CN114432314A - 一种多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方片 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方片。具体地，本发明提供一种多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方双层片，所述的复方双层片包括第一速释片和第二速释片；所述的第一速释片包括多替拉韦、拉米夫定、稀释剂、任选地粘合剂和任选地崩解剂；和所述的第二速释片包括替诺福韦二吡呋酯、稀释剂、任选地粘合剂和任选地崩解剂。本发明所述的多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方片具有溶出速率快和稳定高，从而具有优异的生物等效性和贮存期。

Description

一种多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方片
技术领域
本发明涉及医药制剂领域，具体地涉及一种多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方片。
背景技术
富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)、拉米夫定(3TC)和多替拉韦钠(DTG)是一种抗病毒化合物，能够用于治疗艾滋病；
整合酶抑制剂多替拉韦钠(DTG)联合核甘类似物富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF)、拉米夫定(3TC)治疗艾滋病是WHO推荐的首选HIV方案，广泛应用于HIV的治疗；
虽然现有技术中已有DTG、TDF和3TC复方制剂的报道，然而现有技术中制备的DTG、TDF和3TC复方制剂难以保证DTG、TDF和3TC同时具有优异的溶出速度，从而难以发挥DTG、TDF和3TC的快速治疗效果。此外，现有技术中制备的DTG、TDF和3TC复方制剂稳定性差，贮存期中易产生降解导致杂质增加，从而产生毒副作用。还有，现有技术中制备的DTG、TDF和3TC复方制剂的片重往往超过了1克，因此给吞咽带来困难、造成患者依从性较差。
因此，本领域需要开发一种溶出速度快其稳定性高的DTG、TDF和3TC复方制剂，从而提高DTG、TDF和3TC药物的治疗效果和稳定性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种溶出速度快其稳定性高的多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方双层片。
本发明第一方面，提供一种多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方双层片，所述的复方双层片包括第一速释片和第二速释片；
所述的第一速释片包括多替拉韦、拉米夫定、稀释剂、任选地粘合剂和任选地崩解剂；和
所述的第二速释片包括替诺福韦二吡呋酯、稀释剂、任选地粘合剂和任选地崩解剂。
在另一优选例中，所述的多替拉韦包括多替拉韦钠。
在另一优选例中，所述的替诺福韦二吡呋酯包括富马酸替诺福韦二吡呋酯。
在另一优选例中，所述多替拉韦的粒径D90≤15μm。
在另一优选例中，所述拉米夫定的粒径100μm≤D90≤300μm。
在另一优选例中，所述替诺福韦二吡呋酯的粒径D90≤15μm。
在另一优选例中，所述的第一速释片和所述第二速释片通过叠加在一起形成复方双层片。
在另一优选例中，所述的第一速释片为圆形或椭圆形片。
在另一优选例中，所述的第二速释片为圆形或椭圆形片。
在另一优选例中，所述的复方双层片为圆形或椭圆形片。
在另一优选例中，所述的第一速释片还包括润滑剂。
在另一优选例中，所述的第二速释片还包括润滑剂。
在另一优选例中，所述的稀释剂选自下组：乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉，或其组合。
在另一优选例中，所述的粘合剂选自下组：聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素，或其组合。
在另一优选例中，所述的崩解剂选自下组：交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮，或其组合。
在另一优选例中，所述的微晶纤维素选自下组：微晶纤维素PH101、微晶纤维素PH102、微晶纤维素PH112，或其组合。
在另一优选例中，所述的聚维酮包括聚维酮K30。
在另一优选例中，所述的润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂富马酸钠，或其组合。
在另一优选例中，所述的复方双层片为包衣片。
在另一优选例中，所述的复方双层片为包衣材料为欧巴代。
在另一优选例中，所述的包衣增重为1.5～3.0％。
在另一优选例中，所述第一速释片的片重为450-600mg，较佳地500-550mg。
在另一优选例中，所述第二速释片的片重为300-400mg，较佳地320-380mg。
在另一优选例中，所述的多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方双层片的片重为800-1000mg，较佳地850-950mg。
在另一优选例中，所述第一速释片与所述第二速释片的片重的重量比为450-600：300-400，较佳地500-550：320-380。
在另一优选例中，所述第一速释片的硬度≤3.0kg。
在另一优选例中，所述的复方双层片的硬度为12～18kg。
在另一优选例中，所述的多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方双层片在以下溶出条件下，15min的累计溶出度大于85％；
溶出条件为：
搅拌：桨法75rpm；
温度：37±0.5℃；
溶出介质：0.5％十二烷基硫酸钠900mlpH6.8磷酸盐缓冲液。
在另一优选例中，所述的复方双层片通过多替拉韦拉米夫定颗粒和替诺福韦颗粒两层压片制备；
所述的多替拉韦拉米夫定颗粒包括多替拉韦颗粒和拉米夫定粉末。
在另一优选例中，所述多替拉韦拉米夫定颗粒为第一层。
在另一优选例中，所述替诺福韦颗粒为第一层。
在另一优选例中，所述的多替拉韦拉米夫定颗粒通过多替拉韦颗粒与拉米夫定粉末混合所得。
在另一优选例中，所述的多替拉韦颗粒包括：
多替拉韦、第一稀释剂、第一粘合剂和第一崩解剂；
所述的第一稀释剂选自下组：微晶纤维素、甘露醇，或其组合；
所述的第一粘合剂包括聚维酮；
所述的第一崩解剂选自下组：交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮，或其组合。
在另一优选例中，所述的第一稀释剂选自下组：微晶纤维素、甘露醇，或其组合。
在另一优选例中，所述的第一崩解剂选自下组：交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮，或其组合。
在另一优选例中，所述的多替拉韦为40-60重量份，较佳地45-57重量份。
在另一优选例中，所述微晶纤维为5-150重量份，较佳地10-130重量份。
在另一优选例中，所述微晶纤维素为10-30重量份。
在另一优选例中，所述微晶纤维素为100-130重量份。
在另一优选例中，所述微晶纤维素为30-50重量份。
在另一优选例中，所述的甘露醇为50-80重量份，较佳地60-70重量份。
在另一优选例中，所述的甘露醇为30-60重量份，较佳地40-50重量份。
在另一优选例中，所述聚维酮为2-10重量份，较佳地4-8重量份。
在另一优选例中，所述的羧甲淀粉钠为1-10重量份，较佳地3-8重量份。
在另一优选例中，所述的交联羧甲纤维素钠为1-10重量份，较佳地3-8重量份。
在另一优选例中，所述的多替拉韦颗粒包括：
多替拉韦 45-57重量份
微晶纤维素 15-25重量份
甘露醇 60-70重量份
聚维酮 4-8重量份
羧甲淀粉钠 3-7重量份。
在另一优选例中，所述的多替拉韦颗粒包括：
多替拉韦钠 45-57重量份
微晶纤维素 100-130重量份
聚维酮 4-8重量份
交联羧甲纤维素钠 4-8重量份。
在另一优选例中，所述的多替拉韦颗粒包括：
多替拉韦钠 45-57重量份
微晶纤维素 30-50重量份
甘露醇 40-50重量份
聚维酮 4-8重量份
羧甲淀粉钠 4-8重量份。
在另一优选例中，所述的多替拉韦颗粒通过湿法制粒和/或流化床制粒制备。
在另一优选例中，所述的多替拉韦颗粒通过以下方法制备：
(i-1)将第一粘合剂、多替拉韦和水配制成混悬液；
(i-2)将第一稀释剂和第一崩解剂置于流化床中，将步骤(i)所得混悬液喷雾到处于流化状态的第一稀释剂和第一崩解剂中，得到多替拉韦颗粒。
在另一优选例中，所述的步骤(i-1)中，多替拉韦的含量为15-40wt％，较佳地20-30wt％，以混悬液的总重量计。
在另一优选例中，所述的步骤(i-2)中，所述流化床包括以下参数：
进风温度为60±10℃；和/或
调节风量为30～60m3/h。
在另一优选例中，所述的喷雾包括以下参数：
供液泵转速30～60rp；
雾化压力1.0～2.5pa；和/或
混悬液进量：5～10g/min。
在另一优选例中，所述的步骤(i-2)中，得到的多替拉韦颗粒的水分≤3.0％。
在另一优选例中，所述的步骤(i-2)中，得到的多替拉韦颗粒经20-40目药筛干整粒。
在另一优选例中，所述的多替拉韦颗粒通过以下方法制备：
(ii-1)将第一粘合剂和水配制成粘合剂溶液；
(ii-2)将多替拉韦、第一稀释剂和第一崩解剂置于流化床中，将步骤(ii-1)所得粘合剂溶液喷雾到处于流化状态的多替拉韦、第一稀释剂和第一崩解剂中，得到多替拉韦颗粒。
在另一优选例中，所述的步骤(ii-1)中，第一粘合剂的含量为0.5-6wt％，较佳地1.5-3.5wt％，以粘合剂溶液的总重量计。
在另一优选例中，所述的步骤(ii-2)中，所述流化床包括以下参数：
进风温度为60±10℃；和/或
调节风量为30～60m3/h。
在另一优选例中，所述的喷雾包括以下参数：
供液泵转速30～60rp；和/或
混悬液进量：5～10g/min。
在另一优选例中，所述的步骤(ii-2)中，得到的多替拉韦颗粒的水分≤3.0％。
在另一优选例中，所述的步骤(ii-2)中，得到的多替拉韦颗粒经20-40目药筛干整粒。
在另一优选例中，所述的拉米夫定粉末包括：
拉米夫定、第二稀释剂和第二崩解剂；
所述的第二稀释剂包括微晶纤维素；
所述的第二崩解剂选自下组：羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠，或其组合。
在另一优选例中，所述拉米夫定为200-400重量份，较佳地250-350重量份。
在另一优选例中，所述微晶纤维素为20-80重量份，较佳地30-65重量份。
在另一优选例中，所述微晶纤维素为30-40重量份。
在另一优选例中，所述微晶纤维素为55-65重量份。
在另一优选例中，所述羧甲淀粉钠为5-20，较佳地8-12重量份。
在另一优选例中，所述交联羧甲纤维素钠为1-15，较佳地4-8重量份。
在另一优选例中，所述的拉米夫定粉末还包括第一润滑剂。
在另一优选例中，所述的第一润滑剂包括硬脂酸镁。
在另一优选例中，所述硬脂酸镁为1-10，较佳地3-8重量份。
在另一优选例中，所述的拉米夫定粉末包括：
拉米夫定 250-350重量份
微晶纤维素 30-40重量份
羧甲淀粉钠 8-12重量份
硬脂酸镁 3-8重量份。
在另一优选例中，所述的拉米夫定粉末包括：
拉米夫定 250-350重量份
微晶纤维素 55-65重量份
交联羧甲纤维素钠 4-8重量份
硬脂酸镁 3-8重量份。
在另一优选例中，所述的拉米夫定粉末通过直接混合和/或湿法制粒工艺制备。
在另一优选例中，所述的拉米夫定粉末通过拉米夫定、第二稀释剂、第二崩解剂和任选地第一润滑剂混合所得。
在另一优选例中，所述的替诺福韦颗粒包括：
替诺福韦二吡呋酯、第三稀释剂和第三崩解剂；
所述的第三稀释剂包括乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、；
所述的第三崩解剂选自下组：羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠，或其组合。
在另一优选例中，所述的替诺福韦二吡呋酯为200-400重量份，较佳地250-350重量份，更佳地280-320重量份。
在另一优选例中，所述的乳糖为5-30重量份，较佳地10-20重量份。
在另一优选例中，所述微晶纤维素为5-50重量份，较佳地10-35重量份。
在另一优选例中，所述微晶纤维素为10-20重量份。
在另一优选例中，所述微晶纤维素为25-35重量份。
在另一优选例中，所述微晶纤维素为20-30重量份。
在另一优选例中，所述预胶化淀粉为2-20重量份，较佳地3-15重量份。
在另一优选例中，所述预胶化淀粉为2-8重量份。
在另一优选例中，所述预胶化淀粉为5-15重量份。
在另一优选例中，所述交联羧甲纤维素钠为5-15重量份，较佳地5-10重量份。
在另一优选例中，所述的替诺福韦颗粒还包括第二粘合剂和/或第二润滑剂。
在另一优选例中，所述的第二粘合剂包括聚维酮。
在另一优选例中，所述聚维酮为0.5-6重量份，较佳地1-5重量份。
在另一优选例中，所述的第二润滑剂包括硬脂酸镁。
在另一优选例中，所述硬脂酸镁为1-10，较佳地2-8重量份。
在另一优选例中，所述的替诺福韦颗粒包括：
替诺福韦二吡呋酯 280-320重量份
乳糖 10-20重量份
交联羧甲纤维素钠 5-15重量份
微晶纤维素 10-20重量份
预胶化淀粉 2-8重量份
硬脂酸镁 2-8重量份。
在另一优选例中，所述的替诺福韦颗粒通过离心造粒和/或挤出滚圆微丸工艺制备。
在另一优选例中，所述的替诺福韦颗粒通过以下方法制备：
将替诺福韦二吡呋酯、乳糖、交联羧甲纤维素钠混合后，制软材，挤出滚圆得到替诺福韦二吡呋酯微丸，将替诺福韦二吡呋酯微丸与微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁混合，得富马酸替诺福韦二吡呋酯层颗粒。
在另一优选例中，所述的制软材过程中，用水作为粘合剂。
在另一优选例中，所述的替诺福韦颗粒包括：
富马酸替诺福韦二吡呋酯 280-320重量份
微晶纤维素 25-35重量份
交联羧甲纤维素钠 5-10重量份
聚维酮 1-5重量份
预胶化淀粉 2-8重量份
硬脂酸镁 2-8重量份。
在另一优选例中，所述的替诺福韦颗粒通过以下方法制备：
将替诺福韦二吡呋酯、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠混合后，以聚维酮水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆得到替诺福韦二吡呋酯微丸，将替诺福韦二吡呋酯微丸与预胶化淀粉和硬脂酸镁混合，得富马酸替诺福韦二吡呋酯层颗粒。
在另一优选例中，所述的聚维酮水溶液中，聚维酮的含量为0.5-6wt％。
在另一优选例中，所述的替诺福韦颗粒包括：
富马酸替诺福韦二吡呋酯 280-320重量份
微晶纤维素PH101 20-30重量份
交联羧甲纤维素钠 5-10重量份
聚维酮 1-5重量份
预胶化淀粉 5-15重量份
硬脂酸镁 2-8重量份。
在另一优选例中，所述的替诺福韦颗粒通过以下方法制备：
将替诺福韦二吡呋酯、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠混合后，以聚维酮水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆得到替诺福韦二吡呋酯微丸，将替诺福韦二吡呋酯微丸与预胶化淀粉和硬脂酸镁混合，得富马酸替诺福韦二吡呋酯层颗粒。
在另一优选例中，所述的聚维酮水溶液中，聚维酮的含量为0.5-6wt％。
本发明第二方面，提供一种如本发明第一方面所述的多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方双层片的用途，用于制备抗病毒药物。
在另一优选例中，所述的病毒包括HIV病毒。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而又深入的研究，意外开发一种多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方双层片，所述的复方双层片包括第一速释片和第二速释片。本发明所述的所述的复方双层片能够快速释放且具有优异的稳定性和生物等效性和患者依从性高。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
除非另有定义,否则本文中所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域普通技术人员普遍理解的含义相同。
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
如本文所用，术语“药学上可接受的其它载体或赋形剂”的成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即有合理的效益/风险比的物质。
如本文所用，术语“重量份”可以是任何一个固定的以毫克、克数或千克表示重量(如1mg、1g、2g或1kg等等)。例如，一个由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物，可以是1克组分a+9克组分b，也可以是10克组分a+90克组分b等构成的组合物。在所述的组合物中，某一组分的百分比含量＝(该组分的重量份数/所有组分的重量份数之和)×100％，因此，由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物中，组分a的含量为10％，组分b的含量为90％。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐，适合形成盐的酸包括(但并不限于)：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的金属盐，适合形成盐的碱包括(但并不限于)：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠等无机碱、氨水、三乙胺、二乙胺等有机碱。
活性成分
本发明所述的多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方双层片同时含有多替拉韦、拉米夫定和替诺福韦二吡呋酯活性成分。
在本发明中，应当理解的是，所述多替拉韦包括多替拉韦、多替拉韦药学上可接受的盐，或两者的混合物。
在本发明的一个优选例中，所述多替拉韦的粒径D90≤15μm。
代表性地，所述多替拉韦为多替拉韦钠，结构如下：
Figure BDA0002751535110000101
在本发明中，应当理解的是，所述拉米夫定包括拉米夫定、拉米夫定药学上可接受的盐，或两者的混合物。
在本发明的一个优选例中，所述多替拉韦的粒径100μm≤D90≤300μm。
代表性地，所述多替拉韦为游离形式的拉米夫定，结构如下：
Figure BDA0002751535110000111
在本发明中，应当理解的是，所述替诺福韦二吡呋酯包括替诺福韦二吡呋酯、多替拉韦药学上可接受的盐，或两者的混合物。
在本发明的一个优选例中，所述替诺福韦二吡呋酯的粒径D90≤15μm。
代表性地，所述替诺福韦二吡呋酯为富马酸替诺福韦二吡呋酯，结构如下：
Figure BDA0002751535110000112
富马酸替诺福韦二吡呋酯和拉米夫定属于BCS分类中Ⅲ类药物，当该类药物极快速溶出后其体内吸收不再受溶出的影响，多替拉韦钠属于BCS分类中的Ⅱ类药物(低溶解度高通透性药物)，因此片剂崩解溶出过程为药物吸收的限速步骤。溶出度的高低对生物利用度产生重要影响。提高多替拉韦钠的溶出速率能够提高药物的胃肠吸收，从而提高生物利用度。
多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方双层片
本发明提供一种多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方双层片，所述的复方双层片包括第一速释片和第二速释片；
所述的第一速释片包括多替拉韦、拉米夫定、稀释剂、任选地粘合剂和任选地崩解剂；和
所述的第二速释片包括替诺福韦二吡呋酯、稀释剂、任选地粘合剂和任选地崩解剂。
在本发明的一个优选例中，所述的第一速释片和所述第二速释片通过叠加在一起形成复方双层片。
本发明所述片剂的形状并没有特别的限定，代表性地，所述的复方双层片可以为圆形或椭圆形片。
在本发明的另一优选例中，所述的第一速释片还包括润滑剂。
片所述的第二速释片还包括润滑剂。
在另一优选例中，所述的稀释剂选自下组：乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉，或其组合。
在另一优选例中，所述的微晶纤维素选自下组：微晶纤维素PH101、微晶纤维素PH102、微晶纤维素PH112，或其组合。
在另一优选例中，所述的粘合剂选自下组：聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素，或其组合。
在另一优选例中，所述的聚维酮包括聚维酮K30。
在另一优选例中，所述的崩解剂选自下组：交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮，或其组合。
在另一优选例中，所述的润滑剂选自下组：硬脂酸镁、硬脂富马酸钠，或其组合。
本发明所述片剂的片重并没有特别的限定，代表性地，所述的多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方双层片的片重为800-1000mg，较佳地850-950mg。
在另一优选例中，所述第一速释片的硬度≤3.0kg。
在另一优选例中，所述的复方双层片的硬度为12～18kg。
在另一优选例中，所述的多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方双层片在以下溶出条件下，15min的累计溶出度大于85％；
溶出条件为：
搅拌：桨法75rpm；
温度：37±0.5℃；
溶出介质：0.5％十二烷基硫酸钠900mlpH6.8磷酸盐缓冲液。
在本发明的一个优选例中，所述的复方双层片通过多替拉韦拉米夫定颗粒和替诺福韦颗粒两层压片制备。
优选地，所述多替拉韦拉米夫定颗粒为第一层。
优选地，所述替诺福韦颗粒为第一层。
多替拉韦拉米夫定颗粒
在本发明的一个优选例中，所述的多替拉韦拉米夫定颗粒包括多替拉韦颗粒和拉米夫定粉末。
优选地，所述的多替拉韦拉米夫定颗粒通过多替拉韦颗粒与拉米夫定粉末混合所得。
多替拉韦颗粒和制备方法
在本发明的一个优选例中，所述的多替拉韦颗粒包括：
多替拉韦、第一稀释剂、第一粘合剂和第一崩解剂；
所述的第一稀释剂包括(但不限于)：微晶纤维素、甘露醇，或其组合；
所述的第一粘合剂包括聚维酮；
所述的第一崩解剂包括(但不限于)：交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮，或其组合。
在一个优选例中，所述的第一稀释剂包括(但不限于)：微晶纤维素、甘露醇，或其组合。
在另一优选例中，所述的第一崩解剂包括(但不限于)：交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮，或其组合。
在另一优选例中，所述的多替拉韦为40-60重量份，较佳地45-57重量份。
在另一优选例中，所述微晶纤维为5-150重量份，较佳地10-130重量份。
在另一优选例中，所述微晶纤维素为10-30重量份。
在另一优选例中，所述微晶纤维素为100-130重量份。
在另一优选例中，所述微晶纤维素为30-50重量份。
在另一优选例中，所述的甘露醇为50-80重量份，较佳地60-70重量份。
在另一优选例中，所述的甘露醇为30-60重量份，较佳地40-50重量份。
在另一优选例中，所述聚维酮为2-10重量份，较佳地4-8重量份。
在另一优选例中，所述的羧甲淀粉钠为1-10重量份，较佳地3-8重量份。
在另一优选例中，所述的交联羧甲纤维素钠为1-10重量份，较佳地3-8重量份。
代表性地，所述的多替拉韦颗粒包括：
多替拉韦 45-57重量份
微晶纤维素 15-25重量份
甘露醇 60-70重量份
聚维酮 4-8重量份
羧甲淀粉钠 3-7重量份。
代表性地，所述的多替拉韦颗粒包括：
多替拉韦钠 45-57重量份
微晶纤维素 100-130重量份
聚维酮 4-8重量份
交联羧甲纤维素钠 4-8重量份。
代表性地，所述的多替拉韦颗粒包括：
多替拉韦钠 45-57重量份
微晶纤维素 30-50重量份
甘露醇 40-50重量份
聚维酮 4-8重量份
羧甲淀粉钠 4-8重量份。
在本发明的一个优选例中，所述的多替拉韦颗粒通过湿法制粒和/或流化床制粒制备。
代表性地，所述的多替拉韦颗粒通过以下方法制备：
(i-1)将第一粘合剂、多替拉韦和水配制成混悬液；
(i-2)将第一稀释剂和第一崩解剂置于流化床中，将步骤(i)所得混悬液喷雾到处于流化状态的第一稀释剂和第一崩解剂中，得到多替拉韦颗粒。
在另一优选例中，所述的步骤(i-1)中，多替拉韦的含量为15-40wt％，较佳地20-30wt％，以混悬液的总重量计。
在另一优选例中，所述的步骤(i-2)中，所述流化床包括以下参数：
进风温度为60±10℃；和/或
调节风量为30～60m3/h。
在另一优选例中，所述的喷雾包括以下参数：
供液泵转速30～60rp；
雾化压力1.0～2.5pa；和/或
混悬液进量：5～10g/min。
在另一优选例中，所述的步骤(i-2)中，得到的多替拉韦颗粒的水分≤3.0％。
在另一优选例中，所述的步骤(i-2)中，得到的多替拉韦颗粒经20-40目药筛干整粒。
代表性地，所述的多替拉韦颗粒通过以下方法制备：
(ii-1)将第一粘合剂和水配制成粘合剂溶液；
(ii-2)将多替拉韦、第一稀释剂和第一崩解剂置于流化床中，将步骤(ii-1)所得粘合剂溶液喷雾到处于流化状态的多替拉韦、第一稀释剂和第一崩解剂中，得到多替拉韦颗粒。
在另一优选例中，所述的步骤(ii-1)中，第一粘合剂的含量为0.5-6wt％，较佳地1.5-3.5wt％，以粘合剂溶液的总重量计。
在另一优选例中，所述的步骤(ii-2)中，所述流化床包括以下参数：
进风温度为60±10℃；和/或
调节风量为30～60m3/h。
在另一优选例中，所述的喷雾包括以下参数：
供液泵转速30～60rp；和/或
混悬液进量：5～10g/min。
在另一优选例中，所述的步骤(ii-2)中，得到的多替拉韦颗粒的水分≤3.0％。
在另一优选例中，所述的步骤(ii-2)中，得到的多替拉韦颗粒经20-40目药筛干整粒。
拉米夫定粉末和制备方法
在本发明的一个优选例中，所述的拉米夫定粉末包括：
拉米夫定、第二稀释剂和第二崩解剂；
所述的第二稀释剂包括微晶纤维素；
所述的第二崩解剂包括(但不限于)：羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠，或其组合。
在另一优选例中，所述拉米夫定为200-400重量份，较佳地250-350重量份。
在另一优选例中，所述微晶纤维素为20-80重量份，较佳地30-65重量份。
在另一优选例中，所述微晶纤维素为30-40重量份。
在另一优选例中，所述微晶纤维素为55-65重量份。
在另一优选例中，所述羧甲淀粉钠为5-20，较佳地8-12重量份。
在另一优选例中，所述交联羧甲纤维素钠为1-15，较佳地4-8重量份。
在另一优选例中，所述的拉米夫定粉末还包括第一润滑剂。
在另一优选例中，所述的第一润滑剂包括硬脂酸镁。
在另一优选例中，所述硬脂酸镁为1-10，较佳地3-8重量份。
代表性地，所述的拉米夫定粉末包括：
拉米夫定 250-350重量份
微晶纤维素 30-40重量份
羧甲淀粉钠 8-12重量份
硬脂酸镁 3-8重量份。
代表性地，所述的拉米夫定粉末包括：
拉米夫定 250-350重量份
微晶纤维素 55-65重量份
交联羧甲纤维素钠 4-8重量份
硬脂酸镁 3-8重量份。
在本发明的一个优选例中，所述的拉米夫定粉末通过直接混合和/或湿法制粒工艺制备。
在另一优选例中，所述的拉米夫定粉末通过拉米夫定、第二稀释剂、第二崩解剂和任选地第一润滑剂混合所得。
替诺福韦颗粒和制备方法
在本发明的一个优选例中，所述的替诺福韦颗粒包括：
替诺福韦二吡呋酯、第三稀释剂和第三崩解剂；
所述的第三稀释剂包括乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、；
所述的第三崩解剂包括(但不限于)：羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠，或其组合。
在另一优选例中，所述的替诺福韦二吡呋酯为200-400重量份，较佳地250-350重量份，更佳地280-320重量份。
在另一优选例中，所述的乳糖为5-30重量份，较佳地10-20重量份。
在另一优选例中，所述微晶纤维素为5-50重量份，较佳地10-35重量份。
在另一优选例中，所述微晶纤维素为10-20重量份。
在另一优选例中，所述微晶纤维素为25-35重量份。
在另一优选例中，所述微晶纤维素为20-30重量份。
在另一优选例中，所述预胶化淀粉为2-20重量份，较佳地3-15重量份。
在另一优选例中，所述预胶化淀粉为2-8重量份。
在另一优选例中，所述预胶化淀粉为5-15重量份。
在另一优选例中，所述交联羧甲纤维素钠为5-15重量份，较佳地5-10重量份。
在另一优选例中，所述的替诺福韦颗粒还包括第二粘合剂和/或第二润滑剂。
在另一优选例中，所述的第二粘合剂包括聚维酮。
在另一优选例中，所述聚维酮为0.5-6重量份，较佳地1-5重量份。
在另一优选例中，所述的第二润滑剂包括硬脂酸镁。
在另一优选例中，所述硬脂酸镁为1-10，较佳地2-8重量份。
代表性地，所述的替诺福韦颗粒包括：
替诺福韦二吡呋酯 280-320重量份
乳糖 10-20重量份
交联羧甲纤维素钠 5-15重量份
微晶纤维素 10-20重量份
预胶化淀粉 2-8重量份
硬脂酸镁 2-8重量份。
在另一优选例中，所述的替诺福韦颗粒通过离心造粒和/或挤出滚圆微丸工艺制备。
在另一优选例中，所述的替诺福韦颗粒通过以下方法制备：
将替诺福韦二吡呋酯、乳糖、交联羧甲纤维素钠混合后，制软材，挤出滚圆得到替诺福韦二吡呋酯微丸，将替诺福韦二吡呋酯微丸与微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁混合，得富马酸替诺福韦二吡呋酯层颗粒。
在另一优选例中，所述的制软材过程中，用水作为粘合剂。
代表性地，所述的替诺福韦颗粒包括：
富马酸替诺福韦二吡呋酯 280-320重量份
微晶纤维素 25-35重量份
交联羧甲纤维素钠 5-10重量份
聚维酮 1-5重量份
预胶化淀粉 2-8重量份
硬脂酸镁 2-8重量份。
在另一优选例中，所述的替诺福韦颗粒通过以下方法制备：
将替诺福韦二吡呋酯、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠混合后，以聚维酮水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆得到替诺福韦二吡呋酯微丸，将替诺福韦二吡呋酯微丸与预胶化淀粉和硬脂酸镁混合，得富马酸替诺福韦二吡呋酯层颗粒。
在另一优选例中，所述的聚维酮水溶液中，聚维酮的含量为0.5-6wt％。
代表性地，所述的替诺福韦颗粒包括：
富马酸替诺福韦二吡呋酯 280-320重量份
微晶纤维素PH101 20-30重量份
交联羧甲纤维素钠 5-10重量份
聚维酮 1-5重量份
预胶化淀粉 5-15重量份
硬脂酸镁 2-8重量份。
在另一优选例中，所述的替诺福韦颗粒通过以下方法制备：
将替诺福韦二吡呋酯、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠混合后，以聚维酮水溶液作为粘合剂制软材，挤出滚圆得到替诺福韦二吡呋酯微丸，将替诺福韦二吡呋酯微丸与预胶化淀粉和硬脂酸镁混合，得富马酸替诺福韦二吡呋酯层颗粒。
本发明的主要优点包括：
1、本发明开发一种多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方双层片，所述的复方双层片具有快速溶出速率，从而快速实现药效作用，且与Viread、Epivir和Tivicay的复方制剂具有生物等效性。
2、本发明所述的多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方双层片具有优异的稳定性，从而具有优异的贮存期质量稳定性。
3、本发明所述的多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方双层片的片重能够小于1克，易于吞咽，从而提高患者依从性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
本实施例1提供一种多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方双层片剂，其处方组成如下表1所示：
表1实施例1的多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方双层片处方(1000片)
Figure BDA0002751535110000191
Figure BDA0002751535110000201
制备方法：
称6g聚维酮K30、52.8g多替拉韦钠加入纯化水配置成固含量约30wt％的多替拉韦钠混悬液；称取20g微晶纤维素PH101、65.2g甘露醇和5g羧甲淀粉钠置于流化床中，设置进风温度为60±10℃，调节风量30～60m3/h，使物料呈流化状态；开始喷雾，加入多替拉韦钠混悬液，其中供液泵转速30～60rpm(5～10g/min)，雾化压力1.0～2.5pa，过程中观察物料温度及流化状态。喷液完毕即进入干燥阶段，调节风量40～60m3/h，干燥至水分≤3.0％，30目药筛干整粒，得到多替拉韦钠颗粒。向多替拉韦钠颗粒中加入300g拉米夫定、36g微晶纤维素PH102、10g羧甲淀粉钠和5g硬脂酸镁，混合均匀，得多替拉韦钠拉米夫定层颗粒。
称取300g富马酸替诺福韦二吡呋酯、15g乳糖、10g交联羧甲纤维素钠混合均匀，以纯化水为润湿剂制制软材，置于挤出滚圆机中制备富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸，干燥至水分≤3.0％，向富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸中加入15g微晶纤维素PH112、5g预胶化淀粉和5g硬脂酸镁混合均匀，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯层颗粒。
采用双层压片机压片(18.5*9.6mm椭圆形片)，其中多替拉韦拉米夫定颗粒为第一层，第一层片重为500mg，硬度≤3.0kg；富马酸替诺福韦二吡呋酯颗粒为第二层，总片重约为850mg；硬度12～18kg；崩解≤10分钟。
15wt％欧巴代水混悬液溶液对素片进行包衣，包衣增重约1.5～3.0％；得多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方双层片。
实施例2
本实施例2提供一种多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方双层片剂，其处方组成如下表2所示：
表2实施例2的多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方双层片处方(1000片)
Figure BDA0002751535110000202
Figure BDA0002751535110000211
制备方法：
称取6g聚维酮K30、52.8g多替拉韦钠加入纯化水配置成固含量约20wt％的多替拉韦钠混悬液；称115.2g微晶纤维素pH101、6g交联羧甲纤维素钠置于流化床中，设置进风温度为60±10℃，调节风量30～60m3/h，使物料呈流化状态；开始喷雾，加入多替拉韦钠混悬液，其中供液泵转速30～60rpm，雾化压力1.0～2.5pa，过程中观察物料温度及流化状态。喷液完毕即进入干燥阶段，调节风量40～60m3/h，干燥至水分≤3.0％，30目干整粒，得到多替拉韦钠颗粒。向多替拉韦钠颗粒加入加入300g拉米夫定、59g微晶纤维素PH102、6g交联羧甲纤维素钠和5g硬脂酸镁，混合均匀；得多替拉韦拉米夫定层颗粒。
称取300g富马酸替诺福韦二吡呋酯、30g微晶纤维素pH101、7.5g交联羧甲纤维素钠混合均匀，以2wt％聚维酮K30(含聚维酮K30 2.5g)溶液为粘合剂制软材，置于挤出滚圆机中制备富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸，干燥至水分≤3.0％，按丸芯收率折算后加入5g预胶化淀粉、5g硬脂酸镁混合均匀，得富马酸替诺福韦二吡呋酯层颗粒。
采用双层压片机压片(18.5*9.6mm椭圆形片)，其中多替拉韦拉米夫定颗粒为第一层，第一层片重为550mg，硬度≤3.0kg；富马酸替诺福韦二吡呋酯层颗粒为第二层，总片重约为900mg；硬度14～22kg；崩解≤10分钟。
15％欧巴代溶液对素片进行包衣，包衣增重约1.5～3.0％；得多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方片；
实施例3
本实施例3提供一种多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方双层片剂，其处方组成如下表3所示：
表3实施例3的多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方双层片处方(1000片)
多替拉韦钠拉米夫定层 组分(g)
多替拉韦钠(D90≤15μm) 52.8
微晶纤维素PH101 40
甘露醇 45.2
聚维酮K30 6
羧甲淀粉钠 6
拉米夫定(100μm≤D90≤300μm) 300
微晶纤维素PH102 35
羧甲淀粉钠 10
硬脂酸镁 5
富马酸替诺福韦二吡呋酯层 组分(g)
富马酸替诺福韦二吡呋酯(D90≤100μm) 300
微晶纤维素PH101 25
交联羧甲纤维素钠 8
聚维酮K30 2
预胶化淀粉 10
硬脂酸镁 5
包衣 组分(g)
欧巴代 15～25
称取6g聚维酮K30成2.5wt％聚维酮K30水溶液；称取52.8g多替拉韦钠、40g微晶纤维素PH101、45.2甘露醇和6g羧甲淀粉钠置于流化床中，设置进风温度为60±10℃，调节风量30～60m3/h，使物料呈流化状态；开始喷雾，加入2.5wt％聚维酮K30溶液(含有6g聚维酮K30)，其中供液泵转速30～60rpm，雾化压力0.5～1.5pa，过程中观察物料温度及流化状态。喷液完毕即进入干燥阶段，调节风量40～60m3/h，干燥至水分≤3.0％，30目干整粒，得到多替拉韦钠颗粒。向多替拉韦钠颗粒中加入300g拉米夫定、35g微晶纤维素PH102、10g羧甲淀粉钠和5g硬脂酸镁，混合均匀；得多替拉韦拉米夫定层颗粒。
称300g富马酸替诺福韦二吡呋酯、25g微晶纤维素PH101、8g交联羧甲纤维素钠混合均匀，以1.5wt％聚维酮K30水溶液(含聚维酮K30 2g)为粘合剂制软材，置于挤出滚圆机中制备富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸，干燥至水分≤3.0％。向富马酸替诺福韦二吡呋酯微丸中加入10g预胶化淀粉、5g硬脂酸镁混合均匀，得到富马酸替诺福韦二吡呋酯层颗粒。
采用双层压片机压片(18.5*9.6mm椭圆形片)，其中多替拉韦拉米夫定颗粒为第一层，第一层片重为500mg，硬度≤3.0kg；替诺福韦颗粒为第二层，总片重约为850mg；硬度12～18kg；崩解≤10分钟。
15wt％欧巴代水混悬液溶液对素片进行包衣，包衣增重约1.5～3.0％；得多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方双层片。
对比例1
本对比例1提供一种多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方双层片剂，其处方组成如下表4所示：
表4对比例1的多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方双层片处方(1000片)
Figure BDA0002751535110000231
Figure BDA0002751535110000241
称取3g聚维酮K30配置成5wt％聚维酮K30水溶液，称取52.8g多替拉韦钠、26.5g微晶纤维素PH101、60.2g甘露醇、6g羧甲淀粉钠置于湿法制粒机中，设置搅拌速度150rpm使混合均匀；搅拌状态下加入5％聚维酮K30水溶液，加毕开启剪切速度1500rpm，继续制粒1～3分钟，20目湿整后置流化床干燥；设置进风温度为60±10℃，风量40～60m3/h，使物料呈流化状态，干燥至水分≤3.0％，30目干整粒，得到颗粒，向颗粒中加入1.5g硬脂酸镁，混合均匀，得到多替拉韦层颗粒。
称300g富马酸替诺福韦二吡呋酯、20g乳糖、20g微晶纤维素PH101、10g交联羧甲纤维素钠置湿法制粒机，设置搅拌速度150rpm使混合均匀，搅拌状态下以纯化水为润湿剂制软材，加毕开启剪切速度1500rpm，继续制粒1～3分钟，20目湿整后置流化床干燥；设置进风温度为60±10℃，风量40～60m3/h，使物料呈流化状态，干燥至水分≤3.0％，30目干整粒，得到颗粒，向颗粒中入300g的拉米夫定、35g微晶纤维素PH112、10g交联羧甲纤维素钠和5g硬脂酸镁混合均匀，得替诺福韦拉米夫定层颗粒；
采用双层压片机压片，其中替诺福韦拉米夫定颗粒为第一层，控制理论层重700mg，硬度≤3.0kg；多替拉韦颗粒为第二层，总片重约为850mg；硬度12～20kg；崩解≤10分钟；
15wt％欧巴代水混悬液溶液对素片进行包衣，包衣增重约1.5～3.0％；得多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方双层片。
对比例2
本对比例2提供一种多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方片剂，其处方组成如下表5所示：
表5对比例2的多替拉韦替诺福韦拉米夫定复片处方(1000片)
组分 重量(g)
多替拉韦钠(D90≤15μm) 52.8
富马酸替诺福韦二吡呋酯(D90≤100μm) 300
拉米夫定(100μm≤D90≤300μm) 300
微晶纤维素PH101 37.2
乳糖 50
聚维酮K30 10
交联羧甲纤维素钠 20
微晶纤维素PH112 50
交联羧甲纤维素钠 20
硬脂酸镁 10
欧巴代 15～25
称10g聚维酮K30配置成2.5wt％聚维酮K30水溶液，称取52.8g多替拉韦钠、300g富马酸替诺福韦二吡呋酯、300g拉米夫定、37.2g微晶纤维素PH101、50g乳糖、20g交联羧甲纤维素钠置于湿法制粒机中，设置搅拌速度150rpm使混合均匀；搅拌状态下加入2.5wt％聚维酮K30水溶液，加毕开启剪切速度1500rpm，继续制粒1～3分钟，20目湿整后置流化床干燥；设置进风温度为60±10℃，风量40～60m3/h，使物料呈流化状态，干燥至水分≤3.0％，30目干整粒，得到颗粒，向颗粒中加入50g微晶纤维素PH112、20g交联羧甲纤维素钠、10g硬脂酸镁，混合均匀；得总混颗粒。按理论片重约850mg压片，硬度12～20kg；崩解≤10分钟；15％欧巴代溶液对素片进行包衣，包衣增重约1.5～3.0％；得多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方片；
效果实验
溶出实验
分别对实施例1～实施例3及对比例多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方片开展溶出曲线检测，方法参照2015版药典，桨法75rpm,37±0.5℃，0.5％十二烷基硫酸钠900mlpH6.8磷酸盐缓冲液，分别在10、15、20、30、45、60分钟取样，HPLC检测；并与对比例相比较。
实施例1-3和对比例1-2制备的多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方片剂的溶出数据如表6所示。
表6实施例1-3和对比例1-2制备的多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方片的累计溶出数据(n＝6，M±SD)
Figure BDA0002751535110000261
注：DTG为多替拉韦钠；TDF为富马酸替诺福韦二吡呋酯；3TC为拉米夫定。
从表6中可以看出，实施例1～实施例3制备的多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方片剂三个活性成分DTG、TDF和3TC在15分钟溶出均大于85％，能够同时实现快速溶出，快速发挥药效。
稳定性实验
分别对实施例1-3和对比例1-2制备的多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方片剂开展加速试验(40℃，75％)，稳定性试验结果如下表7所示：
表7多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方片稳定性试验替诺福韦结果(n＝3,Mean)
Figure BDA0002751535110000271
注：TDF为富马酸替诺福韦二吡呋酯。
其中，杂质A的化学结构：
Figure BDA0002751535110000272
从表7中可以看出，在加速试验(40℃，75％)加速6个月内，实施例中的与0时相比杂质A略有增长，富马酸替诺福韦二吡呋酯含量未见显著差异且符合质量要求，对比例杂质A显著增长，富马酸替诺福韦二吡呋酯含量明显下降，可以看出，实施例的多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方片稳定性显著强于对比例。
生物等效性实验
受试制剂(T)：实施例1制备的多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方片剂。
参比制剂(R)：
多替拉韦钠片：50mg(以多替拉韦计)/片，Viiv Healthcare B.V.；
拉米夫定片：300mg/片，ViiV Healthcare UK Limited；
富马酸替诺福韦二吡呋酯片：300mg/片，葛兰素史克(天津)有限公司。
实验方法
受试者在在空腹状态下分别单次给药受试制剂(T)或参比制剂(R)，抽血测定不同时间点的血药浓度，通过非房室模型计算药代动力学参数和相对生物利用度，评价两者是否具有生物等效性。在实验中，采取交叉设计、随机化实验，受试者为18岁(最小年龄)至65岁(最大年龄)的男性和女性受试者共48人。
受试制剂(T)或参比制剂(R)的药动学数据比较如下表8所示：
表8受试制剂(T)或参比制剂(R)的药动学数据比较
Figure BDA0002751535110000281
备注：T为实施例1制备的多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方片剂；
R为参比制剂。
从表8中可以看出，实施例1制备的多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方片剂与参比制剂具有优异的生物等效性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方双层片，其特征在于，所述的复方双层片包括第一速释片和第二速释片；
所述的第一速释片包括多替拉韦、拉米夫定、稀释剂、任选地粘合剂和任选地崩解剂；和
所述的第二速释片包括替诺福韦二吡呋酯、稀释剂、任选地粘合剂和任选地崩解剂。
2.如权利要求1所述的复方双层片，其特征在于，所述的稀释剂选自下组：乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉，或其组合；
所述的粘合剂选自下组：聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素，或其组合；和/或
所述的崩解剂选自下组：交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮，或其组合。
3.如权利要求1所述的复方双层片，其特征在于，所述的复方双层片通过多替拉韦拉米夫定颗粒和替诺福韦颗粒两层压片制备；
所述的多替拉韦拉米夫定颗粒包括多替拉韦颗粒和拉米夫定粉末。
4.如权利要求3所述的复方双层片，其特征在于，所述的多替拉韦颗粒包括：
多替拉韦、第一稀释剂、第一粘合剂和第一崩解剂；
所述的第一稀释剂选自下组：微晶纤维素、甘露醇，或其组合；
所述的第一粘合剂包括聚维酮；
所述的第一崩解剂选自下组：交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮，或其组合。
5.如权利要求3所述的复方双层片，其特征在于，所述的多替拉韦颗粒包括：
Figure FDA0002751535100000011
Figure FDA0002751535100000021
6.如权利要求3所述的复方双层片，其特征在于，所述的拉米夫定粉末包括：
拉米夫定、第二稀释剂和第二崩解剂；
所述的第二稀释剂包括微晶纤维素；
所述的第二崩解剂选自下组：羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠，或其组合。
7.如权利要求3所述的复方双层片，其特征在于，所述的拉米夫定粉末包括：
拉米夫定 250-350重量份 微晶纤维素 30-40重量份 羧甲淀粉钠 8-12重量份 硬脂酸镁 3-8重量份。
8.如权利要求3所述的复方双层片，其特征在于，所述的替诺福韦颗粒包括：
替诺福韦二吡呋酯、第三稀释剂和第三崩解剂；
所述的第三稀释剂包括乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、；
所述的第三崩解剂选自下组：羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠，或其组合。
9.如权利要求3所述的复方双层片，其特征在于，所述的替诺福韦颗粒包括：
替诺福韦二吡呋酯 280-320重量份 乳糖 10-20重量份 交联羧甲纤维素钠 5-15重量份 微晶纤维素 10-20重量份 预胶化淀粉 2-8重量份 硬脂酸镁 2-8重量份。
10.如权利要求1所述的多替拉韦替诺福韦拉米夫定复方双层片的用途，其特征在于，用于制备抗病毒药物。
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CN115463101B (zh) * 2022-09-14 2023-11-03 石家庄龙泽制药股份有限公司 一种稳定的多替拉韦钠片及其制备方法

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