CN116211814A - 含高血压复方药物的制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含高血压复方药物的制剂，所述复方药物制剂含有沙库巴曲缬沙坦钠以及氨氯地平或其盐，并含有释放速率控制剂，使得本发明的高血压复方制剂具有特定的释放特性，能够显著改善药物的溶出以及患者的用药依从性。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及一种药物复方，所述复方含有沙库巴曲缬沙坦以及氨氯地平或其盐。本发明还涉及一种复方制剂，以及复方制剂在制备治疗心血管疾病的药物中的用途。
背景技术
沙库巴曲缬沙坦钠(又称LCZ696)是沙库巴曲与缬沙坦的共晶化合物，其公开于专利文献1中，为血管紧张素II受体与脑啡肽酶的双重抑制剂，于2015年7月7日获得FDA批准上市，上市剂型为速释包衣片。
氨氯地平化学名为6-甲基-2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯，可用于治疗高血压以及慢性心绞痛等。
文献1还进一步公开沙库巴曲缬沙坦钠复合物可与氨氯地平苯磺酸的药用组合物。
文献2描述了LCZ696可与氨氯地平、氢氯噻嗪、卡维地洛共同服用，而没有安全性风险以及具有良好耐受性。
文献3中描述LCZ696和氨氯地平(200/5mg)两者可共同服用，用于高血压患者降压治疗，并证明了两个药物共同治疗高血压的有效性和安全性。
文献4公开一种含有LCZ696的缓释制剂，以亲水凝胶骨架材料羟丙基甲基纤维素作为缓释材料，亲水凝胶骨架材料的含量为10wt％-50wt％。
现有技术中，已报到的LCZ696与氨氯地平共同用于高血压患者的治疗，均不涉及两者的复方制剂组合物，沙库巴曲缬沙坦钠与氨氯地平的制剂组合物也尚未有药物上市，更不涉及含有两者的缓释制剂，而已公开的LCZ696缓释制剂，不含有氨氯地平。因此，开发含有沙库巴曲缬沙坦钠与氨氯地平的缓释制剂将为高血压患者提供更优的治疗方案。
文献1：CN101098689 A
文献2：Clinical Pharmacology in Drug Development
文献3：Journal of Hypertension 2017,35:877–885
文献4：CN105935358 A
发明内容
本发明提供含有血管紧张素II受体抑制剂与脑啡肽酶抑制剂以及钙通道阻滞剂的缓释或控释药物组合物，不同于现有技术的给药方式，本发明通过开发成复方缓释或控释制剂，具备更优的药代动力学，本发明的药物组合物具有更为平缓的体外或体内释放曲线，能够解决药物组合物中多个药物活性成分释放不均匀问题。同时，复方组合物也更有利于患者的用药依从性。
本发明第一方面，提供一种药物组合物，所述组合物含有血管紧张素II受体抑制剂与脑啡肽酶抑制剂以及钙通道阻滞剂，所述血管紧张素II受体抑制剂与脑啡肽酶抑制剂为沙库巴曲缬沙坦钠，所述的钙通道阻滞剂为氨氯地平或其盐；所述沙库巴曲缬沙坦钠与氨氯地平或其盐的比例为10-40:1。
优选的，沙库巴曲缬沙坦钠与氨氯地平或其盐的比例为20-40:1；更优选的，沙库巴曲缬沙坦钠与氨氯地平或其盐的比例为10:1或15:1或20:1或25:1或30:1或35:1或40:1。
本发明所述的药物组合物中，含有沙库巴曲缬沙坦钠50mg或100mg或200mg或300mg或400mg；任选含有氨氯地平或其盐1.0mg或2.5mg或5mg或7.5mg或10mg。优选的，含有沙库巴曲缬沙坦钠100mg或200mg，或含有氨氯地平或其盐2.5mg或5mg或10mg；更优选的，所述的药物组合物含有沙库巴曲缬沙坦钠100mg或200mg，含有氨氯地平或其盐2.5mg或5mg。
氨氯地平或其盐，包括左旋氨氯地平、消旋氨氯地平，盐包括有机酸盐，具体如苯磺酸盐、苯甲酸盐等；做为本发明的优选实施方式，氨氯地平或其盐是左旋氨氯地平苯磺酸盐。
本发明再一方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物含有血管紧张素II受体抑制剂与脑啡肽酶抑制剂以及任选的含有钙通道阻滞剂，所述血管紧张素II受体抑制剂与脑啡肽酶抑制剂为沙库巴曲缬沙坦钠，所述的钙通道阻滞剂为氨氯地平或其盐。所述药物组合物中，含有释放速率控制剂作为缓释材料，释放速率控制剂在药物组合物中的重量比为1.0％～80.0％；优选的，释放速率控制剂在药物组合物中的重量比为3.0％～60.0％；进一步优选的，释放速率控制剂在药物组合物中的重量比为5.0％～60.0％；进一步优选的，释放速率控制剂在药物组合物中的重量比为5.0％～50.0％；进一步优选的，释放速率控制剂在药物组合物中的重量比为5.0％～40.0％。在本发明的具体实施例方式中，释放速率控制剂在药物组合物中的重量比为5.0％～20.0％；或释放速率控制剂在药物组合物中的重量比为5.0％～25.0％；或释放速率控制剂在药物组合物中的重量比为5.0％～30.0％；或释放速率控制剂在药物组合物中的重量比为5.0％～35.0％。
本发明所述的释放速率控制剂任选自羟丙甲纤维素(HPMC)、聚氧乙烯(PEO)、卡波姆、羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、聚甲基丙烯酸酯或任意两种及以上辅料的组合。作为本发明的优选实施方式，释放速率控制剂是聚氧乙烯；作为本发明的另一优选实施方式，释放速率控制剂是羟丙甲纤维素；作为本发明的另一优选实施方式，释放速率控制剂是羟乙基纤维素；作为本发明的另一优选实施方式，释放速率控制剂是羟丙甲纤维素和卡波姆的混合。
在本发明进一步优选的实施方式中，本发明所述的释放速率控制剂选自：聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素或羟丙甲纤维素和卡波姆的混合。
在本发明进一步优选的实施方式中，本发明所述的组合物进一步包含pH调节剂。
在本发明进一步优选的实施方式中，本发明所述的pH调节剂选自富马酸、碳酸氢钠、碳酸钠、枸橼酸或苹果酸。
在本发明进一步优选的实施方式中，本发明所述pH调节剂的重量比为1％～20％；优选所述pH调节剂的重量比为1％～10％。
本发明再一方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物含有血管紧张素II受体抑制剂与脑啡肽酶抑制剂以及钙通道阻滞剂，所述血管紧张素II受体抑制剂与脑啡肽酶抑制剂为沙库巴曲缬沙坦钠，所述的钙通道阻滞剂为氨氯地平或其盐。所述药物组合物中含有释放速率控制剂，在体外溶出实验中，所述释放速率控制剂能够使得所述药物组合物具有如下释放特性：
在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％缬沙坦的释放时间T0.85不低于4小时；和/或释放85wt％缬沙坦的释放时间T0.85不高于18小时；
在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％沙库巴曲的释放时间T0.85不低于5小时；和/或，释放85wt％沙库巴曲的释放时间T0.85不高于20小时；
在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％氨氯地平或其盐的释放时间T0.85不低于5小时；和/或，释放85wt％氨氯地平或其盐的释放时间T0.85不高于24小时；
本发明再一方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物含有血管紧张素II受体抑制剂与脑啡肽酶抑制剂以及钙通道阻滞剂，其中血管紧张素II受体抑制剂与脑啡肽酶抑制剂为沙库巴曲缬沙坦钠，钙通道阻滞剂为氨氯地平或其盐。所述药物组合物中含有释放速率控制剂，释放速率控制剂在药物组合物中的重量比通过在体外溶出实验中，活性成分的释放特性确定。
释放速率控制剂在药物组合物中的重量比能够使得所述药物组合物在体外溶出实验中，具有如下释放特性：
在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％缬沙坦的释放时间T0.85不低于4小时；和/或释放85wt％缬沙坦的释放时间T0.85不高于18小时；
在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％沙库巴曲的释放时间T0.85不低于5小时；和/或，释放85wt％沙库巴曲的释放时间T0.85不高于20小时；
在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％氨氯地平或其盐的释放时间T0.85不低于5小时；和/或，释放85wt％氨氯地平或其盐的释放时间T0.85不高于24小时；
优选所述释放速率控制剂在药物组合物中的重量比能够使得所述药物组合物在体外溶出实验中，具有如下释放特性：
在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％缬沙坦的释放时间T0.85不低于5小时；和/或释放85wt％缬沙坦的释放时间T0.85不高于12小时；
在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％沙库巴曲的释放时间T0.85不低于6小时；和/或，释放85wt％沙库巴曲的释放时间T0.85不高于16小时；
在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％氨氯地平或其盐的释放时间T0.85不低于6小时；和/或，释放85wt％氨氯地平或其盐的释放时间T0.85不高于20小时；
因此，本发明的药物组合物中，释放速率控制剂在所述药物组合物中的重量比为1.0％～80.0％；优选的，释放速率控制剂在药物组合物中的重量比为3.0％～60.0％；进一步优选的，释放速率控制剂在药物组合物中的重量比为5.0％～60.0％；进一步优选的，释放速率控制剂在药物组合物中的重量比为5.0％～50.0％；进一步优选的，释放速率控制剂在药物组合物中的重量比为5.0％～40.0％；进一步优选的，释放速率控制剂在药物组合物中的重量比为5.0％～25.0％；进一步优选的，释放速率控制剂在药物组合物中的重量比为5.0％～20.0％。
本发明再一方面，提供一种含有沙库巴曲缬沙坦钠和氨氯地平或其盐的药物组合物，所述药物组合物中含有释放速率控制剂，所述释放速率控制剂在药物组合物中的重量百分比能够使得所述药物组合物在体外溶出实验中，具有如下释放特性：
在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％缬沙坦的释放时间T0.85不低于4小时；和/或释放85wt％缬沙坦的释放时间T0.85不高于18小时；
在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％沙库巴曲的释放时间T0.85不低于5小时；和/或，释放85wt％沙库巴曲的释放时间T0.85不高于20小时；
在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％氨氯地平或其盐的释放时间T0.85不低于5小时；和/或，释放85wt％氨氯地平或其盐的释放时间T0.85不高于24小时；
优选所述释放速率控制剂在药物组合物中的重量百分比能够使得所述药物组合物在体外溶出实验中，具有如下释放特性：
在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％缬沙坦的释放时间T0.85不低于5小时；和/或释放85wt％缬沙坦的释放时间T0.85不高于12小时；
在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％沙库巴曲的释放时间T0.85不低于6小时；和/或，释放85wt％沙库巴曲的释放时间T0.85不高于16小时；
在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％氨氯地平或其盐的释放时间T0.85不低于6小时；和/或，释放85wt％氨氯地平或其盐的释放时间T0.85不高于20小时；
本发明所述的释放速率控制剂任选自羟丙甲纤维素(HPMC)、聚氧乙烯(PEO)、卡波姆、羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、聚甲基丙烯酸酯或任意两种及以上辅料的组合。作为本发明的优选实施方式，释放速率控制剂是聚氧乙烯；作为本发明的另一优选实施方式，释放速率控制剂是羟丙甲纤维素；作为本发明的另一优选实施方式，释放速率控制剂是羟乙基纤维素；作为本发明的另一优选实施方式，释放速率控制剂是羟丙甲纤维素和卡波姆的混合。
在本发明进一步优选的实施方式中，本发明所述的释放速率控制剂选自：聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素或羟丙甲纤维素和卡波姆的混合。
在本发明进一步优选的实施方式中，本发明所述的组合物进一步包含pH调节剂。
在本发明进一步优选的实施方式中，本发明所述的pH调节剂选自富马酸、碳酸氢钠、碳酸钠、枸橼酸或苹果酸。
在本发明进一步优选的实施方式中，本发明所述pH调节剂的重量比为1％～20％；优选所述pH调节剂的重量比为1％～10％。
本发明再一方面，提供一种含有沙库巴曲缬沙坦钠和氨氯地平或其盐的药物组合物的制备方法，所述药物组合物由以下方法制备得到：
1)将沙库巴曲缬沙坦钠，氨氯地平或其盐，以及释放速率控制剂混合；
2)将步骤1)的混合物粉末直压或制粒后压片。
本发明所述的释放速率控制剂任选自羟丙甲纤维素(HPMC)、聚氧乙烯(PEO)、卡波姆、羟乙基纤维素(HEC)、甲基纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、聚甲基丙烯酸酯或任意两种及以上辅料的组合。
任选的，本发明进一步可在步骤1)中根据制剂需求加入其他辅料，包括填充剂、助流剂、润滑剂、pH调节剂等。填充剂包括乳糖、甘露醇糖、蔗糖、微晶纤维素、磷酸氢钙等；润滑剂包括胶态二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉等。pH调节剂包括富马酸、碳酸氢钠、碳酸钠、枸橼酸、苹果酸等。
本发明再一方面，提供一种药物组合物的治疗用途，所述药物组合物含有沙库巴曲缬沙坦钠和氨氯地平或其盐，在制备治疗心血管疾病的药物的用途；所述心血管疾病包括：高血压，心脏病(如心力衰竭、心绞痛，心律失常等)，脑血管疾病，血栓等。
具体实施方式
术语解释及定义
本发明中所述的比例均为重量比。
本发明中药物成分的重量是根据其游离碱的含量计算，如氨氯地平或其盐5mg，是指含有氨氯地平游离碱5mg，相应的含有苯磺酸氨氯地平6.93mg。
本发明LCZ696是指沙库巴曲缬沙坦钠；本发明AHU377是指沙库巴曲
T0.85是指在体外释放实验中，释放85wt％的药物活性成分所需要的时间。
释放时间T0.85不低于4小时，是指释放时间T0.85的最短时间为4小时(含4小时)，任何释放时间T0.85超过4小时的范围，都属于本发明的范围内。非限制性的举例如释放时间T0.85为5小时，或释放时间T0.85为5.5小时等。
释放时间T0.85不高于24小时，是指释放时间T0.85最长时间为24小时(含24小时)，任何释放时间T0.85低于24小时的范围，都属于本发明的范围内。非限制性的举例如释放时间T0.85为23小时，或释放时间T0.85为22小时，或释放时间T0.85为21小时，或释放时间T0.85为20小时，或释放时间T0.85为19小时，或释放时间T0.85为18小时，或释放时间T0.85为17小时，或释放时间T0.85为16小时等。
实施例1
(A)LCZ696-氨氯地平缓释片的制备
处方
工艺
(1)将LCZ696、苯磺酸氨氯地平、聚氧乙烯WR301、微晶纤维素102、无水乳糖过筛，备用；
(2)称取处方量LCZ696、聚氧乙烯WR301、苯磺酸氨氯地平、无水乳糖和微晶纤维素102，依次加入多向运动混合机混合，后加入部分硬脂酸镁，混合均匀后进行干法制粒。制粒后颗粒加入剩余硬脂酸镁混合均匀；
(3)压片，即得LCZ696-氨氯地平缓释片。
(B)释放度测定
取本品，照释放度测定法(中国药典2020年版四部0931溶出度与释放度测定法第一法(篮法))进行体外释放度研究，采用溶出度与释放度测定法第一法(篮法)的装置，以pH6.8磷酸盐缓冲液900mL为介质，转速为75rpm，介质温度为37℃±0.5℃，在时间点0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、16h、24h取溶液过滤，测定缬沙坦、AHU377和氨氯地平的含量。分别计算每片在不同时间的释放量。释放结果如下：
| 时间/h | 缬沙坦含量％ | AHU377含量％ | 氨氯地平含量％ |
| 0.5 | 21.7 | 18.5 | 15.3 |
| 1 | 31.0 | 26.3 | 22.1 |
| 2 | 43.0 | 36.0 | 33.2 |
| 4 | 70.7 | 62.7 | 56.8 |
| 6 | 92.3 | 86.1 | 74.8 |
| 8 | 98.5 | 98.1 | 88.0 |
| 12 | 99.0 | 98.8 | 95.6 |
| 16 | 100.1 | 100.0 | 99.3 |
| 24 | 100.4 | 100.2 | 99.4 |
结论：在pH6.8缓冲溶液中，实施例1中的各个活性成分，释放85wt％的时间T0.85为4～8h，，能够达到在0h-12h药物平稳释放的目的，具有持续降压的临床作用。且三个药物活性成分在同一时间点的释放度相对比较均匀，如在2小时、4小时，相对于沙库巴曲(AHU377)的释放度，波动范围均在15％以内。
实施例2
LCZ696-氨氯地平缓释制剂(A)LCZ696-氨氯地平缓释片的制备
处方
工艺
(1)将LCZ696、苯磺酸氨氯地平、聚氧乙烯WR301、微晶纤维素102、无水乳糖过筛，备用；
(2)称取处方量LCZ696、聚氧乙烯WR301、苯磺酸氨氯地平、无水乳糖和微晶纤维素102，依次加入多向运动混合机混合，后加入部分硬脂酸镁，混合均匀后进行干法制粒。制粒后颗粒加入剩余硬脂酸镁混合均匀；
(3)压片，即得LCZ696-氨氯地平缓释片。
(B)释放度测定
取本品，照释放度测定法(中国药典2020年版四部0931溶出度与释放度测定法第一法(篮法))进行体外释放度研究，采用溶出度与释放度测定法第一法(篮法)的装置，以pH6.8磷酸盐缓冲液900mL为介质，转速为75rpm，介质温度为37℃±0.5℃，在时间点0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、16h、24h取溶液过滤，测定缬沙坦、AHU377和氨氯地平的含量。分别计算每片在不同时间的释放量。释放结果如下：
结论：在pH6.8缓冲溶液中，实施例2中的各个活性成分，释放85wt％的T0.85时间为8～16h，能够达到在0h-16h药物平稳释放的目的，具有持续降压的临床作用。
实施例3
LCZ696-氨氯地平缓释制剂
(A)LCZ696-氨氯地平缓释片的制备
处方
工艺
(1)将LCZ696、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素102、富马酸过筛，备用；
(2)称取处方量LCZ696、苯磺酸氨氯地平、富马酸、HPMC K4M CR、胶态二氧化硅和微晶纤维素102，依次加入多向运动混合机混合，后加入部分硬脂酸镁，混合均匀后进行干法制粒。制粒后颗粒加入剩余硬脂酸镁混合均匀；
(3)压片，即得LCZ696-氨氯地平缓释片。
(B)释放度测定
取本品，照释放度测定法(中国药典2020年版四部0931溶出度与释放度测定法第一法(篮法))进行体外释放度研究，采用溶出度与释放度测定法第一法(篮法)的装置，以pH6.8磷酸盐缓冲液900mL为介质，转速为75rpm，介质温度为37℃±0.5℃，在时间点0.5h、1h、2h、4h、6h、12h取溶液过滤，测定缬沙坦、AHU377和氨氯地平的含量。分别计算每片在不同时间的释放量。释放结果如下：
结论：在pH6.8缓冲溶液中，实施例3的各个活性成分，释放85wt％的T0.85时间为4～12h，能够达到在0h-12h药物平稳释放的目的，具有持续降压的临床作用。且三个药物活性成分在同一时间点的释放度相对比较均匀，如在2小时、4小时、6小时，相对于沙库巴曲的释放度，缬沙坦或氨氯地平的释放度波动范围均在15％以内。
实施例4
LCZ696-氨氯地平缓释制剂
(A)LCZ696-氨氯地平缓释片的制备
处方
工艺
(1)将LCZ696、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素102、无水乳糖、碳酸钠过筛，备用；
(2)将处方量的LCZ696、HPMC K15M CR、卡波姆、苯磺酸氨氯地平、碳酸钠、内加滑石粉及硬脂酸镁和微晶纤维素102、无水乳糖依次加入多向运动混合机混合，混合均匀后进行干法制粒。制粒后加入剩余硬脂酸镁和滑石粉混合均匀。
(3)压片，即得LCZ696-氨氯地平缓释片。
(B)释放度测定
取本品，照释放度测定法(中国药典2020年版四部0931溶出度与释放度测定法第一法(篮法))进行体外释放度研究，采用溶出度与释放度测定法第一法(篮法)的装置，以pH6.8磷酸盐缓冲液900mL为介质，转速为75rpm，介质温度为37℃±0.5℃，在时间点0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、20h、24h取溶液过滤，测定缬沙坦、AHU377和氨氯地平的含量。分别计算每片在不同时间的释放量。释放结果如下：
| 时间/h | 缬沙坦含量％ | AHU377含量％ | 氨氯地平含量％ |
| 0.5 | 10.2 | 5.4 | 4.2 |
| 1 | 16.4 | 9.0 | 6.7 |
| 2 | 25.8 | 15.2 | 11.5 |
| 4 | 40.2 | 25.6 | 21.6 |
| 6 | 53.0 | 35.7 | 31.5 |
| 8 | 65.6 | 44.9 | 40.1 |
| 10 | 73.1 | 53.1 | 48.9 |
| 12 | 81.8 | 61.1 | 56.4 |
| 16 | 94.5 | 78.0 | 72.1 |
| 20 | 96.6 | 85.3 | 80.3 |
| 24 | 98.7 | 91.8 | 88.9 |
结论：在pH6.8缓冲溶液中，实施例4中的活性成分，释放85wt％的时间T0.85为12～24h，能够满足在0h-24h药物缓慢释放的目的。
实施例5
LCZ696-氨氯地平缓释制剂(A)LCZ696-氨氯地平缓释片的制备
处方
工艺
(1)将LCZ696、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素102、富马酸、胶态二氧化硅过筛，备用；
(2)称取处方量LCZ696、苯磺酸氨氯地平、富马酸、HEC、胶态二氧化硅和微晶纤维素102，依次加入多向运动混合机混合，后加入部分硬脂酸镁，混合均匀后进行干法制粒。制粒后颗粒加入剩余硬脂酸镁混合均匀；
(3)压片，即得LCZ696-氨氯地平缓释片。
(B)释放度测定
取本品，照释放度测定法(中国药典2020年版四部0931溶出度与释放度测定法第一法(篮法))进行体外释放度研究，采用溶出度与释放度测定法第一法(篮法)的装置，以pH6.8磷酸盐缓冲液900mL为介质，转速为75rpm，介质温度为37℃±0.5℃，在时间点0.5h、1h、2h、4h、6h、8h取溶液过滤，测定缬沙坦、AHU377和氨氯地平的含量。分别计算每片在不同时间的释放量。释放结果如下：
| 时间/h | 缬沙坦含量％ | AHU377含量％ | 氨氯地平含量％ |
| 0.5 | 13.7 | 10.4 | 8.8 |
| 1 | 21.9 | 16.8 | 12.8 |
| 2 | 34.8 | 27.0 | 22.4 |
| 4 | 55.9 | 47.9 | 42.3 |
| 6 | 73.2 | 65.8 | 60.1 |
| 8 | 88.1 | 79.8 | 73.4 |
| 12 | 96.4 | 90.8 | 84.5 |
| 16 | 97.2 | 96.3 | 88.1 |
| 24 | 98.9 | 97.8 | 92.6 |
结论：实施例5的活性成分，释放85wt％的时间T0.85为6～16h，能够满足在0h-24h药物缓慢释放的目的，可实现更平稳持续降压的临床使用效果。
实施例6
参照实施例1-5中的制备方法制备实施例6，制得的LCZ696-氨氯地平缓释片的组成如下：
实施例7
LCZ696-氨氯地平缓释制剂的犬PK试验，验证本发明组合物动物PK试验的缓释特征表现。
受试样品信息:
试验方案：
试验结果：
| 缬沙坦PK参数 | 诺欣妥普通速释片 | LCZ696-氨氯地平缓释片 |
| Tmax(hr) | 1.50 | 4.00 |
| MRTlast(hr) | 2.95 | 7.81 |
| 沙库巴曲PK参数 | 诺欣妥普通速释片 | LCZ696-氨氯地平缓释片 |
| Tmax(hr) | 0.5 | 1.5 |
| MRTlast(hr) | 2.13 | 3.5 |
根据上述试验结果可以看出，本发明LCZ696-氨氯地平缓释片具有优良的缓释特征，优于诺欣妥普通速释片。
对比例1
处方
工艺
(1)将LCZ696、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素102、胶态二氧化硅过筛，备用；
(2)称取处方量LCZ696、苯磺酸氨氯地平、HPMC K4M、胶态二氧化硅和微晶纤维素102，依次加入多向运动混合机混合，后加入部分硬脂酸镁，混合均匀后进行干法制粒。制粒后颗粒加入剩余硬脂酸镁混合均匀；
(3)压片，即得LCZ696-氨氯地平缓释片。
(B)释放度测定
取本品，照释放度测定法(中国药典2020年版四部0931溶出度与释放度测定法第一法(篮法))进行体外释放度研究，采用溶出度与释放度测定法第一法(篮法)的装置，以pH6.8磷酸盐缓冲液900mL为介质，转速为75rpm，介质温度为37℃±0.5℃，在时间点0.5h、1h、2h、4h、6h、12h取溶液过滤，测定缬沙坦、AHU377和氨氯地平的含量。分别计算每片在不同时间的释放量。释放结果如下：
| 时间/h | 缬沙坦含量％ | AHU377含量％ | 氨氯地平含量％ |
| 0.5 | 40.6 | 24.2 | 18.7 |
| 1 | 63.8 | 58.6 | 52.7 |
| 2 | 89.2 | 85.8 | 82.5 |
| 4 | 100.4 | 92.0 | 90.2 |
| 6 | 101.2 | 96.8 | 95.4 |
| 8 | 101.5 | 99.8 | 96.8 |
| 12 | 101.6 | 100.1 | 97.3 |
结论：在pH6.8缓冲溶液中，对比例1在85wt％活性成分的T0.85时间为2～4h，无明显缓释行为。
对比例2
处方
工艺
(1)将LCZ696、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素102、胶态二氧化硅过筛，备用；
(2)称取处方量LCZ696、苯磺酸氨氯地平、HPMC K100M、胶态二氧化硅和微晶纤维素102，依次加入多向运动混合机混合，后加入部分硬脂酸镁，混合均匀后进行干法制粒。制粒后颗粒加入剩余硬脂酸镁混合均匀；
(3)压片，即得LCZ696-氨氯地平缓释片。
(B)释放度测定
取本品，照释放度测定法(中国药典2020年版四部0931溶出度与释放度测定法第一法(篮法))进行体外释放度研究，采用溶出度与释放度测定法第一法(篮法)的装置，以pH6.8磷酸盐缓冲液900mL为介质，转速为75rpm，介质温度为37℃±0.5℃，在时间点1h、2h、4h、6h、12h、16h、18h、24h取溶液过滤，测定缬沙坦、AHU377和氨氯地平的含量。分别计算每片在不同时间的释放量。释放结果如下：
| 时间/h | 缬沙坦含量％ | AHU377含量％ | 氨氯地平含量％ |
| 1 | 2.1 | 1.5 | 0.9 |
| 2 | 3.8 | 2.3 | 1.5 |
| 4 | 8.3 | 4.2 | 3.8 |
| 6 | 10.4 | 6.1 | 5.8 |
| 8 | 13.1 | 8.2 | 7.6 |
| 12 | 18.6 | 10.2 | 8.5 |
| 16h | 24.2 | 14.6 | 11.9 |
| 18h | 32.1 | 18.3 | 16.1 |
| 24h | 45.3 | 20.4 | 18.3 |
结论：在pH6.8缓冲溶液中，实施例在24h释放不完全，在该给药剂量条件下，影响临床使用效果。
Claims (10)
1.一种药物组合物，其含有：
A)以下药物活性成分：一种血管紧张素II受体抑制剂与脑啡肽酶抑制剂；以及一种钙通道阻滞剂；
B)释放速率控制剂；
所述血管紧张素II受体抑制剂与脑啡肽酶抑制剂为沙库巴曲缬沙坦钠；
所述的钙通道阻滞剂为氨氯地平或其盐。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，所述沙库巴曲缬沙坦钠与氨氯地平或其盐的比例为10-40:1；和/或，所述沙库巴曲缬沙坦钠与氨氯地平或其盐的比例为20-40:1；和/或，所述沙库巴曲缬沙坦钠与氨氯地平或其盐的比例为20:1或40:1。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中，沙库巴曲缬沙坦钠在所述药物组合物中的含量为100mg或200mg。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，所述释放速率控制剂在所述药物组合物的重量比为1.0％～80.0％；和/或，所述释放速率控制剂在所述药物组合物的重量比为5.0％～60.0％。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，所述释放速率控制剂在所述药物组合物中的重量比，能够使得所述药物组合物具有如下释放特性：
在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％缬沙坦的释放时间T0.85不低于4小时；和/或释放85wt％缬沙坦的释放时间T0.85不高于18小时；
和/或，在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％沙库巴曲的释放时间T0.85不低于5小时；和/或，释放85wt％沙库巴曲的释放时间T0.85不高于20小时；
和/或，在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％氨氯地平的释放时间T0.85不低于5小时；和/或，释放85wt％氨氯地平的释放时间T0.85不高于24小时。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，所述释放速率控制剂选自：羟丙甲纤维素、聚氧乙烯、卡波姆、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、聚甲基丙烯酸酯或任意两种及以上的组合。
7.一种药物组合物，其含有：
A)以下药物活性成分：沙库巴曲缬沙坦钠，以及氨氯地平或其盐；
B)释放速率控制剂；
所述释放速率控制剂在所述药物组合物中的重量比为5.0％～60.0％，且能够使得所述药物组合物具有如下释放特性：
在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％缬沙坦的释放时间T0.85不低于4小时；和/或释放85wt％缬沙坦的释放时间T0.85不高于18小时；
和/或，在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％沙库巴曲的释放时间T0.85不低于5小时；和/或，释放85wt％沙库巴曲的释放时间T0.85不高于20小时；
和/或，在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％氨氯地平的释放时间T0.85不低于5小时；和/或，释放85wt％氨氯地平的释放时间T0.85不高于24小时。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由以下方法制备得到：
1)将沙库巴曲缬沙坦钠，氨氯地平或其盐，以及释放速率控制剂混合；
2)将步骤1)的混合物粉末直压或制粒后压片。
9.一种药物组合物，所述药物组合物通过下述制备方法制备得到的:
1)将沙库巴曲缬沙坦钠，氨氯地平或其盐，以及释放速率控制剂混合；
2)将步骤1)的混合物粉末直压或制粒后压片；
且所述释药物组合物，在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％缬沙坦的释放时间T0.85不低于4小时；和/或释放85wt％缬沙坦的释放时间T0.85不高于18小时；
和/或，在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％沙库巴曲的释放时间T0.85不低于5小时；和/或，释放85wt％沙库巴曲的释放时间T0.85不高于20小时；
和/或，在pH6.8缓冲溶液中的体外释放实验，释放85wt％氨氯地平的释放时间T0.85不低于5小时；和/或，释放85wt％氨氯地平的释放时间T0.85不高于24小时。
10.权利要求1或7所述药物组合物在制备治疗心血管疾病的药物的用途。
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