TWI288641B - Ibuprofen active ingredient preparation - Google Patents
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Description
五、發明説明(1 本發明係關於包括異丁苯丙酸之活性成分製備物,其製 造方法,其在製藥製備物及固態藥劑形式製造上之應用, 及包括異丁苯丙酸活性成分製備物之製藥製備物與固態藥 劑形式。 ' “ 、異丁苯丙酸,2-(4-異丁基本基)丙酸為主要用作治療疾 病及抑制發炎用之已知具有抗發炎、止痛及抗熱作用之活 性成分。 因為已知之異丁苯丙酸結晶改質物之不良壓縮性及低熔 點,因此消旋異丁苯丙酸,特別是具有較佳及較快速活性 之S對映體顯示不良之製錠性質,且可以僅在大量製藥用 足輔藥之協助下,被轉化成足夠安定之固態藥劑形式,例 如錠劑。 異丁苯丙酸一般係以含200或400毫克活性成分/錠劑之 錠劑投藥,但對於風濕病患者之劑量亦可以達到6 0 0及 8 0 0毫克活性成分/錠劑。 由於大量製藥辅藥之預混合,因此固態藥劑形式中之活 性成分濃縮物限制在約3 0至4 0重量%。另一方面,此對 於各種量之活性成分將會造成較高之製造成本,且另一缺 點為具有高劑量活性成分之固態藥劑形式由於其大小,幾 乎無法呑嗓。 藉由在製錠前,製藥製備物濕潤或乾燥造粒之另一加工 步驟’錢少製藥成分之量成為可㉟,因此固態藥劑形式 中之活性成分濃縮物可達到6 6 %。 然而,該步驟極費時且成本高。另外,該製程之缺點為 128聲晶00451 號專利申請案 中文說明書替換頁(%年5月) 五、發明説明(。 ) 2 、 具高劑量活性成分之固態藥劑形式之配方無法輕易的用在 具有較低劑量活性成分之較小固態藥劑形式。較小固態藥 劑形式之硬度經常並不適合。 現今技藝之降低成本為超快速及彈性的製錠。基於此, 需要可彈性的使用大小及活性成分之劑量可變之固態藥劑 形式。 裝k固®藥劑形式卽劣成本之方法為所謂之直接製鏡。 此須使錠劑之所有成分在單一步驟中混合,得到可立即製 鍵之組合物,接著壓著成最終之錠劑。依此方式可避免預 造粒步驟。 針對此目的,須將異丁苯丙酸轉化成可直接製錠之形 式。 將異丁苯丙酸轉化成含異丁苯丙酸之活性成分製備物為 已知’其可以與錠劑之其餘成分,如製藥助劑直接製錠。 直接製錠用之有利的含異丁苯丙酸活性成分製備物可能 呈現多至如下之性質: - 活性成分製備物可直接壓著成具有適當硬度之固態藥 劑形式。 - 活性成分製備物具有高的異丁苯丙酸濃度。 - 由活性成分製備物製造之固態藥劑形式具有高的異丁 苯丙酸濃度’亦即需要盡可能低之製藥助劑,以自活 性成分製備物製成有利之固態藥劑形式。 - 由活性成分製備物製成之固態藥劑形式呈現適當之硬 度及彈性。 本紙張尺度適用中國國家標準(cNs) Α4規格(21〇><297公釐) 1288641 五、發明說明(3 ) •由活性成分製備物製成之固態藥劑形式破碎,且於溶 劑中、所需之時間内釋出活性成分異丁苯丙酸(立即釋 出/持續釋出)。 • ^活性成分製備物製成之固態藥劑形式在儲存時安 定〇 •由活性成分製備物混合物之製藥製備物可彈性的用於 不同大小之藥劑形式,且超快速的製錠。 、W0 89/02266敘述製造含異丁苯丙酸製襄調配物之方 法,其可藉由使異丁苯丙酸與羧基甲基纖維素鈉與預造粒 之澱粉分散液之水性混合物於流化床造粒/乾燥製程中噴 霧,接著烘乾且進一不予潤滑劑預混合製錠,其亦可在噴 霧前或後進一步與製藥輔劑預混合。製程中製造之活性成 分製備物達到88.5重量%之最大異丁苯丙酸濃度。據此, 製藥製備物及自其製得之錠劑僅具有8 5重量%之最大異丁 苯丙酸濃度。”由該製程製得之聚有最適硬度與活性成分釋 出之叙劑事實上僅具有63重量%之最大異丁苯丙酸濃度。 該製程及因而製得之製藥調配物之缺點因此爲無法製得異 丁苯丙酸濃度高於8 5重量%之錠劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 EP 456 720敘述含85至99重量%之異丁苯丙酸,且可再 添加其他製藥輔劑後可直接製錠之活性成分製備物。針對 此目的,異丁苯丙酸與結合劑($並非聚乙烯基比咯錠酮) 混合,且在噴霧烘乾製程中與聚乙烯基比咯錠酮(PVP)及 其他結合劑之分散液流體化且造粒。該製程及因而製得之 活性成分製備物之缺點爲在造粒製程中使用未交聯之聚乙 -6- 本ϋ尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)—" ~ 1288641 A7 五、發明說明(4 ) =比錢酮當作造粒劑及成膜結合劑。未交聯之聚乙缔 ^嘻錠酮在跑心之溫度下,與異 -----------«-PI (請先閱讀背面之注意事項再填^ =溫下爲液態之絲相。此在_打鍵時會導致重沉積, 因此無法超快速的製錠。另外,由與未交聯PVP造粒之, 活性成分製備物製成之錠劑之缺點爲較無法儲存。在30至 4〇 C下,錠劑會進—步硬化,因此會降低活性成分之釋出 速^率0 =發明之目的係提供另—種含異丁苯丙酸活性成分製備 不再具有上述之缺點,且具有盡可能多之上述有利性 貝 〇 經發現本目的係藉由製造包括異丁苯丙酸活性成分用之 万法達成,其中異丁苯丙酸或其鹽係塗佈與聚乙缔基比洛 ㈣不同之結合劑,且其中結合劑之比例爲01至10重量 %,且異丁苯丙酸或其鹽之比爲90至99 9重量%(以活性成 分製備物之乾重爲準)。 異丁苯丙酸意指外消旋異丁苯丙酸及分離之對映R_(_)· 異丁苯丙酸,特別是具有更快速及較佳活性之s_(+)_異丁 苯丙酸。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 適用之異丁苯丙酸鹽類特別者爲鹼金屬及鹼土金屬鹽, 及具有驗性胺基酸之異丁苯丙酸鹽_,例如溶素。最佳之 鹽爲異丁苯丙酸鈉;異丁苯丙酸,及異丁苯丙酸溶素。 所用異丁苯丙酸之粒徑並無標準。一般爲10至100微 米,特別是20至80微米。所用異丁苯丙酸之純度在本發 明中同樣的並無限制,但由固態蘖劑形式中之高活性成分 I28緣晶。_號專利申請案 中文說明書替換頁(96年5月) ......... """" - - /
發明説明( 濃度之觀點,應儘可能的高,特別是高。 結合劑亦意指結合劑之混合物。針對製造活性成分製備 物,可能使用所有已知之結合劑,但不用聚乙婦基比Μ 酮,特別是未交聯之聚乙烯基比咯啶酮。 適用之結合劑實例為纖維素或纖維素衍生物,澱粉或澱 粉衍生物,明膠、藻沅酸鹽懸浮液或蔗糖溶液。 較佳之結合劑為水溶性,水可懸浮或水可分散之結合 劑^最佳之結合劑為羥基丙基曱基纖維素,特別是平 子里約相當於市售由Shinetsu化學股份有限公司供給之 Pharmacoat⑧603或606,或較高黏度級者。甲基纖維^、 羧基甲基纖維素鈉、羥基丙基纖維素或明膠。 以結合劑塗佈活性成份異丁苯丙酸理論上可以以所有已 知(万式進行。針對此目的,結合劑經常係以液態或溶融 形式,或溶液、懸浮液或分散液與欲塗钸之活性成分緊密 的接觸,後烘乾所得顆粒,其適當分類及均質化之後。 接著針對欲烘乾之顆粒經過例如適當之過篩,進一步分類 及均質化。 刀% 結合劑之溶液、懸浮液或分散液之塗佈可自有機或水溶 液進行。較佳具體例中,係使用結合劑之水溶液、懸浮液 或分散液。 、 、、接觸 < 進行可藉由使活性成分與結合劑之熔融物或溶 液、懸浮液或分散液在例如一般之濕混練機中進行。 一濕潤混合亦可藉由例如使活性成分與乾結合劑混合,接 著以有機溶劑或水流體化且捏合進行。 1288641
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 針對濕潤混合,最終之造粒可 分類或均質化後,在烘乾機中谁〜 仃 如濕潤顆粗 流化床乾燥機。 4仃’例巍、循環空氣或 然而,接觸亦可藉由將結合劑之 或分散液喷佈在流體或流化床中 ;懸浮液 成分-起喷佈進行。 性成分上’或與活性 更可能的是接觸及烘乾係在_步 床造粒射進彳卜 切以仃如在流體 本製程之較佳具體例中’以結合劑塗佈異丁苯丙酸或其 鹽係在濕潤混練射進行,例如以犁心練機及切碎機,、 接者烘乾或在底部或上方噴霧之流化床造粒機中,特別是 在Wurster或Glatt-Zeller類造粒機中。 濕潤混合物市售爲最經濟者,因爲活性成分及結合劑僅 初步混合,接著以水或有機溶劑濕潤且捏合。均勻渴潤顆 粒之製造後可在-邊烘乾機(IR、旋環空氣或流化床烘乾 機)中進行烘乾。均質化後以篩網分類。該方法可達到大 的產出。 含異丁苯丙酸活性成分製備物之製造中,結合劑之比爲 0.1至10重量%,且異丁苯丙酸或其鹽之比爲9〇至99 9重 量% ’ 一者均以活性成分製備物之乾重爲準。 較佳具體例中,結合劑之比以笋性成分製備物之乾重爲 準爲0.2至6重量%,且異丁苯丙酸或其鹽之比爲94至998 重量%。 最佳具體例申,結合劑之比以活性成分製備物之乾重爲 -9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
Aw. -------訂---------AVI · (請先閱讀背面之注音2事項再填寫本頁) 1288641 A7 五、發明說明( 準爲0.3至3. 5重量。/〇,且異丁苯丙酸或其鹽之比爲96·5至 99.7重量%。 在塗佈結合劑之後,且較好之前,可將達到丨5重量% 之吸收劑添加於欲塗佈之異丁苯丙酸或其鹽之中,例如美 國 Menlo Park,Edis〇n,N.J. 08817 iEngelhard Minerals &
Chemicals Div供給之Pharmasorb®,或高分散之氧化碎,例 如 Aerosil® 200 0 在添加吸收劑之例中,較佳者爲高分散之氧化矽,例如 德國,Frankfurt/Main之Degussa供給之 Aerosil® 200。 據此,本發明係關於藉由上述製程製得之含異丁苯丙酸 活性成分之製備物。 對照於依混合物之乾重爲準,含9〇至99 9重量%之異丁 苯丙酸及0 · 1至1 0重量%結合劑之純物理混合物,新穎之 活性成分製備物可轉化成硬度大於25 ]S[之壓著物。 因此本發明亦關於不含聚乙晞基比洛淀酮之活性成分製 備物,以活性成分製備物之乾重爲準包括 90.0至99.9重量%之 異丁苯丙酸或其鹽 0.1至10重量%之 與聚乙晞基比咯啶酮不同之結 合劑,及 0 · 1至1 · 5重量%之 高分散氧化石夕, 其中以4·7至5.3 kN之壓著力,由梦活性成分製備物製成之 異丁苯丙酸活性成分爲200毫克,且直徑爲9毫米之壓著 物之硬度至少爲25 N。 圓形壓著物之硬度意指放射狀之破碎力。 10 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) ---:--I L------ (請先閱讀背面之注意事項再 填寫 ^1 1_1 ϋ I ί · n Μ·— 1 mmmi ϋ I I · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 I28蜂^。幡號專利申請案 中文說明書替換頁(96年5月) 8 五、發明説明( 特別是’本發明係關於由下列組成之活性成分製備物 (以活性成分製備物之乾重為準)·· 90.0至99.9重量% 異丁苯丙酸或其鹽 0 · 1至1 0重里% 與聚乙埽基比洛咬酮不同之結 合劑,及 0至1.5重量% 高分散氧化矽, 其中以4.7至5.3 kN之壓著力,由該活性成分製備物製成之 異丁苯丙酸活性成分為200毫克,且直徑為9毫米之壓著 物之硬度至少為25 N。 該例中,活性成分製備物中添加之成分重量百分比達到 1 0 0重量%。 新穎之活性成分製備物可藉由添加小量之製藥輔劑而轉 化成製藥製備物,該製藥製備物可藉由例如壓著,直接轉 化成具有高異丁苯丙酸濃度、適當硬度及適當的釋出活性 成分之固態藥劑形式轉化。 據此,本.發明尚關於製造製藥製備物或固態藥劑形式用 之新穎活性成分製備物。 新穎製藥製備物包括新穎之含異丁苯丙酸活性成分製備 物,且較好另外包括適用於快或慢釋出活性成分或其他製 藥需求之特殊需求之錠劑輔劑。 製藥製備物除活性成分製備物外,尚可包括 結合劑(除PVP外),例如羥基丙基甲基纖維素、或羥基丙 基纖維素, ""1 朋解劑如Philadelphia之FMC公司供給之Ac-Di-S〇l®,纟丑西 蘭之 VZB,Koog aan de Zaan5 Foxkol 供給之 PA 191〇3 或 -11 - 1288641 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(9 )
Primojel®, 乾燥硬化劑如微結晶纖維素, 親水化劑如德國 Ludwigshafen之BASF Aktiengesellschaft供 給之 Cremophor® RH 40, 吸收劑如德國法蘭克福之Degussa供給之Aerosil®, 潤滑劑如硬脂酸鎂, 或使活性成分延遲釋出之助劑,如德國Ludwigshafen之 BASF Aktiengesellschaft供給之Kollidon®,或德國 Colorcon, 65510 Idstein供給之K4M或E4M類高聚合羥基丙基曱基纖 維素。 在一較佳具體實施例,醫藥製備物包括賦形劑,其自固 體劑型中攜帶延遲釋出之活性成份。 製藥製備物中除活性成分製備物外之輔劑之量並沒有標 準,且依其需求一般爲 破碎劑 、· 〇至5重量% 乾結合劑 〇至1 0或1 5重量% 親水化劑 0至1重量% 吸收劑 〇至1重量% 潤滑劑 0至1重量% 使活性成分延遲釋出之助劑一般爲0至4 〇重量0/〇, 製藥製備物中,新穎活性成分製備物之量一般係在3 〇至 9 6重量%之間’各情況均以製藥調配物之乾重爲準,且因 此亦以由其製得之固態藥劑形式爲準。 製藥製備物或固態藥劑形式中添加之成分之重量百分比 -12- 本紙張尺度_巾_ ------I---I---------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填頁) A7 B7 128續似刚451號專利申請案 中文說明書替換頁(96年5^ 五、發明説明( ) 10 ) 達1 0 0重量%。 ’ 然而’僅將小量之輔劑與製藥製備物中之活性成分製備 物預混合特別有利,因為此將使得製造具高活性成份濃度 之固態藥劑形式成為可能。 依據活性成分製備物中異丁苯丙酸濃度,及製藥製備物 中添加足輔劑量,可製成製藥製備物,且由其可製成具有 最適硬度及最適活性成分釋出之藥劑形式,較好為錠劑, 且其中 < 異丁苯丙酸濃度以製藥調配物之乾重或固態藥劑 形式之乾重為準,大於8 〇重量%,尤其是大於9 〇重量%, 或最好大於9 4重量%。 此等有利之固態藥劑形式中,活性成分製備物中結合劑 或添加劑’及另外與製藥製備物預混合之輔劑之總量據此 不起過2 0重量% ’尤其是低於1 〇重量。/❶,或最好低於6重 量% 〇 除含異丁苯丙酸活形成份製備物外,由其製得之製藥製 備物及固怨藥劑形式尚可包括除適量添加之輔劑外之活性 成分’如擬麻黃素鹽酸鹽或硫酸鹽,可代因化合物,如酒 石酸氨二氫可帶因鹽,或與異丁苯丙酸結合為製藥上有價 值之其他活性成分。 另外添加之活性成分之量並、沒有標準,且依活性成分及 和示而足’一般以製藥調配物或固態藥劑形式之乾重為 準’可在1至8 0重量。/〇之間。 包括新穎含異丁苯丙酸活性成分製備物及可帶因e化合 物之固態藥劑形式一般含劑量烷1 〇毫克之可帶因e。 1288641 A7
五、發明說明(11 ) 上述包括新穎含異丁苯丙酸活性成分製備物之新穎製藥 製備物可直接用於製造固態藥劑形式。 製藥製備物轉化成固態藥劑形式可依先前已知之方式, 以一般之方法進行。 製造固態藥劑形式之方法之較佳具體例中,係將新穎活 性成分製備物或包括活形成份製備物之新穎製藥製備物壓 著成固態形式。包括新穎活性成分製備物之新穎製藥製備 物較好在錠劑模中壓著,亦即直接製錠。 · 在直接製錠中’由新穎製藥製備物製成之固態藥劑形式 其組成與製藥製備物相同。 所得固態藥劑形式可適當的以塗佈劑塗佈,例如由 Shinetsu供給之以聚乙二醇當作可塑劑之pharmacoat® 603 薄膜。 據此,本發明尚關於包括新穎活性成分製備物或新穎製 藥製備物之固態藥劑形式,且較好爲鍵劑。 該新穎固態藥劑形式之異丁苯丙酸濃度超過7 5重量%, 由其超過90重量%,或最好超過94重量〇/〇。 與先前技藝比較,本發明之優點如下: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 "可直接製錠之活性成分製備物中高的異丁苯丙酸濃度 意指固態藥劑形式中可達到高的異丁苯丙酸濃度。 - 其中之活性成分製備物中並不含爲交聯之PVP,因此 可超快速製鍵,且所得錠劑可安定的儲存。 •由新穎製威製備物壓著(僅以低的壓著力)之錠劑顯示 具有可忽略脆性且沒有延遲釋出之助劑存在下及快速 -14 - 本紙張尺度適砰?國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公爱) 1288641 A7 B7 五、 發明說明(12) 釋出活性成分之足夠高的硬度。 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 - 新穎之活性成分製備物可以與其他活性成分合併直接 製錠。 - 新穎之製藥製備物可直接用於製造不同大小之錠劑, 且因此可彈性的用於製造含不同異丁苯丙酸劑量之錠 劑0 下列實例係用於説明本發明,但實例之選擇並沒有限 制。 , 實例1 含異丁苯丙酸活性成分之製備 ΪΛ 以羥基丙基甲基纖維素(HPMC)當作結合劑 1.1.1 以濕潤混合塗佈且烘乾 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使9.72公斤之異丁苯丙酸(細微粉末)與24〇克之羥 基丙基甲基纖維素及40克之Aerosil® 200在Liidige⑧ 混練機(Paderborn之Udige供給之造粒機)中劇烈的 混合,且以底部葉片緩慢攪摔,chopper設定在1, 以1 · 5公斤之蒸餾水濕潤,再劇烈攪拌5分鐘。濕的 物質再經過網目寬度3至4毫米之篩網,且在流入之 空氣溫度爲50至60 X:之流化床烘乾機(由Glatt提供) 中分二邵分烘乾。進行篩網小於8 〇 〇微米之過篩。 依據雷射繞射顆粒測量,低於8 〇至9 〇微米之凝聚 物比例僅2至5 %之數百分比。 活性成分製備物1 · 1 ·丨之組成物以乾重爲準爲: 異丁苯丙酸 97.2至0重量% -15- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格(21〇 X 297公爱) 1288641 Α7 Β7 五、發明說明(13 ) 羥基丙基甲基纖維素 2.4重量%
Aerosil® 200 0.4重量 % (請先閱讀背面之注意事項再填: 1.1.2 流化床造粒(Wurster型)之塗佈 將2.375公斤異丁苯丙酸(細微粉末)與1 5克之 Aerosil⑧200在Stephan⑧混練機(造粒機)中劇烈混 合。以水潤濕,得到接觸時稍濕潤之混合物。此先 在50 °C之流入空氣下,於具有Wurster管之Glatt®流 化床造粒機中烘乾,接著以底部喷霧量爲每分鐘7 5 克溶液之量,以5 0 °C之輸入空氣使含1 1 0克 Shinetsu供給之 Pharmacoat® 603 型 HPMC 之 2 公斤蒸 餾水溶液喷霧。噴霧完成後,接著烘乾,直到產物 之溫度爲3 8 °C爲止,且使材料經過網目寬度〇 . 8毫 米之篩網(Frewitt®)。 活性成分製備物1 · 1.2之組成物以乾重爲準爲: 異丁苯丙酸 95.0重量% 羥基丙基甲基纖維素 4.4重量%
Aerosil 200 0.6〜0重量% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 同樣的製備含98.5重量%異丁苯丙酸及1 . 5重量 %HPMC,但不含Aerosil® 200之活性成分製備物 1.1.2.A 。 同樣的製備含97.5重量%異丁苯丙酸及2.5重量 %HPMC,但不含Aerosil 200之活性成分製備物 1.1·2·Β〇 • -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1288641 A7 B7 五、發明說明(14) 1.2 以羥基丙基纖維素(HPC)爲結合劑 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 Γ 寫 本 頁 使962克之異丁苯丙酸(細微粉末)與30克之由美國 Milldate,Conn.之Hercules公司供給之Klucel®類之經 基丙基纖維素及8克之Aerosil® 200在Stephan®實驗 用混練機(造粒機)中劇烈的混合,且以攪拌器裝置 1緩慢攪捽,以1 3 0克之蒸餾水濕潤,再劇烈攪捽5 分鐘。濕的物質再經過網目寬度3至4毫米之篩網, 且在流入空氣溫度爲5 0至6 0 °C之流化诔烘乾機(由 Glatt提供)中烘乾。進行篩網小於8 0 0微米之過 篩。依據雷射繞射顆粒測量,低於8 0至9 0微米之 凝聚物比例僅3至6 %之數百分比。 活性成分製備物1 · 2之組成物以乾重爲準爲: 異丁苯丙酸 96.2重量% 羥基丙基纖維素 3.0重量%
Aerosil 200 0.8重量 % 同樣的製備含98重量%異丁苯丙酸及2重量%HPC, 但不含Aerosil 200之活性成分製備物1.2.A。 1.3 使用明膠當作結合劑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 使4.5公斤之異丁苯丙酸(細微粉末)與25克之 Aerosil® 200在Diosna^%練機(造粒機)中劇烈的混 合。且以底部葉片緩慢攪拌,絞碎機設定在1,使 用5 0 0克之蒸餾水濕潤,混合物再劇烈攪拌$分 鐘’直到異丁苯丙酸與Aerosil不再分離爲止。濕的 物質再置於Glatt供給之流化床造粒機中,且以含 -17 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱 ^288641 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(15) 225克明膠之3.525公斤蒸餾水之水溶液,以150克/ 分鐘之噴霧量,在流入空氣溫度爲6 〇 下噴霧。喷 霧完後接著烘乾,直到產物溫度爲3 8 爲止,且使 材料經過網目寬度爲〇 · 8毫米之篩網(Frewitt®)。 活性成分製備物1 · 3之組成物以乾重爲準爲: 異丁苯丙酸 94.74重量% 明膠 4.74重量%
Aerosil 200 〇·52重量 % _ 同樣的製備含9 9重量%異丁苯丙酸及1重量%明 膠’但不含Aerosil 200之活性成分製備物ι·3·Α。 lA 使用羧基甲基纖維素鈉(NaCMC)當作結合劑 使9.7厂公斤之異丁苯丙酸(細微粉末,由
Ludwigshafen之Knoll AG供給之等級2 5 )與2 0克之 Aerosil 200及2 0 0克之Tylose® C(由法蘭克福之 Hoechst供給之羧基甲基纖維素鈉)在stephan實驗室 混練機中混合,且小量添加水直到所得組合物如土 壤般濕潤(約1.5至2.0升之水)爲止。組合物經過網 目寬度3 · 15亳米之篩網(Frewitt®),使其尺寸變小, 且在流入空氣50°C之Glatt®流化床烘乾機中烘乾。烘 乾之產物再經碘網目寬度爲〇 · 8毫米之筛網 (Frewitt®)。 活性成分製備物1 . 4之組成物以乾重爲準爲: 異丁苯丙酸 97.8重量%
NaCMC 2.0 重量。/〇 -18· # ^本紙張尺度適用中國國家鮮(CNS)A4規格(210 X 297公爱) '·'
1288641 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(16)
Aerosil 200 0·2重量 % 同樣的製備含98.5重量%異丁苯丙酸及1·5重量 %NaCMC,但不含Aerosil 200之活性成分製備物 1·4·Α 〇 !·5 使用甲基纖維素當作結合劑 在流入空氣溫度爲5 0 °C之流化床中,以約9 0克/分 鐘之噴霧速率,使4.275公斤之異丁苯丙酸38(Knoll AG)與含0.203公斤甲基纖維素之5公斤蒸餾水凝聚 約一小時,每3分鐘改變約3 0秒·乾燥至達到流入之 空氣溫度約4(TC後,預混合2 2克之Aerosil 200,且 使產物經過網目寬度爲0 · 8毫米之篩網。 活性成分製備物1 · 5之組成物以乾重爲準爲: 異丁苯丙酸 95重量% 甲基纖維素 4.51重量°/〇
Aerosil 200 0.49重量 % 同樣的製備含9 8重量%異丁苯丙酸及2重量%甲基 纖維素,但不含Aerosil 200之活性成分製備物 1·5·Α〇 同樣的製備含9 6重量%異丁苯丙酸及4重量%甲基 纖維素’但不含Aerosil® 200之活性成分製備物 1.5.B 〇 實例2 _ 由活性成分製備物製造密實物,且比較其數據與由相同 組合物之物理混合物製成密實物之數據。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐1 ------ III — !------#裝--------訂---------^9— (請先閱讀背面之注意事項再填寫He) 1288641 A7 ___Β7______ 五、發明說明(17 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫) 使用Berlin之Korsch供給之EKO型歷:著機,在各種壓力 下壓著新穎活性成分製備物之各種組合物,得到2 〇 〇毫克 直徑9毫米之密實物。爲了與其比較,在相同條件下壓著 相同組合物之物理混合物(ΡΜ),且比較製成之密實物之硬 度。物理混合物意指異丁苯丙酸與特殊結合劑之混合物。 結果列於下表中。相較於純物理混合物,新穎之含異丁 苯丙酸活性成分組合物即使是在低的塵著力下,亦可得到 明顯的超過適於製錠之25 Ν硬度之密實物。’ 表:異丁苯丙酸密實物硬度對特殊壓力之依存性,及新穎 活性成分製備物(ΑΡ)與物理混合物(ΡΜ)之比較 組合物 實例之製備物 壓著力下之硬度[N] 以組合物爲準之 異丁苯丙酸搭配 之結合劑之量[重 量%1 4.7 to 5.3 kN 9.7 to 10.9 kN 20.1 to 21.1 kN 0% (pure) - 11.0 10.8 20.1 1.5 % HPMC ΑΡ 1.1.2.A 63.0 120.0 165.0 PM 13.0 18.0 30.0 2.5 % HPMC ΑΡ 1.1.2.B 70.0 131.0 160.0 PM 15.0 19.0 29.0 2 % methyl-cellulose AP 1.5.A 85.0 145.0 153.0 PM 9.0 16.0 38.0 4 % methyl-cellulose ΑΡ 1.5.B 98.0 148.0 175.0 PM 14.0 20.0 29.0 2 % HPC AP 1.2.A 65.0 98.0 156.0 PM Γ8.0 21.0 35.0 1.5 % NaCMC AP 1.4.A 98.0 130.0 180.0 PM 8.0 15.0 28.0 1 % gelatin AP 1.3.A 53.0 98.0 121.0 PM 7.0 12.0 30.0 -20- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1288641
五、發明說明() : I 寫-卷一 與 一 . HPMC =#呈基丙基甲基纖維素 HPC =羥基丙基纖維素 NaCMC=羧基甲基纖維素鈉 實例3 由活性成分製備物製造錠劑 將實例1中製備之活性成分製備物與另一輔劑及/或另一 活性成分(每批約!公斤),且以Berlin之K〇rsch供給之儀器 用EK 0形偏心壓著機直接壓著成錠劑。實例中之下表顯示 錠劑用之製藥製備組合物,及因此之特定疑劑組合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
由貫例1.2之活性成分製備物製備之具有2〇〇亳克 活性成分劑量之異丁苯丙酸錠劑 實例I·2之活性成分製備 2〇8毫克(相當於200毫克之 物 異丁苯丙酸) 乳糖 10.0毫克 預膠凝之澱粉 15.0毫克 AcDisol 12.0毫克 硬脂酸鎂 1.5毫克 Aerosil 0.5毫克 錠劑重量: 247毫克 衝頭大小: 9亳米直徑 活性成分含量: 8 1重量% 壓著力: 6 kN 硬度: 89 N -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 裝-------訂--- 1288641 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明(u) 19 破碎: 2分鐘,在室溫下含水之燒杯中 活性成分釋出: 5分鐘7 8 % 1 〇 分鐘 98%(USP 法) 3.2 由實例1·2之活性成分製備物製備之具有6〇〇毫克 活性成分劑量之異丁苯丙酸鍵劑 以6.5xl8cs米之矩形框’及壓著力爲7kN下壓著重 量7 4 1毫克之如實例3 · 1中相同調配物之錠劑,得 到硬度爲15 8 N ’且在水中之破碎時間,爲2分鐘之錠 劑。藉〖JSP XXII法之活性灰份釋出顯示1 〇分鐘後溶 解100%異丁苯丙酸。 3.3 由實例1·1·1之活性成分製備物製備之具有6〇〇亳 克活性成分劑量之異丁苯丙酸錠劑
實例1.1.1之活性成分製 617毫克(相當於6〇〇毫克之 備物 異丁苯丙酸) 微結晶纖維素 18·0毫克 乳糖 6〇毫克 AcDisol 14·〇毫克 * 1 硬脂酸A 4_5毫克 Aerosil 1-5亳克 錠劑重量: 66 1毫克 衝頭大小: 6ΛΧ18毫米矩形 活性成分含量·· 9 1.1重量% 壓著力: 9 kN 硬度: 180 N -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 丨!---------丨裝丨丨!---訂!--I--— (請先閱讀背面之注意事項再填寫Λ!) 1288641 A7 五、發明說明(2()) 3.4 3.5 破碎· 4分鐘,在室溫下含水之燒杯中 活性成分釋出·· 5分鐘68% 1 0分鐘8 9 % 1 5 分鐘 99%(USP法) 由實例1.1.1之活性成分製備物製備之具有4〇〇毫 克活性成分劑量之異丁苯丙酸錠劑 以11¾米直徑之衝頭,及壓著力爲6 kN下壓著重量 440.8笔克之如實例3 · 3中相同調配物之欽劑,得到 硬度爲138 N,且在水中乏破碎時間爲3分鐘之錠 劑。藉由USP XXII法釋出之活性成份顯示丨5分鐘後 溶解1 0 0 %之異丁苯丙酸。 由實例1·1·1之含異丁苯丙酸活性成分製備物製備 之具有400毫克異丁苯丙酸及10毫克酒石酸氫二 (請先閱讀背面之注意事項再填. 裝li :寫 ------訂ί 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1.1.1之活性成分製 411·5毫克(相當於400亳克之 備物 異丁苯丙酸) 酒石酸氫二氫可代因鹽 ------ — 10亳克 微結晶纖維素 25毫克 乳糖 1 〇毫克 Pharmacoat® 603 8毫克 AcDisol 12毫克 硬脂酸鎂 3毫克 Aerosil 1毫克 錠劑重量 480.5毫克 # 23 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 1288641 A7 B7 五、發明說明(21 ) 衝頭大小: 活性成分含量: 壓著力: 硬度: 破碎: 1 1愛米直徑 86.3重量%
6 kN 95 N 3分鐘,在室溫下含水之燒杯中 活性成分異丁苯丙酸之釋出: 5分鐘6 8 % 1 0分鐘8 9 % , 1 5 分鐘 99%(USP法) 實例1·1·1之活性成分製 備物 83.3重量%(相當於80重量% 之異丁苯丙酸) 微結晶纖維素 4.3重量% 乳糖 5.4重量% AcDisol 6.0重量% Aerosil 200 0.6重量% 硬脂酸鎂 0.4重量% 3·6 錠劑中具有8 0重量%活性成分之由實例1 .丨.丨之 活性成分製備物製備之具有200、400、600及 8 0 0毫克活性成分劑量之異丁苯丙酸錠劑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 由此等成分混合之製藥製備物以錠劑尺寸爲9毫米直 徑、11毫米直徑、6.5 X18毫米及7.5X21毫米,壓著成具 有2 5 0毫克(=200毫克之異丁苯丙_酸)、500毫克(=400毫克 之異丁苯丙酸)、750毫克(=600毫克之異丁苯丙酸)、及 1〇〇〇毫克(=8〇0毫克之異丁苯丙酸)之錠劑。所有錠劑在1 0 分鐘内定量的釋出活性成分異丁苯丙酸。 $ •24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
Claims (1)
128鱗似00451號專利_請案 申請專利範圍替掐太%年5月)i
申請專利範園 1 ·種製坟包括異丁苯丙酸之活性成分製備物乏方法,其 中異丁苯丙酸或其鹽係塗佈有羥基丙基f基纖維素、酽 基纖維素、羧基τ基纖維素鈉、羥基丙基纖維素或明膠 之結合劑,且其中結合劑之比例為〇 ·〗至〗〇重量❹/❹,丑 異丁苯丙酸或其鹽之比為90至99·9重量% (以活性 備物之乾重為準)。 2.=申請專利範圍第丨項之方法,其中欲塗佈之異丁苯丙 酸或其鹽中添加以活性成分製備物乾重為準達1 · 5重量 %之高分散氧化石夕。 3 ·種活性成分製備物,包含(以活性成分製備物之乾重 90.0至99.9重量% 0 · 1至1 0重量% 異丁苯丙酸或其鹽 〇至1 · 5重量% 經基丙基甲基纖維素、甲基纖 維素、羧基甲基纖維素鈉、羥基 丙基纖維素或明膠之結合劑,及 高分散氧化石夕, 其中以4.7至5.3狀之壓著力’由該活性成分製備物製成 之異丁枣丙酸活性成分為2〇〇毫克,且直徑為9毫米之 壓著物之硬度至少為25 N。 4.如申請專利範圍第3項之活性成分製㈣,其係用於製 造製藥製備物或固態藥劑形式。 5 . —種包括如申請專利範圚箆3瑁 轭固乐3項艾活性成分製備物之製 藥製備物。 備物,其中之製藥製備 6·如申請專利範圍第5項之製藥製
申請專利範
7 4 t括除活性成分製備物外之錠劑辅劑 叫專利範圍第6項之製藥製備物, 存f之物質係用於延遲活性成分自固態 .口申請專利範圍第5項之製藥製備物, 他活性成分。 其中以錠劑輔劑 藥劑形式釋出。 其中其尚包括其 9·如申請專利範圍第5項之製藥製備物 造固態藥劑形式。 其中其係用於製 10. :種製造固態藥劑形式之方法,包括將如申請專利範圍 ㈣供?舌性成分製備物,或如申請專利範圍第5項之製 物壓著成固態藥劑形式,其係以塗佈劑適當的塗 佈該固態藥劑形式。 種匕括如申请專利範圍第3項之活性成分製備物之固 態藥劑形式。 12. —種包括如申請專利範圍第5項之製藥製備物之固態藥 劑形式。 A如申請專利範圍第1 1之固態藥劑形式,其異丁苯丙酸含 量超過7 5重量%。 14·如申請專利範圍第丨2之固態藥劑形式,其異丁苯丙酸含 量超過75重量%。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
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