ES2239119T3

ES2239119T3 - Preparacion de principio activo de ibuprofeno.

Info

Publication number: ES2239119T3
Application number: ES01902340T
Authority: ES
Inventors: Heinz Einig
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2000-01-28
Filing date: 2001-01-19
Publication date: 2005-09-16
Anticipated expiration: 2021-01-19
Also published as: NO20023551D0; HUP0204202A3; IL150528A0; CZ296485B6; DE50105771D1; BR0107899A; RU2002123182A; CA2398288A1; MXPA02007076A; KR100742489B1; HUP0204202A2; JP2003525223A; DE10003757A1; AU784128B2; RU2300368C2; ZA200206833B; WO2001054683A1; CZ20022605A3; CN1277535C; AU3019701A

Abstract

Procedimiento para la producción de una preparación de principio activo que contiene ibuprofeno, caracterizado porque se recubre ibuprofeno o sus sales mediante hidroximetilpropilcelulosas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa o gelatina como aglutinante, ascendiendo la proporción del aglutinante a 0, 1 hasta 10% en peso respecto al peso seco de la preparación de principio activo y la proporción de ibuprofeno o sus sales a 90 hasta 99, 9% en peso respecto al peso seco de la preparación de principio activo. 2 Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque al ibuprofeno o sus sales, que se han de recubrir, se añade de 0, 1 a 1, 5% en peso de dióxido de silicio altamente dispersado, respecto al peso seco de la preparación de principio activo. 3. Preparación de principio activo, que puede obtenerse mediante un procedimiento conforme a una de las

Description

Preparación de principio activo de ibuprofeno.

La presente invención se refiere a una preparación de principio activo que contiene ibuprofeno, a un procedimiento para su producción, a su uso para la producción de preparaciones farmacéuticas y formas farmacéuticas sólidas, así como a las preparaciones farmacéuticas y formas farmacéuticas sólidas que contienen la preparación de principio activo de ibuprofeno.

El ibuprofeno, ácido 2-(4-isobutilfenil)-propiónico, es un principio activo conocido con efecto antiinflamatorio, analgésico y antipirético, que se usa principalmente para el tratamiento del dolor y para la inhibición de la inflamación.

Debido a la mala compresibilidad y al bajo punto de fusión de las modificaciones cristalinas conocidas de ibuprofeno, el ibuprofeno racémico y, en particular, el enantiómero S, de efecto mejor y más rápido, presentan malas propiedades de compresión y sólo pueden convertirse en formas farmacéuticas sólidas suficientemente estables, por ejemplo, comprimidos, con la ayuda de grandes cantidades de coadyuvantes farmacéuticos.

El ibuprofeno normalmente se administra en comprimidos con 200 ó 400 mg de principio activo/comprimido, en el caso de afecciones reumáticas, pero también en dosis de 600 y 800 mg de principio activo/comprimido.

Debido a la adición de grandes cantidades de coadyuvantes farmacéuticos, la concentración de principio activo en las formas farmacéuticas sólidas está limitada a 30 hasta 40% en peso. Por un lado, esto conduce a costes de producción más altos por cantidad de principio activo y tiene la otra desventaja de que formas farmacéuticas sólidas con dosis altas de principio activo ya casi no son deglutibles debido a su tamaño.

Mediante la etapa adicional de procesamiento de granulación en húmedo o en seco de la preparación farmacéutica, antes de la formación de comprimidos, puede reducirse la cantidad de los coadyuvantes farmacéuticos, de manera que en las formas farmacéuticas sólidas se logren concentraciones de principio activo de hasta 66%.

Pero esta etapa consume mucho tiempo y es muy costoso. Además, el procedimiento tiene la desventaja de que una formulación para formas farmacéuticas sólidas con altas dosis de principio activo no puede transferirse de forma flexible a formas farmacéuticas más pequeñas con dosis más bajas de principio activo. Las formas farmacéuticas sólidas de menor tamaño normalmente ya no presentan la dureza suficiente.

Para reducir los costes, hoy en día pertenece al estado de la técnica una compresión muy rápida y flexible. Para esto es necesario que las preparaciones farmacéuticas puedan usarse de forma flexible para formas farmacéuticas sólidas de diferente tamaño y diferente dosis de principio activo.

Un procedimiento económico, para la producción de formas farmacéuticas sólidas es la denominada compresión directa. Para ello, se mezclan todos los componentes de un comprimido en una única etapa para formar la masa lista para comprimir y, a continuación, se comprimen para formar el comprimido terminado. De esta manera, puede prescindirse de la etapa de una granulación previa.

Para ello debe convertirse el ibuprofeno en una forma que pueda comprimirse directamente.

Se conoce la conversión del ibuprofeno a una preparación de principio activo que contiene ibuprofeno que puede comprimirse directamente con los componentes restantes del comprimido como, por ejemplo, coadyuvantes farmacéuticos.

Las preparaciones de principio activo que contienen ibuprofeno que son ventajosas para comprimir directamente presentan la mayor cantidad posible de las siguientes propiedades:

-: La preparación de principio activo puede comprimirse directamente para obtener formas farmacéuticas sólidas con dureza suficiente.

-: La preparación de principio activo presenta una alta concentración de ibuprofeno.

-: Las formas farmacéuticas sólidas producidas a partir de la preparación de principio activo presentan una alta concentración de ibuprofeno, es decir, para la producción de formas farmacéuticas sólidas ventajosas a partir de la preparación de principio activo se necesita la menor cantidad posible de otros coadyuvantes farmacéuticos.

-: Las formas farmacéuticas sólidas producidas a partir de la preparación de principio activo presentan una dureza y una friabilidad suficientes.

-: Las formas farmacéuticas sólidas producidas a partir de la preparación de principio activo se disgregan y liberan el principio activo ibuprofeno en disolución, en el periodo de tiempo deseado (liberación instantánea/liberación sostenida)

-: Las formas farmacéuticas sólidas producidas a partir de la preparación de principio activo son estables en el almacenamiento.

-: Las preparaciones farmacéuticas mezcladas a partir de la preparación de principio activo pueden usarse de forma flexible para tamaños diferentes de las formas farmacéuticas y permiten una compresión muy rápida para obtener comprimidos.

El documento WO 89/02266 describe un procedimiento para la producción de una formulación farmacéutica que puede comprimirse, que contiene ibuprofeno, por pulverización de una mezcla acuosa de ibuprofeno y carboximetilcelulosa sódica con una dispersión de almidón pregelatinizado en un procedimiento de granulación seca en lecho fluidizado, secado subsiguiente y posterior adición de un lubricante, pudiéndose añadir mezclando otros coadyuvantes farmacéuticos, antes y después de la pulverización. La preparación de principio activo preparada en el procedimiento alcanza una concentración máxima de ibuprofeno del 88,5% en peso. Las preparaciones farmacéuticas y los comprimidos que resultan de esto, de forma correspondiente presentan una concentración máxima de ibuprofeno de sólo 85% en peso. Los comprimidos con dureza y liberación de principio activo óptimas que se preparan mediante este procedimiento, presentan de hecho una concentración de ibuprofeno de sólo un máximo del 63% en peso. De esta manera, el procedimiento y la formulación farmacéutica preparada mediante éste tienen la desventaja de que no pueden prepararse comprimidos con una concentración de ibuprofeno mayor del 85% en peso.

El documento EP 456720 describe una preparación de principio activo que contiene ibuprofeno de 85 hasta 99% en peso, que puede comprimirse directamente después de la adición de otros coadyuvantes farmacéuticos. Para ello, se mezcla el ibuprofeno con un aglutinante (pero no polivinilpirrolidona) y se fluidifica y se granula con una dispersión de polivinilpirrolidona (PVP) y otros aglutinantes, en un procedimiento de secado por pulverización. Este procedimiento y la preparación de principio activo obtenida mediante éste, presentan la desventaja de que se usa polivinilpirrolidona no reticulada como agente granulante o como aglutinante formador de película en el procedimiento de granulación. La polivinilpirrolidona no reticulada, a temperaturas de 30 a 40ºC forma una fase eutéctica con el ibuprofeno, que es líquida a temperatura ambiente. Esto conduce a incrustaciones gruesas en los punzones de compresión, de manera que ya no es posible una compresión muy rápida. Además, los comprimidos que se preparan a partir de esta preparación de principio activo granulada con PVP no reticulada presentan la desventaja de una estabilidad menor en el almacenamiento. De 30 a 40ºC, los comprimidos se endurecen posteriormente, de manera que se reduce la tasa de liberación del principio activo.

Por ello, el objetivo de la presente invención era proporcionar otra preparación de principio activo que contiene ibuprofeno, que ya no presente las desventajas mencionadas anteriormente y cumpla con la mayor cantidad posible de las propiedades ventajosas mencionadas anteriormente.

Por ello, se descubrió un procedimiento para la producción de una preparación de principio activo que contiene ibuprofeno, en el que se recubre ibuprofeno o sus sales con un aglutinante distinto de polivinilpirrolidona, ascendiendo la proporción de aglutinante a 0,1 hasta 10% en peso respecto al peso seco de la preparación de principio activo y ascendiendo la proporción de ibuprofeno o sus sales a 90 hasta 99,9% en peso, respecto al peso seco de la preparación de principio activo.

Por ibuprofeno se entienden tanto el ibuprofeno racémico como los enantiómeros aislados R-(-)-ibuprofeno y, en particular, el S-(+)-ibuprofeno, de efecto más rápido y mejor.

Como sales del ibuprofeno, en particular, entran en consideración las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, así como las sales de ibuprofeno con aminoácidos básicos como, por ejemplo, lisina. Las sales particularmente preferidas son ibuprofeno sódico, ibuprofeno cálcico e ibuprofeno-lisina.

El tamaño de partículas del ibuprofeno usado no es crucial. Típicamente, asciende a 10 hasta 100 \mum, en particular, a 20 hasta 80 \mum. La pureza del ibuprofeno usado tampoco es crucial para la invención, pero, en vista de la alta concentración de principio activo en la forma farmacéutica sólida, debería ser lo más alta posible, en particular, mayor del 96% o del 99%.

Por aglutinante también se entienden mezclas de aglutinantes. En la producción de la preparación de principio activo pueden usarse todos los aglutinantes conocidos pero no polivinilpirrolidona (PVP), en particular, PVP sin reticular.

Como aglutinantes, por ejemplo, entran en consideración celulosas o derivados de celulosa, almidón o derivados de almidón, gelatina, suspensiones de alginatos o disoluciones de azúcares.

Los aglutinantes preferidos son aglutinantes solubles, suspendibles o dispersables en agua. Los aglutinantes de especial preferencia son hidroximetilpropilcelulosa, en particular, con un peso molecular promedio que, por ejemplo, corresponde al tipo comercial Pharmacoat® 603 ó 606, de la empresa Shinetsu Chemical Comp., Tokio, Japón, o grados de mayor viscosidad, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa o gelatina.

El recubrimiento del principio activo ibuprofeno por el aglutinante puede efectuarse en principio mediante todos los tipos de procedimiento conocidos. Para ello, el aglutinante en forma líquida o fundida o en una disolución, suspensión o dispersión normalmente se pone intensamente en contacto con el principio activo que se ha de recubrir, y a continuación, se secan los granulados que se forman, dado el caso, después de una clasificación y homogeneización. A continuación, pueden seguirse clasificando los granulados secados, por ejemplo, mediante tamices correspondientes, u homogeneizarse.

La aplicación de la disolución, suspensión o dispersión del aglutinante puede efectuarse mediante disolución orgánica o acuosa. En una realización preferida, se usan disoluciones, suspensiones o dispersiones acuosas del aglutinante.

La puesta en contacto puede efectuarse mediante el mezclado del principio activo con la masa fundida o la disolución, suspensión o dispersión del aglutinante, por ejemplo, en un mezclador en húmedo habitual.

El mezclado en húmedo, por ejemplo, también puede efectuarse mezclando en seco el principio activo y el aglutinante y, a continuación, fluidizando y amasando la mezcla con un disolvente orgánico o agua.

En el mezclado en húmedo, el secado de los granulados obtenidos se efectúa por separado, por ejemplo, después de una clasificación u homogeneización del granulado húmedo, en un secador, como por ejemplo, un secador de IR, de aire circulante o de lecho fluidizado.

Pero también puede realizarse la puesta en contacto por pulverización de la masa fundida o disolución, suspensión o dispersión del aglutinante sobre o con el principio activo en un lecho fluido o fluidizado.

Aquí la puesta en contacto y el secado pueden efectuarse en una sola etapa, por ejemplo, en granuladores de lecho fluidizado.

En una realización preferida del procedimiento, el recubrimiento del ibuprofeno o de sus sales con aglutinante se efectúa en un mezclador en húmedo, por ejemplo, con mezcladores de paletas de arado y troceadores y posterior secado, o en granuladores de lecho fluidizado con pulverización inferior o superior, en particular, en granuladores del tipo Wurster o Glatt-Zeller.

Los mezcladores más económicos son mezcladores en húmedo, porque inicialmente sólo se mezclan el principio activo y el aglutinante, luego se humedecen con agua o con un disolvente orgánico y se amasan. Después de la producción de un granulado húmedo homogéneo, se puede secar en un secador tradicional (IR, secador de aire circulante o un secador de lecho fluidizado). Después de la homogeneización, se efectúa una clasificación a través de tamices. Con este procedimiento se alcanza un alto rendimiento.

En la producción de la preparación de principio activo que contiene ibuprofeno, la proporción del aglutinante asciende a 0,1 hasta 10% en peso y la proporción de ibuprofeno o sus sales asciende a 90 hasta 99,9% en peso, referida respectivamente al peso seco de la preparación de principio activo.

En una realización preferida, la proporción del aglutinante asciende a 0,2 hasta 6% en peso y la proporción de ibuprofeno o sus sales asciende a 94 hasta 99,8% en peso, referida respectivamente al peso seco de la preparación de principio activo.

En una realización muy preferida, la proporción del aglutinante asciende a 0,3 hasta 3,5% en peso y la proporción de ibuprofeno o sus sales asciende a 96,5 hasta 99,7% en peso, referida respectivamente al peso seco de la preparación de principio activo.

Después, o preferentemente antes del recubrimiento con aglutinante, se puede añadir al ibuprofeno o sus sales que se han de recubrir hasta 1,5% en peso de adsorbentes como, por ejemplo, Pharmasorb®, de la empresa Minerals & Chemicals Div., Menlo Park, Edison, N. J. 08817, EE.UU., o dióxido de silicio altamente dispersado como, por ejemplo, Aerosil® 200.

En el caso de una adición de adsorbentes, se prefiere dióxido de silicio altamente dispersado como, por ejemplo, Aerosil® 200, de la empresa Degussa, Francfort/Main, Alemania.

Por lo tanto, la presente invención se refiere a una preparación de principio activo que contiene ibuprofeno, que se obtiene mediante el procedimiento descrito anteriormente.

En contraste con una mezcla puramente física, que contiene de 90 a 99,9% en peso de ibuprofeno y de 0,1 a 10% en peso de aglutinante, respectivamente referidos a la masa seca de la mezcla, la preparación de principio activo conforme a la invención puede transferirse a piezas comprimidas que presentan una dureza mayor de 25 N.

Por ello, la invención además se refiere a una preparación de principio activo sin polivinilpirrolidona, que contiene

de 90,0 a 99,9% en peso de ibuprofeno o sus sales,

de 0,1 a 10,0% en peso de aglutinante distinto de polivinilpirrolidona y

de 0,1 a 1,5% en peso de dióxido de silicio altamente dispersado,

referidos respectivamente al peso seco de la preparación de principio activo,

presentando las piezas comprimidas una dureza de al menos 25 N con una fuerza compresora de 4,7 a 5,3 kN, con un contenido de principio activo de 200 mg y un diámetro de 9 mm.

Por dureza de las piezas comprimidas redondas se entiende la fuerza de rotura radial.

En particular, la invención se refiere a una preparación de principio activo que está compuesta por

90,0 a 99,9% en peso de ibuprofeno o sus sales,

0,1 a 10,0% en peso de aglutinantes distintos de polivinilpirrolidona y

0 a 1,5% en peso de dióxido de silicio altamente dispersado,

referidos respectivamente al peso seco de la preparación de principio activo,

presentando las piezas comprimidas una dureza de al menos 25 N con una fuerza compresora de 4,7 a 5,3 kN, producidas a partir de esta preparación de principio activo, con un contenido de ibuprofeno de 200 mg y un diámetro de 9 mm.

En este caso, los valores de porcentaje en peso de los componentes de la preparación de principio activo totalizan el 100% en peso.

La preparación de principio activo conforme a la invención, mediante la adición de bajas cantidades de coadyuvantes farmacéuticos, puede convertirse a una preparación farmacéutica que puede convertirse directamente, por ejemplo, mediante compresión, a una forma farmacéutica sólida con alta concentración de ibuprofeno, con dureza óptima y liberación óptima de principio activo.

Por lo tanto, la presente invención se refiere además al uso de la preparación de principio activo conforme a la invención para la producción de preparaciones farmacéuticas o formas farmacéuticas sólidas.

La preparación farmacéutica conforme a la invención contiene la preparación de principio activo que contiene ibuprofeno, conforme a la invención, y preferentemente, de forma adicional, coadyuvantes para comprimidos, que están adaptados a las respectivas necesidades para liberación rápida o lenta del principio activo, o a otras necesidades galénicas.

La preparación farmacéutica puede contener, además de la preparación de principio activo, otros aglutinantes distintos de PVP no reticulada como, por ejemplo, hidroximetilpropilcelulosas o hidroxipropilcelulosas, disgregantes como, por ejemplo, AcDiSol®, de la empresa FMC Corp. Filadelfia, PA 19103 o Primojel®, de la empresa VZB, Corp. Van de Zaan, Foxkol, Países Bajos, aglutinantes anhidros como, por ejemplo, celulosa microcristalina, hidrofilizantes como, por ejemplo, Cremophor® RH 40, de la empresa BASF Aktiengesellschaft, Ludwigshafen, Alemania, adsorbentes como, por ejemplo, Verosil®, de la empresa Degussa, Francfort, Alemania, lubricantes como, por ejemplo, estearato de magnesio, o coadyuvantes que originan una liberación retardada del principio activo como, por ejemplo, Kollidon® SR, de la empresa BASF Aktiengesellschaft, Ludwigshafen, Alemania, o hidroxipropilmetilcelulosa altamente polimerizada del tipo k4M o E4M, de la empresa Colorcan, 65510 Idstein, Alemania.

En una realización preferida, las preparaciones farmacéuticas contienen coadyuvantes que originan una liberación retardada del principio activo de formas farmacéuticas sólidas.

La cantidad de los coadyuvantes adicionales a la preparación de principio activo en las preparaciones farmacéuticas no es crucial y, dependiendo de las necesidades, asciende típicamente

para Disgregante	0 hasta 5% en peso,
Aglutinante en seco	0 hasta 10 ó 15% en peso,
Hidrofilizante	0 hasta 1% en peso,
Adsorbente	0 hasta 1% en peso,
Lubricante	0 hasta 1% en peso,

Coadyuvantes que originan una liberación retardada del principio activo, a 0 hasta 40% en peso, mientras que la cantidad de la preparación de principio activo conforme a la invención en la preparación farmacéutica típicamente asciende de 30 hasta 96% en peso, respectivamente referidos al peso seco de la formulación farmacéutica y con ello también al peso seco de la preparación farmacéutica sólida, preparada a partir de ésta.

Los porcentajes en peso de los componentes de la preparación farmacéutica o de la forma farmacéutica sólida totalizan el 100% en peso.

Muy preferentemente, sólo se añaden de hecho bajas cantidades de coadyuvantes a la preparación de principio activo en la preparación farmacéutica, porque de esta manera pueden prepararse formas farmacéuticas sólidas con altas concentraciones de principio activo.

Según la concentración de ibuprofeno en la preparación de principio activo y la cantidad de los coadyuvantes añadidos en la preparaciones farmacéuticas, pueden prepararse preparaciones farmacéuticas y a partir de éstas, formas farmacéuticas sólidas, preferentemente comprimidos, con dureza óptima y liberación óptima del principio activo que presentan una concentración de ibuprofeno mayor del 80% en peso, en particular, mayor del 90% en peso o incluso mayor del 94% en peso, referidas respectivamente al peso seco de la formulación farmacéutica o de la forma farmacéutica sólida.

En estas formas farmacéuticas sólidas ventajosas la suma de las proporciones de aglutinante o de aditivos en la preparación de principio activo y de los coadyuvantes añadidos de forma adicional a la preparación farmacéutica, asciende por lo tanto a un máximo de 20% en peso, en particular, a menos del 10% en peso o incluso a menos del 6% en peso.

Además de la preparación de principio activo que contiene ibuprofeno, la preparación farmacéutica y la forma farmacéutica sólida preparada a partir de ésta, además de los coadyuvantes añadidos dado el caso, puede contener otros principios activos como, por ejemplo, clorhidrato o sulfato de pseudoefedrina, compuestos de codeína como hidrogenotartrato de dihidrocodeína u otros principios activos, para los que una combinación con ibuprofeno tenga sentido desde el punto de vista farmacológico.

La cantidad del otro principio activo añadido no es crucial y, según el principio activo y el campo de aplicación, puede ascender típicamente de 1 hasta 80% en peso, respecto al peso seco de la formulación farmacéutica o de la forma farmacéutica sólida.

Típicamente, una forma farmacéutica sólida que contiene una preparación de principio activo que contiene ibuprofeno conforme a la invención y un compuesto de codeína, contiene una dosis de codeína de 10 mg.

Las preparaciones farmacéuticas descritas anteriormente que contienen la preparación de principio activo que contiene ibuprofeno conforme a la invención, pueden usarse directamente para la preparación de formas farmacéuticas sólidas.

La conversión de las preparaciones farmacéuticas en formas farmacéuticas sólidas puede efectuarse de manera conocida de por sí mediante todos los procedimientos habituales.

En una realización preferida de un procedimiento para preparar formas farmacéuticas sólidas, se comprime la preparación de principio activo conforme a la invención o la preparación farmacéutica que contiene la preparación de principio activo, para obtener una forma sólida. Preferentemente, se comprime la preparación farmacéutica que contiene la preparación de principio activo conforme a la invención, para obtener una forma en comprimido, es decir, que se comprime directamente.

En la compresión directa, las formas farmacéuticas sólidas producidas a partir de las preparaciones farmacéuticas tienen la misma composición que la preparación farmacéutica.

Las formas farmacéuticas sólidas obtenidas pueden, dado el caso, recubrirse con agentes de recubrimiento como, por ejemplo, películas de Pharmacoat® 603, de la empresa Shinetsu, con polietilenglicoles como plastificantes.

Por tanto, la presente invención se refiere además a formas farmacéuticas sólidas, preferentemente, comprimidos que contienen la preparación de principio activo conforme a la invención o la preparación farmacéutica conforme a la invención.

Las formas farmacéuticas sólidas conforme a la invención pueden presentar una concentración de ibuprofeno mayor del 75% en peso, en particular, mayor del 90% en peso o incluso, mayor del 94% en peso.

Frente al estado de la técnica, la presente invención presenta las siguientes ventajas:

-: Debido a la alta concentración de ibuprofeno en las preparaciones de principio activo que pueden comprimirse directamente, pueden alcanzarse altas concentraciones de ibuprofeno en las formas farmacéuticas sólidas.

-: La presente preparación de principio activo carece de PVP no reticulada, de manera que sea posible una compresión muy rápida y los comprimidos obtenidos sean estables en el almacenamiento.

-: Los comprimidos obtenidos a partir de las preparaciones farmacéuticas conforme a la invención presentan una dureza alta y suficiente, con una friabilidad despreciable, y una muy rápida liberación del principio activo, sólo a fuerzas bajas de compresión, cuando no están presentes coadyuvantes que deban retardar la liberación.

-: La preparación de principio activo conforme a la invención puede comprimirse directamente en combinación con otros principios activos.

-: La preparación farmacéutica conforme a la invención puede usarse directamente para la preparación de comprimidos de diferentes tamaños y de forma flexible para la preparación de comprimidos con diferentes dosis de ibuprofeno.

: Los siguientes ejemplos ilustran la invención, no siendo limitante la selección de los ejemplos.

Ejemplo 1 Preparaciones de principio activo que contienen ibuprofeno 1. 1 Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) como aglutinante 1. 1. 1 Recubrimiento por mezclado en húmedo y secado

: Se mezclaron intensamente 9,72 kg de ibuprofeno (polvo fino) con 240 g de hidroxipropilmetilcelulosa y 40 g de Aerosil® 200, en un mezclador Lödige® (granulador, empresa Lödige, Paderborn) y con ligera agitación de la hélice del fondo y del troceador en la graduación 1, se humedeció con 1,50 kg de agua destilada y se agitó de manera intensiva durante otros 5 minutos. Después se pasó el producto húmedo a través de un tamiz de abertura de malla de 3 a 4 mm y se secó en dos porciones en un secador de lecho fluidizado (empresa Glatt), a una temperatura del aire entrante de 50 a 60ºC. Se efectuó un tamizado con tamices de abertura de malla menor de 800 \mum. Según una medición de partículas mediante difracción de rayo láser, sólo estaban presentes aglomerados menores de 80 a 90 \mum en bajas proporciones porcentuales, de 2 a 5%.

: Composición de la preparación de principio activo 1. 1. 1, respecto al peso seco:

	Ibuprofeno:	97,2% en peso
	Hidroxipropilmetilcelulosa:	2,4% en peso
	Aerosil 200:	0,4% en peso

1. 1. 2 Recubrimiento mediante granulación en lecho fluidizado (tipo Wurster)

: Se mezclaron intensamente 2,375 kg de ibuprofeno (polvo fino) con 15 g de Aerosil® 200 en un mezclador Stephan® (granulador). Por humedecimiento con agua se formó una mezcla ligeramente húmeda al tacto. Ésta se seca en primer lugar en un granulador de lecho fluidizado Glatt® con tubo Wurster con aire entrante a 50ºC y, a continuación, se pulveriza mediante pulverización desde el fondo con una disolución de 110 g de HPMC del tipo Pharmacoat® 603, de la empresa Shinetsu, en 2 kg de agua destilada, a una cantidad pulverizada de 75 g de disolución por minuto, a 50ºC de aire entrante. Después de terminar la pulverización, se secó hasta una temperatura del producto de 38ºC y se pasó el producto a través de un tamiz (Frewitt®) con abertura de malla de 0,8 mm.

: Composición de la preparación de principio activo 1. 1. 2, respecto al peso seco:

	Ibuprofeno:	95,0% en peso
	Hidroxipropilmetilcelulosa:	4,4% en peso
	Aerosil 200:	0,6% en peso

: De forma análoga, se preparó una preparación de principio activo 1. 1. 2.A, compuesta por 98,5% en peso de ibuprofeno y 1,5% en peso de HPMC, sin Aerosil 200.

: De forma análoga, se preparó una preparación de principio activo 1. 1. 2.B, compuesta por 97,5% en peso de ibuprofeno y 2,5% en peso de HPMC, sin Aerosil 200.

1. 2 Hidroxipropilcelulosa (HPC) como aglutinante

: Se mezclaron intensamente 962 g de ibuprofeno (polvo fino) con 30 g de hidroxipropilcelulosa del tipo Klucel®, de la empresa Hercules Corp., Milldate, Conn., EE.UU. y 8 g de Aerosol® 200, en un mezclador de laboratorio Stephan® (granulador) y con ligera agitación del mecanismo agitador 1, se humedeció con 130 g de agua destilada, y se agitó de forma intensiva durante otros 5 minutos. Después de esto, se pasó el producto húmedo a través de un tamiz con abertura de malla de 3 a 4 mm, y se secó en un secador de lecho fluidizado (de la empresa Glatt), a una temperatura del aire entrante de 50 a 60ºC. Se efectuó un tamizado con tamices con abertura de malla menor de 800 \mum. Según una medición de tamaño de partículas por difracción de rayo láser, estaban presentes aglomerados menores de 80 a 90 \mum sólo en bajas proporciones porcentuales, de 3 a 6%.

: Composición de la preparación de principio activo 1. 2, referida al peso seco:

	Ibuprofeno:	96,2% en peso
	Hidroxipropilcelulosa:	3,0% en peso
	Aerosol 200:	0,8% en peso

: De forma análoga, se preparó una preparación de principio activo 1. 2. A, compuesta por 98% en peso de ibuprofeno y 2% en peso de HPC, sin Aerosol 200.

1. 3 Gelatina como aglutinante

: Se mezclaron intensamente 4,5 kg de ibuprofeno (polvo fino) con 25 g de Aerosil® 200 en un mezclador Diosna® (granulador). Con ligera agitación de la hélice del fondo y del troceador en la graduación 1, se humedeció con 500 g de agua destilada y se agitó intensamente durante otros 5 minutos, hasta que se formó una mezcla ya no separable de ibuprofeno y Aerosil. Después de esto, se colocó el producto húmedo en un granulador de lecho fluidizado del tipo de la empresa Glatt, y se pulverizó con una disolución acuosa a 50ºC de 225 g de gelatina en 3,525 kg de agua, a una temperatura de aire entrante de 60ºC, en cantidades pulverizadas de 150 g/minuto. Después de terminar la pulverización, se secó hasta una temperatura del producto de 38ºC y se pasó el producto a través de un tamiz (Frewitt®) con una abertura de malla de 0,8 mm.

: Composición de la preparación de principio activo 1. 3, referida al peso seco:

	Ibuprofeno:	94,74% en peso
	Gelatina:	4,74% en peso
	Aerosil 200:	0,52% en peso

: De forma análoga, se preparó una preparación de principio activo 1. 3. A, compuesta por 99% en peso de ibuprofeno y 1% en peso de gelatina, sin Aerosil 200.

1. 4 Carboximetilcelulosa sódica (NaCMC) como aglutinante

: Se mezclaron intensamente unos con otros, 9,78 kg de ibuprofeno (polvo fino, tipo 25, de la empresa Knoll AG, Ludwigshafen) con 20 g de Aerosil 200 y 200 g de Tylose® C (carboximetilcelulosa sódica de la empresa Hoechst, Francfort) en un mezclador de laboratorio Stephan, y se añadieron pequeñas cantidades de agua hasta que se formó una masa con humedad de tierra (aproximadamente, de 1,5 a 2,0 l de agua). Se trituró la masa a través de un tamiz con abertura de malla de 3,15 mm (Frewitt®) y se secó en un secador de lecho fluidizado Glatt®, a una temperatura del aire entrante de 50ºC. A continuación, se pasó el producto seco nuevamente a través de un tamiz, con una abertura de malla de 0,8 mm (Frewitt®).

: Composición de la preparación de principio activo 1. 4, referida al peso seco:

	Ibuprofeno:	97,8% en peso
	NaCMC:	2,0% en peso
	Aerosil 200:	0,2% en peso

: De forma análoga, se preparó una preparación de principio activo 1. 4. A, compuesta por 98,5% en peso de ibuprofeno y 1,5% en peso de NaCMC, sin Aerosil 200.

1. 5 Metilcelulosa como aglutinante

: Se aglomeraron 4,275 kg de ibuprofeno 38 (Knoll AG) con una disolución de 0,203 kg de metilcelulosa en 5 kg de agua destilada, en lecho fluidizado, a 50ºC del aire entrante, a una tasa de pulverización de aproximadamente 90 g/minuto, durante aproximadamente una hora, con una etapa de vibración de aproximadamente 30 segundos cada 3 minutos. Después del secado, al alcanzar una temperatura del aire saliente de 40ºC, se añade mezclando Aerosil 200 y se presiona el producto a través de un tamiz con abertura de malla de 0,8 mm. Composición de la preparación de principio activo 1. 5, referida al peso seco:

	Ibuprofeno:	95% en peso
	Metilcelulosa:	4,51% en peso
	Aerosil 200:	0,49% en peso

: De forma análoga, se preparó una preparación de principio activo 1. 5. A, compuesta por 98% en peso de ibuprofeno y 2% en peso de metilcelulosa, sin Aerosil 200.

: De forma análoga, se preparó una preparación de principio activo 1. 5. B, compuesta por 96% en peso de ibuprofeno y 4% en peso de metilcelulosa, sin Aerosil 200.

Ejemplo 2 Producción de piezas comprimidas a partir de la preparación de principio activo y comparación de los datos con los de las piezas comprimidas producidas a partir de mezclas físicas de la misma composición

Se comprimieron diferentes composiciones de la preparación de principio activo conforme a la invención, con una compresora tipo EKO de la empresa Korsch, Reclin, para formar piezas comprimidas de 200 mg, con un diámetro de 9 mm, con diferentes presiones. Como comparación, se comprimieron las mezclas físicas (MF) con la misma composición en condiciones análogas y se compararon las durezas de las piezas comprimidas producidas. Por mezcla física se entiende la mezcla seca de ibuprofeno con el respectivo aglutinante.

Los resultados se enumeran en la siguiente tabla. En contraste con las mezclas puramente físicas, las composiciones de principio activo que contienen ibuprofeno conforme a la invención incluso a presiones de compresión bajas, dan lugar a piezas comprimidas con durezas que notablemente superan las durezas suficientes para comprimidos, de 25N.

TABLA Dependencia de la dureza de las piezas comprimidas de ibuprofeno respecto a la presión de compresión concreta y respecto a la comparación de la preparación de principio activo conforme a la invención (PPA) y de la mezcla física (MF)

1

Abreviaturas:
HPMC	=	hidroxipropilmetilcelulosa
HPC	=	hidroxipropilcelulosa
NaCMC	=	carboximetilcelulosa sódica

Ejemplo 3 Producción de comprimidos a partir de las preparaciones de principio activo

Se mezclaron las preparaciones de principio activo producidas en el ejemplo 1 con otros coadyuvantes y/u otros principios activos (tamaño de preparación: aproximadamente 1 kg) y se comprimieron directamente formando comprimidos, en una compresora excéntrica instrumentada del tipo EK 0 de la empresa Korsch, Berlín. Las siguientes tablas en los ejemplos indican la composición de la preparación farmacéutica para un comprimido, y con ello, la composición de un comprimido individual.

3.1.1 Comprimido de ibuprofeno con una dosis de 200 mg de principio activo, a partir de la preparación de principio activo conforme al ejemplo 1. 2

Preparación de principio activo conforme al	208 mg (equivale a 200 mg de ibuprofeno)
ejemplo 1. 2
Lactosa	10,0 mg
Almidón pregelatinizado	15,0 mg
AcDiSol	12,0 mg
Estearato de magnesio	1,5 mg
Aerosol	0,5 mg

Peso del comprimido:	247 mg
Tamaño del punzón:	9 mm, redondo
Proporción de principio activo	81% en peso
Fuerza compresora:	6 kN
Dureza:	89 N
Disgregación:	\begin{minipage}[t]{80mm} al cabo de 2 minutos, en un vaso con agua a temperatura ambiente\end{minipage}
Liberación del principio activo:	78% al cabo de 5 minutos
	98% al cabo de 10 minutos (procedimiento según la USP)

3. 2 Comprimido de ibuprofeno con una dosis de 600 mg de principio activo, a partir de la preparación de principio activo conforme al ejemplo 1. 2

Si se preparan comprimidos con la misma formulación que en el ejemplo 3.1 en formatos oblongos, de 6,5 x 18 mm y un peso de 741 mg, a una fuerza compresora de 7 kN se obtienen comprimidos con una dureza de 158 N y un tiempo de disgregación de 2 minutos en agua. La liberación del principio activo según USP XXII, después de 10 minutos muestra el 100% de ibuprofeno disuelto.

3. 3 Comprimido de ibuprofeno con una dosis de 600 mg de principio activo, a partir de la preparación de principio activo conforme al ejemplo 1. 1. 1

Preparación de principio activo conforme al	617 mg (equivale a 600 mg de ibuprofeno)
ejemplo 1. 1. 1
Celulosa microcristalina	18,0 mg
Lactosa	6,0 mg
AcDiSol	14,0 mg
Estearato de magnesio	4,5 mg
Aerosol	1,5 mg

Peso del comprimido:	661 mg
Tamaño del punzón:	6,5 x 18 mm, oblongo
Proporción de principio activo:	91,1% en peso
Fuerza compresora:	9 kN
Dureza:	180 N
Disgregación:	\begin{minipage}[t]{80mm} al cabo de 4 minutos, en un vaso con agua temperatura ambiente\end{minipage}
Liberación del principio activo:	68% al cabo de 5 minutos
	89% al cabo de 10 minutos
	99% al cabo de 15 minutos (procedimiento según la USP)

3. 4 Comprimido de ibuprofeno, con una dosis de 400 mg de principio activo, a partir de la preparación de principio activo conforme al ejemplo 1. 1. 1

Si se preparan comprimidos con la misma formulación que en el ejemplo 3.3, con formatos de punzón de 11 mm, redondo, y un peso de 440,8 mg, a una fuerza compresora de 6 kN se obtienen comprimidos con una dureza de 138 N y un tiempo de disgregación de 3 minutos en agua. La liberación del principio activo según USP XXII, después de 15 minutos muestra el 100% del ibuprofeno disuelto.

3. 5 Comprimido combinado, con una dosis de 400 mg de ibuprofeno y 10 mg de hidrogenotartrato de dihidrocodeína, a partir de la preparación de principio activo que contiene ibuprofeno, conforme al ejemplo 1. 1. 1

Preparación de principio activo conforme al	411,5 mg (equivale a 400 mg de ibuprofeno)
ejemplo 1. 1. 1
Hidrogenotartrato de dihidrocodeína	10 mg
Celulosa microcristalina	25 mg
Lactosa	10 mg
Pharmacoat® 603	8 mg
AcDiSol	12 mg
Estearato de magnesio	3 mg
Aerosol	1 mg

Peso del comprimido:	480,5 mg
Tamaño del punzón:	11 mm, redondo
Proporción de principio activo:	86,3% en peso
Fuerza compresora:	6 kN
Dureza:	95 N
Disgregación:	al cabo de 3 minutos, en un vaso con agua a temperatura
	ambiente
Liberación del principio activo ibuprofeno:	68% al cabo de 5 minutos
	89% al cabo de 10 minutos
	99% al cabo de 15 minutos (procedimiento de la USP)

3. 6 Comprimido de ibuprofeno, de una dosis de 200, 400, 600 y 800 mg de principio activo, a partir de la preparación de principio activo conforme al ejemplo 1.1.1, con una proporción de principio activo del 80% en peso en el comprimido

Preparación de principio activo conforme al	83,3% en peso (equivale a 80% en peso de ibuprofeno)
ejemplo 1. 1. 1
Celulosa microcristalina	4,3% en peso
Lactosa	5,4% en peso
AcDiSol	6,0% en peso
Aerosil 200	0,6% en peso
Estearato de magnesio	0,4% en peso

Las preparaciones farmacéuticas mezcladas a partir de estos componentes se comprimieron para formar comprimidos con un peso de 250 mg (= 200 mg de ibuprofeno), 500 mg (= 400 mg de ibuprofeno), 750 mg (= 600 mg de ibuprofeno) y 1000 mg (= 800 mg de ibuprofeno) con tamaños de comprimidos de 9 mm, redondo, 11 mm, redondo, 6,5 x 18 mm y 7,5 x 21 mm.

Todos los comprimidos liberaban cuantitativamente el principio activo ibuprofeno al cabo de 10 minutos.

Claims

1. Procedimiento para la producción de una preparación de principio activo que contiene ibuprofeno, caracterizado porque se recubre ibuprofeno o sus sales mediante hidroximetilpropilcelulosas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa o gelatina como aglutinante, ascendiendo la proporción del aglutinante a 0,1 hasta 10% en peso respecto al peso seco de la preparación de principio activo y la proporción de ibuprofeno o sus sales a 90 hasta 99,9% en peso respecto al peso seco de la preparación de principio activo.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque al ibuprofeno o sus sales, que se han de recubrir, se añade de 0,1 a 1,5% en peso de dióxido de silicio altamente dispersado, respecto al peso seco de la preparación de principio activo.

3. Preparación de principio activo, que puede obtenerse mediante un procedimiento conforme a una de las reivindicaciones 1 ó 2.

4. Preparación de principio activo, que contiene

de 90,0 a 99,9% en peso de ibuprofeno o sus sales de 0,1 a 10,0% en peso de \begin{minipage}[t]{75mm} hidroximetilpropilcelulosas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa, o gelatina, como aglutinante, y\end{minipage} de 0,1 a 1,5% en peso de dióxido de silicio altamente dispersado,

referidos respectivamente al peso seco de la preparación de principio activo, en la que las piezas comprimidas a partir de esta preparación de principio activo presentan una dureza de al menos 25 N con una fuerza compresora de 4,7 a 5,3 kN, con un contenido del principio activo ibuprofeno de 200 mg y un diámetro de 9 mm.

5. Uso de la preparación de principio activo conforme a las reivindicaciones 3 ó 4, para la producción de preparaciones farmacéuticas o formas farmacéuticas sólidas.

6. Preparación farmacéutica que contiene una preparación de principio activo conforme a las reivindicaciones 3 ó 4.

7. Preparación de principio activo según la reivindicación 6, caracterizada porque la preparación farmacéutica, además de la preparación de principio activo, contiene coadyuvantes para comprimidos.

8. Preparación farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque como coadyuvantes para comprimidos, están contenidas sustancias que originan una liberación retardada del principio activo desde formas farmacéuticas sólidas.

9. Preparación farmacéutica conforme a una de las reivindicaciones 6 a 8, que contiene adicionalmente otros principios activos.

10. Uso de las preparaciones farmacéuticas conforme a una de las reivindicaciones 6 a 9 para la producción de formas farmacéuticas sólidas.

11. Procedimiento para la producción de formas farmacéuticas sólidas, caracterizado porque se comprime una preparación de principio activo conforme a las reivindicaciones 3 ó 4, o una preparación farmacéutica conforme a una de las reivindicaciones 6 a 9, dándoles una forma sólida y, dado el caso, se recubre esta forma farmacéutica sólida mediante agentes de recubrimiento.

12. Formas farmacéuticas sólidas que contienen una preparación de principio activo conforme a las reivindicaciones 3 ó 4.

13. Formas farmacéuticas sólidas que contienen una preparación farmacéutica conforme a una de las reivindicaciones 6 a 9.

14. Formas farmacéuticas sólidas según las reivindicaciones 12 ó 13, con un contenido de ibuprofeno mayor del 75% en peso.