композиция достигает максимальной концентрации ибупрофена в 88,5 мас.%. Получаемые из такой композиции лекарственные препараты и таблетки имеют максимальную концентрацию ибупрофена только в 85 мас.%. Таблетки с оптимальной твердостью и композиция, получаемая таким способом, имеют концентрацию ибупрофена только максимально в 63 мас.%. Способ и полученный им лекарственный препарат имеет тот недостаток, что не могут быть получены таблетки с концентрацией ибупрофена более чем 85 мас.%.
В ЕР 456720 описывается содержащая ибупрофен композиция с концентрацией активного вещества от 85 до 99 мас.%, которая может быть таблетирована непосредственно после добавки других фармацевтических вспомогательных веществ. Для этого ибупрофен смешивается со связующим (однако, не с поливинилпирролидоном), псевдоожижается и гранулируется дисперсией из поливинилпирролидона и других связующих способом распылительной сушки. Этот способ и полученная им композиция активного вещества имеет тот недостаток, что в качестве средства грануляции применяется несшитый поливинилпирролидон, соответственно, в качестве пленкообразующего связующего. Несшитый поливинилпирролидон при температуре от 30 до 40°С образует с ибупрофеном эвтектическую фазу, которая при комнатной температуре является жидкой. Это приводит к высоким отложениям на таблетирующих пуансонах, так что скоростное таблетирование больше невозможно. Далее таблетки, которые получают из этой гранулированной несшитым поливилпирролидоном композиции, имеют недостаток малой хранимости. При температуре от 30 до 40°С таблетки дополнительно отверждаются, так что степень высвобождения активного вещества снижается.
Задачей изобретения поэтому является разработка содержащей ибупрофен композиции, которая не имеет вышеприведенных недостатков и которая имеет по возможности все вышеприведенные преимущественные свойства.
В соответствии с этим был разработан способ получения композиции, содержащей ибупрофен, при котором ибупрофен или его соли покрывают связующим, кроме поливинилпирролидона, причем в пересчете на сухой вес композиции активного вещества доля связующего составляет от 0,1 до 10 мас.% и доля ибупрофена или его солей составляет от 90 до 99,9 мас.%.
Под ибупрофеном следует понимать как рацемический ибупрофен, так и выделенный энантиомер R-(-)-ибупрофен и, в частности, действующий быстрее или лучше S-(+)-ибупрофен.
В качестве солей ибупрофена пригодны, в частности, соли щелочных и щелочноземельных металлов, а также соли ибупрофена с основными аминокислотами, как, например, лизин. Особенно предпочтительными солями являются ибупрофен-натрий, ибупрофен-кальций и ибупрофен-лизин.
Размер частиц применяемого ибупрофена не является критическим. Обычно он составляет от 10 до 100 мкм, в частности от 20 до 80 мкм. Чистота применяемого ибупрофена также не является критической для изобретения, однако она с учетом высокой концентрации активного вещества в твердом лекарственном препарате должна быть по возможности высокой, в частности более чем 96% или 99%.
Под связующими понимаются также и смеси связующих. При получении композиции могут применяться все известные связующие, однако, не поливинилпирролидон, в частности не применяется несшитый поливинилпирролидон.
В качестве связующего пригодны, например, целлюлоза или производные целлюлозы, крахмал или производные крахмала, желатина, суспензии алгината или сахарные растворы.
Предпочтительными связующими являются растворимые в воде, суспендируемые или диспергируемые связующие. Особенно предпочтительными связующими являются гидроксиметилпропилцеллюлоза, в частности, со средним молекулярным весом, который соответствует имеющемуся в торговле продукту Pharmacoat® 603 или 606, фирмы Shinetsu Chemical Comp., Токио, Япония, или с более высокой степенью вязкости, метилцеллюлоза, натрийкарбоксилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или желатина.
Покрытие активного вещества ибупрофена связующим может, в принципе, проводиться всеми известными методами. Для этого, как правило, связующее в жидкой или расплавленной форме, или в растворе, суспензии или дисперсии приводят в интенсивный контакт с подлежащим покрытию активным веществом и полученный гранулят сушат, в случае необходимости, после классификации или гомогенизации. Затем сухой гранулят классифицируют и гомогенизируют с помощью соответствующих сит.
Нанесение раствора, суспензии или дисперсии связующего может происходить из органического или водного раствора. При предпочтительной форме выполнения применяются водные растворы, суспензии или дисперсии связующего.
Приведение в контакт может осуществляться смешением активного вещества с расплавом или раствором, суспензией или дисперсией связующего, например, в обычном влажном смесителе.
Влажное смешение может осуществляться также и таким образом, что активное вещество и связующее смешивают в сухом состоянии и после этого флюидизируют в органическом растворителе или в воде и пластифицируют.
При влажном смешении сушка полученного гранулята осуществляется отдельно, например, после классификации или гомогенизации влажного гранулята, в сушилке, например, в инфракрасной, циркуляционной сушилке или в сушилке с псевдоожиженным слоем.
Приведение в контакт может также осуществляться посредством напрыскивания на активное вещество или разбрызгивания вместе с активным веществом расплава или раствора, суспензии или дисперсии связующего в флюидизируемом или кипящем слое.
При этом приведение в контакт и сушка могут происходить в одну стадию, например, в грануляторе с кипящим слоем.
При одной из предпочтительных форм выполнения способа покрытие ибупрофена или его солей связующим производится во влажном смесителе, например, с лопастной мешалкой и с измельчителем и последующая сушка или в грануляторах со псевдоожиженным слоем с опрыскиванием снизу или сверху, в частности, в грануляторе Вурстера или Глатт-Целлера.
Наиболее экономичным является влажный смеситель, так как активное вещество и связующее сначала смешиваются, потом увлажняются водой или органическим растворителем и перемешиваются. После получения гомогенного влажного гранулята он может сушиться в обычной сушилке (инфракрасной, циркуляционной или в сушилке со псевдоожиженным слоем). После гомогенизации производится классификация с помощью сит. Этот метод обеспечивает высокую производительность.
При получении содержащей ибупрофен композиции доля связующего составляет от 0,1 до 10 мас.% и доля ибупрофена или его солей составляет от 90 до 99,9 мас.% в пересчете на сухой вес композиции активного вещества.
При одной из предпочтительных форм выполнения способа доля связующего составляет от 0,2 до 6 мас.% и доля ибупрофена или его солей составляет от 94 до 99,8 мас.%, в пересчете на сухой вес композиции.
При еще одной предпочтительной форме выполнения доля связующего составляет от 0,3 до 3,5 мас.% и доля ибупрофена или его солей составляет от 96,5 до 99,7 мас.% в пересчете на сухой вес композиции.
К подлежащему покрытию ибупрофену или его солям предпочтительно перед покрытием связующим могут добавляться до 1,5 мас.% адсорбента, например, Pharmasorb(R) фирмы Minerals & Chemicals Div., Menlo PArk, Edison, N.J. 08817, США, или высокодисперсного диоксида кремния, например, Aerosil® 200.
В случае добавки адсорбента предпочтение отдается высокодисперсному диоксиду кремния, такому, как Aerosil® 200, фирмы Degussa, Франкфурт/М, Германия.
Настоящее изобретение относится к содержащей ибупрофен композиции, получаемой вышеописанным способом.
В противоположность чисто физической смеси, которая содержит от 90 до 99,9 мас.% ибупрофена и от 0,1 до 10 мас.% связующего в пересчете на сухую массу смеси, предлагаемую композицию можно перевести в пресс-изделия, которые имеют твердость 25 Н.
Далее изобретение относится к свободной от поливинилпирролидона композиции, содержащей
от 90,0 до 99,9 мас.% ибупрофена или его солей,
от 0,1 до 10,0 мас.% связующего, кроме поливинилпирролидона и
от 0,1 до 1,5 мас.% высокодисперсного диоксида кремния,
все в пересчете на сухой вес композиции, причем полученные из композиции с усилием прессования от 4,7 до 5,3 кН пресс-изделия с содержанием ибупрофена в 200 млг и диаметром в 9 мм имеют твердость по меньшей мере 25 Н.
Под твердостью круглых пресс-изделий понимается радиальное усилие разрушения.
В частности, изобретение относится к композиции, состоящей из
от 90,0 до 99,9 мас.% ибупрофена или его солей,
от 0,1 до 10,0 мас.%.% связующего, кроме поливинилпирролидона и
от 0 до 1,5 мас.% высокодисперсного диоксида кремния,
все в пересчете на сухой вес композиции, причем полученные из композиции с усилием прессования от 4,7 до 5,3 кН пресс-изделия с содержанием ибупрофена в 200 млг и диаметром в 9 мм имеют твердость по меньшей мере 25 Н.
В этом случае значения массовых процентов составных частей композиции дополняют друг друга до 100 мас.%.
Композицию по изобретению можно переводить в лекарственный препарат путем добавки малых количеств фармацевтических вспомогательных веществ, которые могут быть переведены прямо, например, прессованием в твердые лекарственные формы с высокой концентрацией ибупрофена, оптимальной твердостью и способностью оптимального высвобождения активного вещества.
В соответствие с этим изобретение относится к применению композиции по изобретению для получения лекарственных препаратов и твердых лекарственных форм.
Лекарственный препарат по изобретению включает содержащую ибупрофен композицию и предпочтительно дополнительно вспомогательные вещества для таблеток, которые отвечают требованиям быстрого или медленного высвобождения активного вещества или другим галеновым требованиям.
Лекарственный препарат может дополнительно к композиции по изобретению содержать другие
связующие, кроме несшитого поливинилпирролидона, например, такие как гидрометилпропилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза,
разрыхлители, такие как, например, AcDiSOl®, фирмы FMC Corp. Philadelphia, PA 19103 или Primojel® фирмы VZB, Korg van de Zaan, Foxkol, Нидерланды,
сухое связующее, как, например, микрокристаллическая целлюлоза,
гидрофилизирующий агент, как, например, Cremophor® RH 40, фирмы BASF AG, Людвигсхафен, Германия,
адсорбент, например, Verosil® фирмы Degussa, Франкфурт, Германия,
вещество, придающее скользкость, как, например, стеарат магния или вспомогательные вещества, которые приводят к замедленному высвобождению активного вещества, как, например, Kollidon(R) SR фирмы BASF Aktiengesellschaft, Людвигсхафен, Германия, или высокополимерная гидроксипропилметилцеллюлоза типа k4М или Е4М фирмы Colorcan, 65510 Инштейн, Германия.
При предпочтительной форме выполнения лекарственные препараты содержат вспомогательные вещества, которые способствуют замедленному высвобождению активного вещества из твердой лекарственной формы.
Количество содержащихся в лекарственных препаратах дополнительно к композиции активного вещества вспомогательных веществ не является критическим и составляет в зависимости от требований обычно
разрыхлителя от 0 до 5 мас.%,
сухого связующего от 0 до 10 или 15 мас.%,
гидрофилизирующего агента от 0 до 1 мас.%,
адсорбента от 0 до 1 мас.%,
вещества, придающего скользкость от 0 до 1 мас.%,
вспомогательного вещества для замедления высвобождения активного вещества от 0 до 40 мас.%,
в то время, как количество композиции по изобретению в лекарственном препарате обычно составляет от 30 до 96 мас.%, в пересчете на сухой вес лекарственного препарата и этим самым и в пересчете на сухой вес полученной из нее твердой лекарственной формы.
Массовые проценты составных частей лекарственного препарата или твердой лекарственной формы дополняют друг друга до 100 мас.%.
Особенно преимущественным является такое выполнение, при котором к композиции в лекарственном препарате примешивают только малые количества вспомогательных веществ, так как вследствие этого твердые лекарственные формы можно получить с высокой концентрацией активного вещества.
В зависимости от концентрации ибупрофена в композиции и количества добавленных вспомогательных веществ в лекарственном препарате могут быть получены лекарственные препараты и из них твердые лекарственные формы, преимущественно таблетки, с оптимальной твердостью и оптимальным высвобождением активного вещества, которые имеют концентрацию ибупрофена более 80 мас.%, в частности более 90 мас.% или даже более 94 мас.%, в пересчете на сухой вес лекарственного препарата, соответственно, твердой лекарственной формы.
При этих предпочтительных твердых лекарственных формах сумма долей связующего или дополнительных веществ в композиции и дополнительно примешанных к лекарственному препарату вспомогательных веществ составляет максимально 20 мас.%, в частности менее чем 10 мас.% и даже менее чем 6 мас.%.
Дополнительно к содержащей ибупрофен композиции лекарственный препарат и полученная из него твердая лекарственная форма наряду с добавленными в случае необходимости вспомогательными веществами могут содержать другие активные вещества, как, например, псевдоэфедрингидрохлорид или псевдоэфедринсульфат, соединения кодеина, такие, как татрат дигидрокодеинводорода или другие активные вещества, фармакологически пригодные для комбинации с ибупрофеном.
Количество добавленных других активных веществ не является критическим и может в зависимости от активного вещества и области применения составлять в типичном случае от 1 до 80 мас.% в пересчете на сухую массу лекарственного препарата, соответственно, твердой лекарственной формы.
Обычно твердая лекарственная форма, включающая композицию на основе ибупрофена, и соединение кодеина содержат кодеин в дозировке в 10 млг.
Вышеописанные лекарственные препараты, содержащие композицию по изобретению, могут непосредственно применяться для получения твердых лекарственных форм.
Перевод лекарственных препаратов в твердую лекарственную форму может осуществляться известным образом обычным методом.
В предпочтительной форме выполнения способа получения твердой лекарственной формы композицию по изобретению или лекарственный препарат, содержащий ее, прессуют в форму таблетки, т.е. непосредственно таблетируют.
При непосредственном таблетировании полученные из лекарственных препаратов по изобретению твердые лекарственные формы имеют такой же состав, что и лекарственный препарат.
Полученные твердые лекарственные формы могут покрываться покрывающим средством, как, например, пленкой из Pharmacoat® 603 фирмы Shinetsu с полиэтиленгликолем в качестве пластификатора.
В соответствие с этим настоящее изобретение относится к твердым лекарственным формам, предпочтительно таблеткам, содержащим композицию по изобретению или лекарственный препарат по изобретению.
Твердые лекарственные формы по изобретению могут иметь концентрацию ибупрофена более 75 мас.%, в частности более 90 мас.% и даже более 94 мас.%.
По сравнению с известным уровнем техники предлагаемое изобретение имеет следующие преимущества:
- благодаря высокой концентрации ибупрофена в непосредственно таблетируемых композициях могут достигаться высокие концентрации ибупрофена в твердых лекарственных формах,
- лежащая в основе лекарственных форм композиция не содержит поливинилпирролидона, так что возможно скоростное таблетирование и полученные таблетки стабильны к хранению,
- прессованные из лекарственных препаратов по изобретению таблетки при малой силе прессования имеют высокую и достаточную твердость с пренебрежительно малым крошением и очень быстрым высвобождением активного вещества, если не содержатся вспомогательные вещества для замедления высвобождения,
- композиция по изобретению может непосредственно таблетироваться в комбинации с другими активными веществами,
- лекарственный препарат по изобретению может непосредственно применяться для получения таблеток различной величины и этим самым для гибкого изготовления таблеток с различной дозировкой ибупрофена.
Нижеприведенные примеры поясняют изобретения, не ограничивая его объем.
Пример 1
Содержащие ибупрофен композиции
1.1. Гидроксипропилметилцеллюлоза в качестве связующего
1.1.1. Покрытие посредством влажного смешивания и сушки 9,72 кг ибупрофена (тонкого порошка) интенсивно смешивают с 240 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 40 г Aerosil® 200 в смесителе Lödige® (грануляторе фирмы Lödige, Падерборн, Германия) и при легком движении донного пропеллера и размельчителя на ступени 1 увлажняют с помощью 1,50 кг дистиллированной воды и интенсивно перемешивают еще в течение 5 минут. После этого влажный материал пропускают через сита размером отверстий от 3 до 4 мм и в сушилке с псевдоожиженном слое (фирмы Glatt) при температуре приточного воздуха от 50 до 60°С сушат в две порции. Затем производят просеивание ситами с отверстиями менее 800 мкм. После измерения частиц методом лазерной дифракции агломераты менее 80 до 90 мкм содержались только в процентных количествах от 2 до 5%.
Состав композиции 1.1.1, в пересчете на сухой вес:
ибупрофен 97,2 мас.%
гидроксипропилметилцеллюлоза 2,4 мас.%
Aerosil 200 0,4 мас.%
1.1.2. Покрытие посредством гранулирования в псевдоожиженном слое (типа Вустера)
2,375 кг ибупрофена (тонкий порошок) интенсивно смешивают с 15 г Aerosil® 200 в смесителе Stephan® (грануляторе). Увлажнением водой получают слегка увлажненную массу. Эту массу сначала сушат в грануляторе Glatt® со псевдоожиженным слоем с трубой Вурстера при температуре приточного воздуха 50°С и затем опрыскивают с помощью Bottom-Spraying раствором 110 г гидроксипропилметилцеллюлозы типа Pharmacoat® 603, фирмы Shinetsu, в 2 кг дистиллированной воды при расходе 75 г раствора в минуту при температуре приточного воздуха 50°С. После окончания опрыскивания сушат до температуры продукта 38°С и продукт пропускают через сито (Frewitt®) с размером отверстий 0,8 мм.
Состав композиции 1.1.2, в пересчете на сухой вес:
ибупрофен 95,0 мас.%
гидроксипропилметилцеллюлоза 4,4 мас.%
Aerosil 200 0,6 мас.%
Аналогично получают композицию 1.1.2.А, состоящую из 98,5 мас.% ибупрофена и 1,5 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы без Aerosil 200.
Аналогично получают композицию 1.1.2.В, состоящую из 97,5 мас.% ибупрофена и 2,5 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы без Aerosil 200.
1.2. Гидроксипропилцеллюлоза в качестве связующего
962 г ибупрофена (тонкого порошка) интенсивно смешивают с 30 г гидроксипропилцеллюлозы типа Klucel®, фирмы Hercules Corp., Milldate, Conn., США и 8 г Aerosil® 200 в лабораторном смесителе Stephan® (грануляторе), при легком перемешивании увлажняют с помощью 130 г дистиллированной воды и интенсивно перемешивают еще 5 минут. После этого продукт пропускают через сито размером отверстий от 3 до 4 мм и сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем (фирмы Glatt) при температуре приточного воздуха от 50 до 60°С. Затем проводят просеивание через сита с размером отверстий менее 800 мкм. После измерения частиц лазерной дифракцией агломераты размером менее 80 до 90 мкм содержатся только в процентных долях от 3 до 6%.
Состав композиции 1.2, в пересчете на сухую массу:
ибупрофен 96,2 мас.%
гидроксипропилцеллюлоза 3,0 мас.%
Aerosil 200 0,8 мас.%
Аналогично получают композицию 1.2.А, состоящую из 98 мас.% ибупрофена и 2 мас.% гидроксипропилцеллюлозы без Aerosil 200.
1.3. Желатина в качестве связующего
4,5 кг ибупрофена (тонкого порошка) интенсивно смешивают с 25 г Aerosil® 200 в смесителе Diosna® (грануляторе). При легком вращении донного пропеллера и размельчителя на ступени 1 продукт увлажняют с помощью 500 г дистиллированной воды и интенсивно перемешивают еще 5 минут до тех пор, пока не получится больше не разделимая смесь ибупрофена с аэросилом Aerosil. После этого влажный продукт подают в гранулятор с псевдоожиженным слоем фирмы Глатт (Glatt) и опрыскивают нагретым до 50°С раствором из 225 г желатины в 3,525 кг воды при температуре приточного воздуха в 60°С при расходе 150 г раствора в минуту. После окончания напрыскивания продукт сушат, доводят до температуры 38°С и пропускают через сито (Frewitt®) с размером отверстий в 0,8 мм.
Состав композиции 1.3. в пересчете на сухую массу:
ибупрофен 94,74 мас.%
желатин 4,74 мас.%
Aerosil 200 0,52 мас.%
Аналогично получают композицию 1.3.А, состоящую из 99 мас.% ибупрофена и 1 мас.% желатина без Aerosil 200.
1.4. Натрийкарбоксиметилцеллюлоза (NaCMC) в качестве связующего 9,78 кг ибупрофена (тонкого порошка, сорта 25 фирмы Knoll AG, Людвигсхафен, Германия) интенсивно смешивают с 20 г Aerosil 200 и с 200 г Tylose® С (Na-карбоксиметилцеллюлоза фирмы Hoechst, Франкфурт, Германия) в лабораторном смесителе Stephan и добавляют воду в малых количествах до тех пор, пока не возникнет влажная масса (приблизительно от 1,5 до 2,0 л воды). Массу размельчают на сите с размером отверстий 3,15 мм (Frewittв) и сушат в сушилке с псевдоожиженным слоем Glattв при температуре приточного воздуха в 50°С. После этого сухой продукт снова пропускают через сито с размером отверстий в 0,8 мм (Frewitt(R)).
Состав композиции 1.4, в пересчете на сухую массу:
ибупрофен 97,8 мас.%
натрийкарбоксиметилцеллюлоза 2,0 мас.%
Aerosil 200 0,2 мас.%
Аналогично получают композицию 1.4.А, состоящую из 98,5 мас.% ибупрофена и 1,5 мас.% натрийкарбоксиметилцеллюлозы без Aerosil 200.
1.5. Метилцеллюлоза в качестве связующего
4,275 кг ибупрофена 38 (фирмы Knoll AG) агломерируют с раствором из 0,203 кг метилцеллюлозы в 5 кг дистиллированной воды в псевдоожиженном слое при температуре приточного воздуха в 50°С при расходе напрыскивания в 90 г в минуту приблизительно в течение одного часа с последующей фазой вибрации продолжительностью примерно 30 секунд каждые 3 минуты. После сушки при достижении температуры отводимого воздуха приблизительно в 40°С подмешивают 22 г Aerosil 200 и продукт продавливают через сито с размером отверстий в 0,8 мм.
Состав композиции 1.5, в пересчете на сухую массу:
ибупрофен 95 мас.%
метилцеллюлоза 4,51 мас.%
Aerosil 200 0,49 мас.%
Аналогично получают композицию активного вещества 1.5.А, состоящую из 98 мас.% ибупрофена и 2 мас.% метилцеллюлозы без Aerosil 200.
Аналогично получают композицию активного вещества 1.5.В, состоящую из 96 мас.% ибупрофена и 4 мас.% метилцеллюлозы без Aerosil 200.
Пример 2
Получение пресс-изделий из композиции по изобретению и сравнение данных с пресс-изделиями, которые были получены из физических смесей того же состава.
Различные составы композиций по изобретению прессуют прессом типа ЕКО, фирмы Korsch, Reclin в пресс-изделия весом 200 мг и диаметром 9 мм, при различном давлении. Для сравнения прессуют физические смеси такого же состава при аналогичных условиях и сравнивают твердость полученных пресс-изделий. Под физическими смесями понимаются сухие смеси ибупрофена со связующим.
Результаты представлены в табл.1-5. В отличие от чисто физических смесей содержащие ибупрофен композиции по изобретению уже при малом давлении прессования приводят к твердости, которая лежит четко выше достаточной для таблеток твердости в 25 Н (табл.1).
Таблица 1
Зависимость твердости содержащих ибупрофен пресс-изделий от
давления прессования и сравнение композиции по изобретению (WZ) и физической смеси (РМ)
Состав Примеры смеси Твердость в [Н] при давлении прессования
ибупрофен со связующим в количестве [мас.%] в пересчете на состав   4,7 до 5,3 кН 9,7 до 10,9 кН 20,1 до 21,1 кН
0% (чистый) - 11,0 10,8 20,1
1,5% НРМС WZ по 1.1.2.A 63,0 120,0 165,0
РМ 13,0 18,0 30,0
2,5% НРМС WZ по 1.1.2.B 70,0 131,0 160,0
РМ 15,0 19,0 29,0
2% метилцеллюлоза WZ по1.5.A 85,0 145,0 153,0
РМ 9,0 16,0 38,0
4% метилцеллюлоза WZ по1.5.B 98,0 148,0 175,0
РМ 14,0 20,0 29,0
2% НРС WZ по 1.2.A 65,0 98,0 156,0
РМ 18,0 21,0 35,0
1,5% NaCMC WZ по 1.4.A 98,0 130,0 180,0
РМ 8,0 15,0 28,0
1% желатины WZ по 1.3.A 53,0 98,0 121,0
РМ 7,0 12,0 30,0
Сокращения:
НРМС = гидроксипропилметилцеллюлоза
НРС = гидроксипропилцеллюлоза
NaCMC = натрийкарбоксиметилцеллюлоза
Пример 3
Получение таблеток из композиций по изобретению
Полученные по примеру 1 композиции смешивают с другими вспомогательными веществами и/или активными веществами (количество приблизительно 1 кг) и сразу прессуют в таблетки в эксцентриковом прессе типа ЕК 0 фирмы Korsch, Берлин. Нижеприведенные таблицы в примерах показывают составы лекарственного препарата для таблетки и вместе с этим состав отдельной таблетки.
3.1. Таблетка ибупрофена с дозой 200 мг активного вещества из композиции по примеру 1.2 (табл.2).
Таблица 2
Композиция по примеру 1.2 208 мг (соответствует 200 мг ибупрофена)
Лактоза 10,0 мг
предварительно желатинированный крахмал 15,0 мг
AcDiSol 12,0 мг
стеарат магния 1,5 мг
Aerosil 0,5 мг
вес таблетки 247 мг
величина пуансона 9 мм круглый
доля активного вещества 81 мас.%
усилие прессования 6 кН
твердость 89 Н
распад 2 минуты в стакане с водой при
  комнатной температуре
высвобождение активного вещества 5 минут 78%
  10 минут 98% (по методу USP)
3.2. Таблетка ибупрофена с дозой 600 мг активного вещества из композиции по примеру 1.2.
Таблетки с той же рецептурой, что и по примеру 3.1, прессуют пуансоном продолговатого формата в 6,5×18 мм и весом 741 мг и при усилии прессования в 7 кН таблетки получают твердостью в 158 Н и времени распада в 2 минуты в воде. Высвобождение активного вещества по USP XXII показывает через 10 минут растворенный на 100% ибупрофен.
3.3. Таблетка ибупрофена дозой 600 мг активного вещества из композиции по примеру 1.1.1 (табл.3).
Таблица 3
Композиция по примеру 1.1.1 617 мг (соответствует 600 мг ибупрофена)
Микрокристаллическая целлюлоза 18,0 мг
Лактоза 6,0 мг
AcDiSol 14,0 мг
стеарат магния 4,5 мг
Aerosil 1,5 мг
вес таблетки 661 мг
размер пуансона 6,5×18 мм продолговатый
доля активного вещества 91,1 мас.%
усилие прессования 9 кН
твердость 180 Н
распад 4 минуты в стакане с водой при комнатной
  температуре
высвобождение активного вещества: 5 минут 68%
  10 минут 89%
  15 минут 99% (по методу USP)
3.4. Таблетка ибупрофена с дозой 400 мг активного вещества из композиции по примеру 1.1.1.
Таблетки с той же рецептурой, что и в примере 3.3, прессуют на формате пуансона в 11 мм с весом в 440,8 мг, причем при прессовом усилии в 6 кН получают таблетки с твердостью в 138 Н и временем распада в 3 минуты в воде. Высвобождение активного вещества по методу USP XXII показывает через 15 минут растворенный на 100% ибупрофен.
3.5. Комбинированные таблетки с дозой 400 мг ибупрофена и 10 мг тартрата дигидрокодеинводорода из содержащей ибупрофен композиции согласно примеру 1.1.1 (табл.4).
Таблица 4
Композиция по примеру 1.1.1 411,5 мг (соответствует 400 мг ибупрофена)
тартрат дигидрокодеинводорода 10 мг
микрокристаллическая целлюлоза 25 мг
Лактоза 10 мг
Pharmacoat® 603 8 мг
AcDiSol 12 мг
стеарат магния 3 мг
Aerosil 1 мг
вес таблетки 480,5 мг
размер пуансона 11 мм, круглый
доля активного вещества 86,3 мас.%
усилие прессовования 6 кН
твердость 95 Н
распад через 3 минуты в стакане с водой при комнатной
  температуре
высвобождение ибупрофена: 5 минут 68%
  10 минут 89%
  15 минут 99% (по методу USP)
3.6. Таблетки ибупрофена с дозой 200, 400, 600 и 800 мг активного вещества из композиции согласно примеру 1.1.1 с долей активного вещества 80 мас.% в таблетке (табл.5).
Таблица 5
Композиция по примеру 1.1.1 83,3 мас.% (соответствует 80 мас.% ибупрофена)
микрокристаллическая целлюлоза 4,3 вес.%
Лактоза 5,4 вес.%
AcDiSol 6,0 вес.%
Aerosil 200 0,6 вес.%
стеарат магния 0,4 вес.%
Смешанный из этих составных частей лекарственный препарат прессуют в таблетки с весом в 250 мг (= 200 мг ибупрофена), 500 мг (= 400 мг ибупрофена), 750 мг (= 600 мг ибупрофена) и 1000 мг (= 800 мг ибупрофена) с размером в 9 мм (круглые), 11 мм (круглые), 6,5×18 мм и 7,5×21 мм. Все таблетки количественно высвобождают активное вещество ибупрофен в течение 10 минут.

Claims (10)

1. Способ получения композиции, содержащей активное вещество с антивоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием, ибупрофен, отличающийся тем, что ибупрофен или его соли покрывают гидроксиметилпропилцеллюлозой, метилцеллюлозой, натрийкарбоксиметилцеллюлозой, гидроксипропилцеллюлозой или желатином в качестве связующего, причем в пересчете на сухой вес композиции доля связующего составляет от 0,1 до 10 мас.% и доля ибупрофена или его солей составляет от 90 до 99,9 мас.%.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что к подлежащему покрытию ибупрофену или его солям добавляют от 0,1 до 1,5 мас.% высокодисперсного диоксида кремния в пересчете на сухой вес композиции.
3. Композиция, содержащая активное вещество с антивоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием, ибупрофен, отличающаяся тем, что включает:
от 90,0 до 99,9 мас.% ибупрофена или его солей,
от 0,1 до 10,0 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы или желатина в качестве связующего, в пересчете на сухой вес композиции, причем полученные из этой композиции пресс-изделия с содержанием ибупрофена в 200 мг и диаметром 9 мм при усилии прессования от 4,7 до 5,3 кН имеют твердость по меньшей мере 25 Н.
4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит до 1,5 мас.% высокодисперсного диоксида кремния.
5. Лекарственный препарат, обладающий антивоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием, отличающийся тем, что он содержит композицию по п.3 или 4.
6. Лекарственный препарат по п.5, отличающийся тем, что он дополнительно содержит вспомогательные вещества для таблеток.
7. Лекарственный препарат по п.6, отличающийся тем, что в качестве вспомогательных веществ для таблеток содержит вещества, которые замедляют высвобождение активного вещества из твердой лекарственной формы.
8. Способ получения твердых лекарственных форм, обладающих антивоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием, отличающийся тем, что композицию по п.3 или 4, при необходимости с вспомогательными веществами для таблеток, прессуют в твердую форму и получаемую твердую лекарственную форму, в случае необходимости, покрывают покрывающим веществом.
9. Твердая лекарственная форма, обладающая антивоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием, отличающаяся тем, что она содержит композицию по п.3 или 4 и, при необходимости, вспомогательные вещества для таблеток.
10. Твердая лекарственная форма по п.9, отличающаяся тем, что она содержит ибупрофен в количестве более 75 мас.%.
RU2002123182/15A 2000-01-28 2001-01-19 Содержащая ибупрофен композиция RU2300368C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10003757A DE10003757A1 (de) 2000-01-28 2000-01-28 Ibuprofen-Wirkstoffzubereitung
DE10003757.7 2000-01-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002123182A RU2002123182A (ru) 2004-03-20
RU2300368C2 true RU2300368C2 (ru) 2007-06-10

Family

ID=7629069

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002123182/15A RU2300368C2 (ru) 2000-01-28 2001-01-19 Содержащая ибупрофен композиция

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20030045580A1 (ru)
EP (1) EP1250132B1 (ru)
JP (1) JP2003525223A (ru)
KR (1) KR100742489B1 (ru)
CN (1) CN1277535C (ru)
AT (1) ATE291908T1 (ru)
AU (1) AU784128B2 (ru)
BR (1) BR0107899A (ru)
CA (1) CA2398288A1 (ru)
CZ (1) CZ296485B6 (ru)
DE (2) DE10003757A1 (ru)
ES (1) ES2239119T3 (ru)
HU (1) HUP0204202A3 (ru)
IL (2) IL150528A0 (ru)
MX (1) MXPA02007076A (ru)
NO (1) NO20023551L (ru)
RU (1) RU2300368C2 (ru)
TW (1) TWI288641B (ru)
WO (1) WO2001054683A1 (ru)
ZA (1) ZA200206833B (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
JP5248733B2 (ja) * 2003-11-28 2013-07-31 エスエス製薬株式会社 揮散防止型固形製剤およびその製造方法
US20060068009A1 (en) * 2004-09-30 2006-03-30 Scolr Pharma, Inc. Modified release ibuprofen dosage form
US20070077297A1 (en) 2004-09-30 2007-04-05 Scolr Pharma, Inc. Modified release ibuprofen dosage form
BRPI0503756A (pt) * 2005-09-06 2007-05-15 Gold Nutrition Pesquisa Desenv método de processamento de soja pelo uso de enzima especìfica, pó de soja processada e lìquido de soja processada
ES2380747T3 (es) 2006-07-18 2012-05-18 Horizon Pharma Usa, Inc. Métodos y medicamentos para administración de ibuprofeno
US7749537B2 (en) 2006-12-04 2010-07-06 Scolr Pharma, Inc. Method of forming a tablet
EP2133096A4 (en) * 2007-03-13 2011-11-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co IN THE MOUTHING TABLET
CN101829064B (zh) * 2010-04-27 2012-04-25 海南新中正制药有限公司 右旋布洛芬颗粒及其制备方法
KR20130030261A (ko) 2010-05-10 2013-03-26 유로-셀티큐 에스.에이. 활성제-무함유 과립 및 그를 포함하는 정제의 제조
JP5840201B2 (ja) * 2010-05-10 2016-01-06 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 活性剤を負荷した顆粒と追加の活性剤の組合せ
JP2010189443A (ja) * 2010-06-07 2010-09-02 Ss Pharmaceut Co Ltd 揮散防止型固形製剤およびその製造方法
CN102988322B (zh) * 2012-12-26 2014-09-03 合肥科大生物技术有限公司 一种精氨酸布洛芬片剂及其制备方法
US9615595B2 (en) 2013-03-05 2017-04-11 Mera Technology International Inc. Method and apparatus for wasteless homogenized soybean beverage production
CN112716955A (zh) 2013-11-13 2021-04-30 欧洲凯尔特公司 用于治疗疼痛和阿片样物质肠功能障碍综合征的氢吗啡酮和纳洛酮
WO2019072877A1 (en) * 2017-10-10 2019-04-18 Capsugel Belgium Nv GETTING MULTIPARTICULAR COMPOSITIONS

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4609675A (en) * 1984-08-17 1986-09-02 The Upjohn Company Stable, high dose, high bulk density ibuprofen granulations for tablet and capsule manufacturing
US4980375A (en) * 1987-07-10 1990-12-25 Sterling Drug Inc. Onset-hastened/enhanced antipyretic response
US4911921A (en) * 1989-02-02 1990-03-27 Mallinckrodt, Inc. High ibuprofen content granulations
US4990535A (en) * 1989-05-03 1991-02-05 Schering Corporation Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine
HUT59653A (en) * 1990-11-15 1992-06-29 Puetter Medice Chem Pharm Process for producing complexes containing s/+/-phenyl-alcanoic acids and alpha-hydroxy-alcanoic acids and pharmaceutical compositions containing them as active components
GB9119052D0 (en) * 1991-09-06 1991-10-23 Boots Co Plc Pharmaceutical compositions
US5191114A (en) * 1991-10-09 1993-03-02 Sage Pharmaceuticals, Inc. Process for enhancing the flow characteristics of ibuprofen
US5646167A (en) * 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
IT1270239B (it) * 1994-06-17 1997-04-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica solida contenente acido (s)-2-(4- isobutilfenil) propionico come principio attivo
US5534263A (en) * 1995-02-24 1996-07-09 Alza Corporation Active agent dosage form comprising a matrix and at least two insoluble bands
US5773031A (en) * 1996-02-27 1998-06-30 L. Perrigo Company Acetaminophen sustained-release formulation
US5780055A (en) * 1996-09-06 1998-07-14 University Of Maryland, Baltimore Cushioning beads and tablet comprising the same capable of forming a suspension
US5904937A (en) * 1997-10-03 1999-05-18 Fmc Corporation Taste masked pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200206833B (en) 2003-08-27
DE10003757A1 (de) 2001-08-02
AU784128B2 (en) 2006-02-09
JP2003525223A (ja) 2003-08-26
CZ296485B6 (cs) 2006-03-15
AU3019701A (en) 2001-08-07
HUP0204202A2 (hu) 2003-03-28
NO20023551D0 (no) 2002-07-25
DE50105771D1 (de) 2005-05-04
WO2001054683A1 (de) 2001-08-02
CZ20022605A3 (cs) 2003-02-12
MXPA02007076A (es) 2003-03-27
RU2002123182A (ru) 2004-03-20
NO20023551L (no) 2002-07-25
KR20020069368A (ko) 2002-08-30
US20030045580A1 (en) 2003-03-06
KR100742489B1 (ko) 2007-07-24
HUP0204202A3 (en) 2003-04-28
EP1250132A1 (de) 2002-10-23
IL150528A (en) 2007-06-17
TWI288641B (en) 2007-10-21
CN1277535C (zh) 2006-10-04
CA2398288A1 (en) 2001-08-02
BR0107899A (pt) 2002-11-05
CN1400896A (zh) 2003-03-05
IL150528A0 (en) 2003-02-12
ATE291908T1 (de) 2005-04-15
EP1250132B1 (de) 2005-03-30
ES2239119T3 (es) 2005-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR890004688B1 (ko) 서방형 약제의 담체 조성물
JP5282722B2 (ja) ナテグリニド含有製剤
JP4219988B2 (ja) 高いバイオアベイラビリティーを有するフェノフィブレート医薬組成物及びそれを調製するための方法
US5004613A (en) Oral sustained release pharmaceutical formulation and process
RU2300368C2 (ru) Содержащая ибупрофен композиция
JP4077886B2 (ja) 不溶性薬剤の持効性ヘテロ分散ヒドロゲル系
US5073380A (en) Oral sustained release pharmaceutical formulation and process
CZ298371B6 (cs) Dávkovací forma ibuprofenu a zpusob její prípravy
US4711777A (en) Pharmaceutical tablets
JP2004067606A (ja) イトラコナゾール経口投与製剤
US8367105B2 (en) Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby
JPH08310969A (ja) 固形薬品組成物及びその製造方法
JP4293572B2 (ja) ロキソプロフェン・ナトリウム含有錠剤
JPH0383922A (ja) イブプロフェン含有経口投与用組成物
CN115400128B (zh) 含盐酸去氧肾上腺素片剂、制备方法及应用
CN114146089B (zh) 含依非韦伦、替诺福韦和恩曲他滨的药物组合物
JP2000516601A (ja) 水溶性化合物及びセルロースを含有する粒状物
EP0319074A1 (en) Pharmaceutical composition and process for its preparation
SK55693A3 (en) Solid dosage forms of almokalant and processes for manufacture thereof
WO2006052254A2 (en) Compressed solid dosage form manufacturing process well-suited for use with drugs of low aqueous solubility and compressed solid dosage forms made thereby
JP2000336026A (ja) 造粒組成物及び錠剤
JP2004238348A (ja) 経口投与用イトラコナゾール製剤
WO2004024138A1 (ja) ジオクチルソジウムスルホサクシネート配合固形製剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20100120