CN102238941A - 颗粒、制备它们的方法和包含它们的药物产品 - Google Patents

Abstract

用于药物组合物的颗粒和使用该颗粒制备药物组合物，其中该颗粒包含水溶解度差(即，小于大约1mg/mL)的活性药物成分(API)，其与至少一种可药用亲水聚合物密切结合。该颗粒任选含有一种或多种可药用赋形剂，例如崩解剂、湿润剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、着色剂和矫味剂。本发明还涉及制备药物颗粒的方法和含有该颗粒的药物组合物。

Description

颗粒、制备它们的方法和包含它们的药物产品

发明领域

本发明涉及具有含有活性药物成分的核心的颗粒，所述活性药物成分本身具有差的水溶解度，其中活性药物成分与一种或多种亲水聚合物密切结合(intimately associated)。该颗粒有用于制备药物组合物，例如比卡鲁胺制剂。

发明背景

活性药物成分(“API”)的水溶解度既影响药物的生物利用度也影响API可从配制产品中释放的速率。在给予该产品的人中，API从制剂中溶解的速率可以为API吸收速率设置一个上限(place an upper limit on the rate ofabsorption)。许多活性药物成分具有差的水溶解度和低的生物利用度。已经使用的改善API溶解的一种方法是减小活性成分的粒度，这增加活性成分的表面积，并可以导致溶解速率提高。这种方法受到可达到的粒度的限制并受到细粉状活性药物成分的差的总体流动与加工特性的限制，由于许多API的毒理学性质，常常需要特殊的分离和处理程序。用于改善溶解速率的一种方法涉及将API和亲水聚合物的溶液喷雾干燥。(参见Marc Hugo等人：Dissolution rate of poorly soluble fenofebrate can be improved by soliddispersion in hydrophilic polymers using spray drying.AAPS AnnualMeeting and Exposition，2006年10月2日.San Antonio，Texas)。这种方法受到所得的具有差的总体流动与加工特性的细粉末物质的限制，并且为了制备固体剂型(例如片剂和胶囊)，需要额外的加工步骤。增加溶解的另一种方法涉及将分散在水中的API与聚乙烯吡咯烷酮的混合物搅拌(kneading)，将糊状物干燥，形成粉末。然后筛分粉末，并压缩成片剂。(参见Aftab Modi和Pralhad Tayade：Enhancement of dissolution profile bysolid dispersion(kneading)technique.AAPS PharmSciTech 2006.7(3)，Article68)。该搅拌方法受到干燥糊状物所涉及的特定困难的限制。

通常用于制药工业的标准一步造粒方法，通过将药物和赋形剂(例如粘合剂)的溶液或混合物加入到其它赋形剂的固体混合物中来制备颗粒。当药物物质具有差的水溶解度时，发现这种方法不合适，这是因为所形成的颗粒包括大的附聚物，并且该造粒方法的持续时间具有鲜明的终点(sharpendpoint)。另外，虽然由一步湿法造粒方法制备的片剂显示可接受的溶解特性，但在溶解试验期间，观察到这些片剂受到不均匀浸蚀。据信，这些观察到的加工和溶解特性与充当湿润剂的粘合剂(例如聚维酮)的不均匀分布以及在造粒期间药物物质的不充分湿润有关。当药物物质具有差的水溶解度时，标准湿法造粒方法还导致药物与亲水聚合物之间的接触不充分且不均匀。

许多API具有低的水溶解度。水溶解度低的API的一个例子是比卡鲁胺，其在37℃下的水溶解度为5mg/1000ml。比卡鲁胺是化合物N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯基)磺酰基-2-羟基-2-甲基-丙酰胺的常用名，其也称为4′-氰基-3-((4-氟苯基)磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺。比卡鲁胺的结构示于下式(I)中：

比卡鲁胺是口服非甾体抗雄激素，用于治疗前列腺癌和多毛症。

发明概述

为了解决这些加工和溶解问题，开发了本文所描述的方法，称为“反向湿法造粒(reverse wet granulation)”。在该方法中，将API与亲水聚合物的溶液或悬浮液密切混合，形成药物-聚合物浆料(slurry)。然后，可以通过将其它干燥赋形剂的混合物并入药物-聚合物浆料中来形成颗粒。形成的颗粒包含核心，其含有本身具有差的水溶解度的活性药物成分，其中活性药物成分与一种或多种亲水聚合物密切结合。当术语“颗粒(granulate)”用作名词时，指颗粒群(group of granules)。通过该方法制备的颗粒在碾磨之后，具有与用常用的一步法所制备的那些颗粒类似的良好的流动和加工特性。然而，在溶解试验期间，从这些颗粒形成的片剂浸蚀更均匀。

按照本发明的一个方面，用于药物组合物的颗粒包含核心，其包含至少一种与至少一种亲水聚合物密切结合的活性药物成分，其中所述活性药物成分在水中的溶解度小于大约1mg/ml。

按照本发明的另一个方面，所述颗粒进一步包含至少一种选自下列的赋形剂稀释剂、崩解剂、粘合剂、湿润剂、润滑剂、助流剂、着色剂和矫味剂。

按照本发明的又一个方面，药物剂型包含颗粒，所述颗粒包含含有至少一种与至少一种亲水聚合物密切结合的活性药物成分的核心，其中所述活性药物成分在水中的溶解度小于大约1mg/ml。

按照本发明的再一个方面，制备颗粒的方法包括下列步骤：

(a)将至少一种亲水聚合物溶解或悬浮在溶剂中，分别形成溶液或悬浮液，

(b)将步骤(a)中形成的溶液与在水中的溶解度小于大约1mg/ml的活性药物成分混合(combining)，形成混合物，并且将该混合物共混(blending)，形成浆料，

(c)将步骤(b)中形成的混合物与赋形剂或赋形剂的混合物混合，形成湿颗粒，和

(d)将湿颗粒干燥，获得干燥颗粒，其中步骤(c)中形成的湿颗粒包含含有本身具有差的水溶解度的活性药物成分的核心，其中活性药物成分与一种或多种亲水聚合物密切结合。

按照本发明的另一个方面，制备颗粒的方法进一步包括下列步骤：将干燥颗粒碾磨，获得具有所需粒度分布的、经过改性的干燥颗粒。

按照本发明的又一个方面，制备药物片剂的方法包括将包含至少一种与至少一种亲水聚合物密切结合的活性药物成分的颗粒压制成片剂，其中活性药物成分在水中的溶解度小于大约1mg/ml。

按照本发明的再一个方面，所述颗粒是通过包括下列步骤的方法制备的组合物：

(a)通过下列步骤形成混合物核心：(1)将至少一种亲水聚合物溶解或悬浮在溶剂中，分别形成溶液或悬浮液，和(2)将步骤(1)中形成的溶液或悬浮液与在水中的溶解度小于大约1mg/ml的活性药物成分混合，形成混合物，将该混合物共混，形成浆料，

(b)将步骤(a)中形成的混合物与赋形剂或赋形剂的混合物混合，形成湿颗粒，和

(c)将湿颗粒干燥，获得干燥颗粒。

附图简述

图1示出了本发明的颗粒。

图2示出了通过反向湿法造粒来制备颗粒的方法。

发明详述

本发明提供包含具有差的水溶解度的活性药物成分的颗粒和制备此类颗粒的方法。该颗粒有用于制备口服固体剂型，例如各种形状和大小的胶囊和压制片。本发明组合物和方法对水溶解度差的活性药物成分的优点是显著的。

在本申请中，术语“具有差的水溶解度的活性药物成分”或“水溶解度差的活性药物成分”表示在水中的溶解度小于大约1mg/mL的API或药物，即，按照溶解度的USP定义，该化合物不溶于水(＜0.1mg/mL)或极微溶于水(0.1-1.0mg/mL)。“具有差的水溶解度的活性药物成分”或“水溶解度差的活性药物成分”包括阿那曲唑、阿立哌唑、阿托伐他汀、比卡鲁胺、坎地沙坦、塞来考昔、度他雄胺(dutasteride)、依泽替米贝(ezetimibe)、非诺贝特、格列本脲(glyburide)、美洛昔康、奥卡西平、雷洛昔芬、利福昔明(rifaximine)、罗非考昔、辛伐他汀和伐地考昔。在一个优选实施方案中，活性药物成分是比卡鲁胺。本文所描述的颗粒可以与水溶解度差的活性成分的外消旋混合物或与此类活性成分的单独异构体一起使用。该颗粒可以包含一种或多种活性成分，其中活性成分中的至少一种具有差的水溶解度。

在本发明的颗粒中，使水溶解度差的活性药物成分与一种或多种可药用亲水聚合物密切结合或成为密切结合物(in intimate association)。术语“密切结合”或“密切结合物”指通过下列方法所产生的状态：将API与一种或多种可药用亲水聚合物的溶液混合，形成浆料形式的混合物。API与一种或多种可药用亲水聚合物密切结合或成为密切结合物，其中亲水聚合物在API的颗粒上提供包衣。通过如下方式形成颗粒：将一种或多种赋形剂与API和至少一种亲水聚合物的密切结合物混合。颗粒的这种亚单位称为药物分散体。

在图1中示出了本发明的颗粒。所述颗粒包含核心，一种或多种赋形剂与该核心接触或与其结合。核心包含至少一种API和一种或多种可药用亲水聚合物，其中一种或多种可药用亲水聚合物包覆API的颗粒。一种或多种赋形剂与该核心接触或与该核心结合。颗粒还可以包含另外的赋形剂，例如一种或多种润滑剂，在进一步加工步骤中将赋形剂加入到颗粒中。

颗粒的核心(其中API与一种或多种可药用亲水聚合物成为密切结合物)在API与至少一种亲水聚合物之间实现坚实且稳定的粘附。由于API与至少一种亲水聚合物之间的密切结合，使用本发明颗粒制备的药物组合物具有更均匀的湿润和溶解。

可药用亲水聚合物的例子包括聚乙烯吡咯烷酮(也称为PVP或聚维酮)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、羟乙基纤维素、聚氧化乙烯、卡波姆、聚乙烯醇和/或其混合物。在一个特定实施方案中，亲水聚合物是聚维酮。

除了一种或多种可药用亲水聚合物之外，颗粒可以进一步包含至少一种赋形剂。此类赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、湿润剂、润滑剂、助流剂、着色剂和矫味剂。此类赋形剂的例子为本领域技术人员所熟知。参见例如Rowe等人Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版，通过引用将其整体并入本文。在一个实施方案中，至少一种赋形剂包括至少一种稀释剂和至少一种崩解剂。稀释剂的例子包括乳糖一水合物、微晶纤维素、磷酸氢钙、蔗糖、甘露糖醇、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、山梨糖醇、葡萄糖、果糖、半乳糖、麦芽糖、异麦芽糖、氧化铝、膨润土、粉状纤维素、高岭土、碳酸镁、皂石和其混合物。在一个特定实施方案中，稀释剂是乳糖一水合物。崩解剂的例子包括交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羟乙酸淀粉钠和其混合物。在一个实施方案中，崩解剂是羟乙酸淀粉钠。润滑剂的例子包括硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、胶体二氧化硅、硬脂酸钙、月桂基硫酸镁、苯甲酸钾、苯甲酸钠、滑石粉、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠(sodium stearylfumarate)和其混合物。在一个实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁和月桂基硫酸钠的混合物。在另一个实施方案中，润滑剂是胶体二氧化硅。在又一个实施方案中，将胶体二氧化硅和硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物一起使用。

在一个实施方案中，颗粒包含比卡鲁胺作为活性药物成分以及聚维酮作为至少一种亲水聚合物。在另一个实施方案中，颗粒包含比卡鲁胺作为活性药物成分、聚维酮作为至少一种亲水聚合物、以及乳糖一水合物和羟乙酸淀粉钠作为赋形剂。在又一个实施方案中，颗粒包含比卡鲁胺作为活性药物成分、聚维酮作为至少一种亲水聚合物、以及乳糖一水合物、羟乙酸淀粉钠和聚维酮作为赋形剂。在进一步实施方案中，颗粒包含比卡鲁胺作为活性药物成分、聚维酮作为至少一种亲水聚合物、乳糖一水合物、羟乙酸淀粉钠和聚维酮作为赋形剂、以及胶体二氧化硅和硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物作为润滑剂。在另一个实施方案中，颗粒进一步包含不与活性成分密切结合的至少一种亲水聚合物。在颗粒中，API与至少一种亲水聚合物的重量比优选为至少1∶10，更优选为至少1∶5，甚至更优选为至少1∶1，且优选小于50∶1，更优选小于20∶1，甚至更优选小于10∶1。

以上各种实施方案中所描述的颗粒可以用于药物剂型，例如片剂和胶囊。在一个实施方案中，剂型是片剂，且API包括比卡鲁胺。在另一个实施方案中，剂型是片剂，API包括比卡鲁胺，且至少一种亲水聚合物是聚维酮。在又一个实施方案中，剂型包含颗粒，所述颗粒包含至少一种稀释剂、至少一种崩解剂和至少一种润滑剂。在再一个实施方案中，剂型包括颗粒，所述颗粒包含乳糖一水合物作为稀释剂、羟乙酸淀粉钠作为崩解剂、以及硬脂酸镁/月桂基硫酸钠的混合物作为润滑剂。在进一步实施方案中，剂型包括颗粒，所述颗粒包含乳糖一水合物作为稀释剂、羟乙酸淀粉钠作为崩解剂、以及胶体二氧化硅和硬脂酸镁/月桂基硫酸钠的混合物两者作为润滑剂。

通过改变胶囊或片剂内所使用的具体赋形剂、以及通过改变片剂上包衣的性质和/或数量，本发明的固体药物制剂(例如片剂和胶囊)可以显示可被调节的溶解性能，从而获得所需要的特性(profile)。可使用本领域普通技术人员已知的方法来实施改变片剂或胶囊和/或片剂上的包衣中的赋形剂的性质和/或数量，以获得所需的释放速率。在一个实施方案中，包含本文所描述颗粒的微型片剂(minitablet)可以含在胶囊内。胶囊可以含有基本上具有一致的释放速率的微型片剂，或可以含有具有不同释放速率的微型片剂。本领域普通技术人员已知调节活性成分从胶囊中释放的总体速率的方法，所述胶囊使用许多具有不同独立释放速率的微型片剂。

在一个实施方案中，药物剂型是包含颗粒的片剂，所述颗粒包含比卡鲁胺作为API，其中当在如USP装置II(桨(paddle))试验所描述的条件下进行试验时(使用1000ml的1％月桂基硫酸钠水溶液，在37℃下，桨式装置以50rpm转动)，所述量的比卡鲁胺在以下所列时间内溶解。

本发明还涉及制备用于药物组合物(其为口服固体剂型)的颗粒的方法。该方法概述于图2中。该方法包括下列步骤：(a)通过将水溶解度差的API与一种或多种可药用亲水聚合物的溶液或悬浮液混合，形成药物分散体成分的浆料；(b)通过将颗粒成分与药物分散体成分的混合物混合，形成湿颗粒；和(c)将湿颗粒干燥，形成干燥颗粒。在一个实施方案中，所述通过将水溶解度差的API与一种或多种可药用亲水聚合物的溶液或悬浮液混合来形成药物分散体成分的浆料的步骤(a)包括：(1)将至少一种亲水聚合物溶解或悬浮在溶剂中，形成溶液，和(2)将步骤(a)中形成的溶液或悬浮液与至少一种在水中的溶解度小于大约1mg/ml的活性药物成分混合，形成混合物，将该混合物共混，形成浆料。在另一个实施方案中，所述通过将颗粒成分与药物分散体成分的混合物混合来形成湿颗粒的(b)步骤包括：(3)形成至少一种稀释剂和至少一种崩解剂的混合物；(4)将至少一种活性成分和至少一种亲水聚合物的浆料与步骤(3)中形成的混合物混合，以及(5)将步骤(4)的混合物混合，形成湿颗粒。混合和/或混合的方法可以是本领域已知的任何混合或分散方法。例如，可以使用Patterson-Kelly型双筒混合器、Glen型行星混合器或Henschel、Lodige/Littleford或Baker-Perkins型高剪切/高强度或高速混合器将各成分混合。低剪切混合器的使用是混合各成分的优选方法，当形成至少一种API和至少一种亲水聚合物的浆料时尤其如此。可以使用本领域技术人员熟知的那些方法(例如在盘式干燥器或流化床干燥器中)将湿颗粒干燥。

可以任选进一步加工干燥颗粒，以改变颗粒的粒度分布以及向颗粒中加入另外的成分，例如至少一种润滑剂。改变粒度分布的方法为本领域所熟知，并且包括碾磨、筛分和其组合。例如，具有适当尺寸的筛(例如0.5mm筛)的Fitzpatrick磨可适合于在该步骤中使用。

可以使用以上所述颗粒来制备口服剂型(例如片剂或胶囊)的药物组合物。通过上述方法获得的干燥颗粒可以直接使用，或可以在使用之前与一种或多种另外的可药用赋形剂共混。在一个实施方案中，在使用之前(例如在被压制成片剂之前)，将颗粒与至少一种润滑剂共混。可以进一步加工干燥颗粒，以将粒度分布改变为所需的分布。可以调节颗粒的粒度分布，以影响活性成分从制剂中溶解的特性或释放速率特性。在用于药物制剂之前，干燥颗粒还可以与一种或多种另外的可药用赋形剂共混或混合。这些赋形剂可以包括以上所述赋形剂。在一个实施方案中，将干燥颗粒与一种或多种润滑剂混合。药物制剂可以进一步包含至少一种包衣。本领域普通技术人员将了解，包衣可以用于各种目的，包括为剂型提供稳定性，调节API从剂型中的释放速率，调节剂型的崩解速率，提供关于剂型的识别信息。这样的话，人们还将了解如何选择和使用此类包衣，以实现所需的效果。

本发明还涉及通过以上所述方法中的任何种所制备的颗粒。

为了进一步举例说明本发明及其优点，给出下列具体实施例，应理解，其只是举例说明性的，决不是限制性的。在下列所述实施例中，所有的份数和百分比以重量给出，除非另有说明。

实施例1-3是片剂制剂的代表性实例，其在颗粒中包含比卡鲁胺作为API。颗粒的核心包含比卡鲁胺作为活性成分和聚维酮作为亲水聚合物，其中由比卡鲁胺和聚维酮水溶液的浆料形成核心。不同量的聚维酮存在于核心中。颗粒包含与表中所示的各种赋形剂(作为颗粒成分)接触的核心，其中稀释剂是乳糖一水合物，崩解剂是羟乙酸淀粉钠。乳糖一水合物和羟乙酸淀粉钠的量在不同制剂之间是变化的。在实施例3中，聚维酮还与乳糖一水合物和羟乙酸淀粉钠一起作为赋形剂(与核心接触)存在。片剂进一步包含包括加入到颗粒中的润滑剂(胶体二氧化硅和硬脂酸镁/月桂基硫酸钠的混合物)的混合物。

表1.比卡鲁胺片剂制剂的实施例：

¹在加工期间除去，并且不是最终片剂重量的一部分

使用本发明的反向湿法造粒方法所制备的颗粒来制备这些实施例片剂中的每一种。将颗粒连同加入的润滑剂一起压制，形成片剂。

实施例4：

使用下表2中所列的成分，按所示的量，通过以上所述方法制备比卡鲁胺的片剂。

表2.比卡鲁胺片剂的组成：

成分说明	mg
		比卡鲁胺	50.0
聚维酮，K29-32/30	12.0
		乳糖一水合物	45.1
羟乙酸淀粉钠(Explotab/Glycolys/Primojel)	10.8
		硬脂酸镁/月桂基硫酸钠(94∶6)(Stear-	1.50
胶体二氧化硅(Cab-O-Sil，M-5)	0.60
		包衣之前的片剂总重量	120.0
包衣：白色Opadry II(Y-22-7719)	5.0
		包衣片剂的总重量	125.0

实施例5：

通过以下方式将API(比卡鲁胺)和亲水聚合物(聚维酮)混合：将聚维酮(18.0g)溶解于纯化水(62.4g)中，形成溶液，并在混合下，在造粒机的辊筒(bowl)中，将该溶液加入到比卡鲁胺粉末(150g)中。搅拌该混合物，直到形成浆料形式的分散体为止。在混合下，将颗粒成分(乳糖一水合物(153.3g)和羟乙酸淀粉钠(32.4g))在单独的共混器中混合，形成颗粒成分的混合物。在混合下，将颗粒成分的混合物加入到聚维酮、水和比卡鲁胺的分散体中。持续混合，直到获得湿颗粒为止。在烘箱中干燥湿颗粒，直到获得所需的水分水平为止。然后使干燥颗粒通过Fitzmill。将这些颗粒(272.4g)与硬脂酸镁/月桂基硫酸钠(94/6)(3.47g)(STEAR-O-WET

M，Mallinckrodt生产)和胶体二氧化硅(1.39g)的可湿性共混物共混，并将所得共混物压制成片剂。

实施例6和7：

将由使用标准湿法造粒方法形成的颗粒所制备的片剂的溶解(实施例6)与由使用反向湿法造粒方法形成的颗粒所制备的片剂(通常按照上面实施例5所描述的方法，使用实施例2中所描述的组合物)的溶解(实施例7)进行比较。如下评价实施例6和7的片剂的溶解：使用FDA推荐的溶解试验，使用USP装置II(搅拌桨)，在37℃下，用1000ml的1％月桂基硫酸钠水溶液，搅拌桨装置在50rpm下转动。试验的结果概括在下表3中。

表3.用于比卡鲁胺片剂的反向湿法造粒方法与标准湿法造粒方法的比较：

¹在造粒期间，加入所有物质之后的混合时间。

本试验的结果表明，与使用通过标准一步法形成的颗粒所制备的片剂相比，使用通过反向湿法造粒方法形成的颗粒所制备的片剂具有更宽的造粒终点范围。另外，与相比，使用通过反向湿法造粒方法形成的颗粒所制备的片剂比使用通过标准一步法形成的颗粒所制备的片剂浸蚀更均匀。

实施例8：

进行生物等效性研究，以比较包含使用反向湿法造粒方法所形成颗粒的比卡鲁胺片剂的生物等效性与使用常规造粒方法所制备的市售片剂(CASODEX

50mg片剂)的生物等效性。该试验使用健康男性人类志愿者，在给予50mg比卡鲁胺的单一口服剂量之前30分钟，使志愿者进食标准FDA早餐。在给药之后至多大约504小时的各个时间，从志愿者收集血样。通过HPLC/MS(高效液相色谱-质谱检测)测定血浆中的比卡鲁胺浓度。使用血液浓度的测定结果来计算下列药物动力学参数：血液中的最大浓度(CPEAK)；观察到最大浓度的时间(TPEAK)；消除速率常数(KEL)；血浆浓度-时间曲线下面积(AUCL)；从零至无穷大的血浆浓度-时间曲线下面积(AUCI)；和消除半衰期(HALF)。

数值是算术平均值

这些结果表明，包含反通过向湿法造粒方法所制备颗粒的片剂与包含通过常规湿法造粒方法所制备颗粒的片剂是生物等效的。

实施例9：

以下给出服用通过反向湿法造粒(试验)方法所制备的比卡鲁胺片剂的患者(禁食和摄食)中的药物动力学特性比较。使用的方法如以上实施例8中所述，除了试验对象的禁食状态对比摄食状态。在禁食和摄食状态两者中，还进行使用常规(参比)造粒法所制备的市售片剂(CASODEX

50mg片剂)的特性的比较。

数值是最小二乘方几何平均值

^*比率(A/B)＝e^{[LNA的LSMEAN-LNB的LSMEAN]}

^**使用自然Log转化的参数

这些结果表明，当用于治疗在治疗之前禁食的患者或在治疗之前进食的患者时，包含通过反向湿法造粒方法所制备颗粒的片剂与包含通过常规湿法造粒方法所制备颗粒的片剂是生物等效的。

本文引用或指出的各专利、专利申请、出版物、课本和文献文章/报道，通过引用以其整体明确地并入本文中。

尽管根据各种具体和优选实施方案描述了本发明，但本领域技术人员应理解，可以在不背离本发明精神的条件下，进行各种修改、代替、省略和改变。因此，本发明的范围仅仅由随附权利要求书的范围(包括其等价物)来限定。

Claims (17)

1.用于药物组合物的颗粒，其包含核心，所述核心包含至少一种与至少一种亲水聚合物密切结合的活性药物成分，其中所述活性药物成分在水中的溶解度小于大约1mg/ml。

2.权利要求1的颗粒，其进一步包含至少一种选自下列的赋形剂：稀释剂、崩解剂、粘合剂、湿润剂、润滑剂、助流剂、着色剂和矫味剂。

3.权利要求2的颗粒，其中所述至少一种赋形剂包含至少一种稀释剂和至少一种崩解剂，任选进一步包含润滑剂。

4.权利要求1的颗粒，其中所述至少一种在水中的溶解度小于大约1mg/ml的活性药物成分选自阿那曲唑、阿立哌唑、阿托伐他汀、比卡鲁胺、坎地沙坦、塞来考昔、度他雄胺、依泽替米贝、非诺贝特、格列本脲、美洛昔康、奥卡西平、雷洛昔芬、利福昔明、罗非考昔、辛伐他汀和伐地考昔。

5.权利要求1的颗粒，其中所述至少一种亲水聚合物选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙二醇、羟乙基纤维素、聚氧化乙烯、卡波姆、聚乙烯醇和/或其混合物。

6.权利要求3的颗粒，其中所述至少一种稀释剂选自乳糖一水合物、微晶纤维素、磷酸氢钙、蔗糖、甘露糖醇、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、山梨糖醇、葡萄糖、果糖、半乳糖、麦芽糖、异麦芽糖、氧化铝、膨润土、粉状纤维素、高岭土、碳酸镁、皂石和其混合物。

7.权利要求3的颗粒，其中所述至少一种崩解剂选自交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羟乙酸淀粉钠和其混合物。

8.权利要求1的颗粒，其中所述颗粒进一步包含至少一种选自下列的润滑剂：硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、胶体二氧化硅、硬脂酸钙、月桂基硫酸镁、苯甲酸钾、苯甲酸钠、滑石粉、硬脂酸锌、硬脂酰富马酸钠和其混合物。

9.权利要求8的颗粒，其中至少一种稀释剂是乳糖一水合物，崩解剂是羟乙酸淀粉钠，润滑剂是硬脂酸镁/月桂基硫酸钠和胶体二氧化硅。

10.药物剂型，其包含权利要求1-9的颗粒。

11.药物片剂，其包含颗粒，其中单独的颗粒具有与聚维酮密切结合的比卡鲁胺核心，单独的颗粒进一步包含稀释剂、崩解剂和润滑剂。

12.制备颗粒的方法，其包括：

(a)通过将水溶解度差的活性药物成分与一种或多种可药用亲水聚合物的溶液或悬浮液混合，形成药物分散体成分的浆料；

(b)通过将造粒成分与药物分散体成分的混合物混合，形成湿颗粒；和

(c)将湿颗粒干燥，形成干燥颗粒。

13.制备颗粒的方法，其包括：

(a)将至少一种亲水聚合物溶解或悬浮在溶剂中，分别形成溶液或悬浮液，

(b)将步骤(a)中形成的溶液与在水中的溶解度小于大约1mg/ml的活性药物成分混合，形成混合物，并且将该混合物共混，形成浆料，

(c)形成至少一种稀释剂和至少一种崩解剂的混合物，

(d)将步骤(b)中形成的混合物与步骤(c)中形成的混合物混合，

(e)将步骤(d)的混合物进行混合，形成湿颗粒，和

(f)将湿颗粒干燥，获得干燥颗粒。

14.权利要求12或13的方法，其进一步包括将至少一种润滑剂和/或其它赋形剂与干燥颗粒共混的步骤。

15.权利要求12或13的方法，其进一步包括加工干燥颗粒，以改变干燥颗粒的粒度分布的步骤。

16.通过权利要求12-15的方法所形成的颗粒。

17.制备片剂或胶囊形式的药物剂型的方法，其中当所述药物剂型是片剂时，该方法包括将权利要求1的颗粒压制为片剂；且其中当所述药物剂型是胶囊时，该方法包括用权利要求1的用于药物组合物的颗粒填充胶囊壳，获得胶囊，所述方法任选包括包含一种或多种另外的可药用赋形剂的步骤。

Images