KR20160034982A - 이소니아지드 과립 및 리파펜틴 과립을 포함하는 코팅정 형태의 안정한 항결핵성 제약 조성물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 결핵 치료에서 사용하기 위한 고정 용량 경구용 제약 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 경구용 제약 조성물은 a) 이소니아지드 및 1가지 이상의 과립내 부형제를 포함하는 과립, b) 리파펜틴 및 1가지 이상의 과립내 부형제를 포함하는 과립, 및 c) 1가지 이상의 과립외 부형제를 포함한다.

Description

이소니아지드 과립 및 리파펜틴 과립을 포함하는 코팅정 형태의 안정한 항결핵성 제약 조성물 및 그의 제조 방법{ANTI-TUBERCULOSIS STABLE PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN A FORM OF A COATED TABLET COMPRISING GRANULES OF ISONIAZID AND GRANULES OF RIFAPENTINE AND ITS PROCESS OF PREPARATION}

본 발명은 2가지 활성 성분, 즉, 리파펜틴 및 이소니아지드를 분리된 과립으로 포함하는 코팅정 형태의 화학적으로 안정한 항결핵성 고정 용량 제약 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 그러한 항결핵성 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.

감염병인 결핵(TB)은 단일한 인간 병원체에 의한 전세계적인 주요한 사망 원인이며, 이는 후천성 면역결핍 증후군(acquired immunodeficiency syndrome; 에이즈(AIDS)), 말라리아, 설사, 나병 및 조합된 모든 기타 열대병과 같은 질환보다 더 많은 성인의 목숨을 빼앗는다 (문헌[Zumla A, Grange J . B M J (1998) 316, 1962-1964]). 현재, 세계 인구의 약 1/3은 상기 질환을 야기하는 에이전트(agent)인 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)(Mtb)로 감염되어 있으며, 감염된 이들 중 10%에서는 임상 질환이 발병된다. WHO 수치에 따르면 사람에게서 TB가 발병되고 있는 비율은 감소되었지만, 사례의 수는 계속하여 서서히 증가하고 있다. 최대 피해 지역은 개발도상국에 있으며, 여기서, 빈곤, 기타 질환, 및 부적당한 건강 관리가 요인이다. 매해 약 160만명의 사람을 죽여서 TB는 HIV/에이즈 이후의 전세계적인 사망의 두 번째의 주요한 감염 원인이다.

현재, TB의 효과적인 치료를 위하여, 적어도 하기 약물, 이소니아지드, 리팜핀 및 피라진아미드의 조합물이 8주 동안의 초기 치료기에 환자에게 주어지며, 그 동안 상기 약물들은 병용되어 빠르게 증식되는 Mtb 집단을 죽이며, 이외에도, 약물 내성의 출현을 방지한다. 이러한 초기 치료기에는 24주 동안의 지속기가 뒤따르며, 그 동안 적어도 하기 약물, 이소니아지드 및 리파펜틴의 조합물이 환자에게 주어진다. 그러한 장시간 병용 요법은 특히 약물 내성 주(strain)가 발달 중인 환자에 있어서는 항상 성공적인 것은 아니다. 또한, 상대적으로 긴 치료 과정에서의 순응도는 일반적으로 불량하다. 그러한 비-순응성은 치료 실패를 초래하여 약물 내성을 발달시킬 수 있다.

약물 내성 결핵의 출현의 제어를 위하여, WHO는 동일 제형 중에 2가지의 상이한 활성 성분, 즉, 이소니아지드 및 리파펜틴을 고정 비율로 포함하는 정제 형태의 고정 용량 조합물(fixed dose combination, FDC)의 사용을 권고한다. 정제 형태의 FDC는 이전에 개시되었다.

수카 파마슈티칼 컴퍼니, 리미티드(SUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD)의 명의의 국제 특허 공개 WO 2007/43542호에는 결핵 치료를 위한 제약 조성물 및 키트가 개시되어 있다. 이 제약 조성물은 옥사졸 화합물, 리파펜틴 및 이소니아지드를 포함하며, 이는 정제의 형태일 수 있다.

구안신 센(GUANXIN CEN)의 명의의 중국 특허 제1717912호에는 리파펜틴 및 이소니아지드를 포함하는 제약 조성물이 개시되어 있으며, 이는 정제의 형태일 수 있다.

슈아이후아 메디슨 에스씨아이 테크 컴퍼니(SHUAIHUA MEDICINE SCI TECH CO)의 명의의 중국 특허 제185728호에는 리파펜틴 및 이소니아지드를 포함하는 서방성 제형(임플란트(implant))이 개시되어 있으며, 이는 정제의 형태일 수 있다.

그러나, 그러한 FDC의 사용은 특히 산성 위 환경의 촉매적 조건에서의 이소니아지드와의 바람직하지 않은 화학 반응으로 인하여 리파펜틴의 생물학적 이용가능성을 감소시킬 수 있음이 당업자에게 잘 알려져 있다 (문헌[Prasad B. et al. J. Pharm. Biomed. Anal. 2006; 41:1438-1441.]).

따라서, 리파펜틴의 생물학적 이용가능성의 감소 및 이소니아지드와의 바람직하지 않은 화학 반응을 방지할 수 있는, 리파펜틴 및 이소니아지드 둘 모두를 포함하는 화학적으로 안정한 항결핵성 경구용 제약 조성물에 대한 필요성이 남아 있다.

본 출원인은 상기 두 활성 성분을 별도로 과립화함으로써, 그리고 이들을 제약 조성물에 도입함으로써 상기 둘 모두의 활성 성분의 만족스러운 생물학적 이용가능성을 갖는 그러한 경구용 제약 조성물을 제공하는 것이 가능함을 발견하였다.

본 발명의 목적

본 발명의 첫 번째 목적은 결핵 치료에서 사용하기 위한 화학적으로 안정한 고정 용량 경구용 제약 조성물이며, 상기 경구용 제약 조성물은 하기를 포함한다:

a) 이소니아지드 및 1가지 이상의 과립내 부형제를 포함하는 과립,

b) 리파펜틴 및 1가지 이상의 과립내 부형제를 포함하는 과립, 및

c) 1가지 이상의 과립외 부형제.

본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에 따른 경구용 제약 조성물의 제조 방법이며, 상기 방법은 별개의 이소니아지드 과립화 단계 및 리파펜틴 과립화 단계를 포함한다.

발명:

본 발명에 따른 제약 조성물은 화학적으로 안정하며 경구 투여에 의해 결핵을 치료하기에 적합하다.

"화학적으로 안정한"이라는 것은 25℃ 내지 30℃의 일반적이고 관례적인 작업 환경을 포함하는 항온 유지되는 온도에서 60% RH 내지 75% RH에서 6개월 미만 동안 보관한 후 리파펜틴으로부터 형성된 불순물의 총 양이 정제에 처음에 존재하는 리파펜틴의 중량에 대하여 8% (w/w) 미만이고 이소니아지드로부터 형성된 불순물의 총 양이 정제에 처음에 존재하는 이소니아지드의 중량에 대하여 2% (w/w) 미만임을 의미한다.

임의의 이론에 의해 구애됨이 없이, 본 발명에 따른 정제는, 경구용 제약 조성물의 특별한 구성(configuration)으로 인하여 위 조건 하에서의 리파펜틴과 이소니아지드 사이의 반응이 제한되기 때문에 상기 둘 모두의 활성 물질의 우수한 생물학적 이용가능성을 허용하는 것으로 생각된다.

본 경구용 제약 조성물은 고정 용량 조성물이다. "고정 용량 조성물"이라는 것은 단일 투여 단위, 즉, 정제로 제시되는 두 약물 또는 활성 성분의 조합물을 의미한다.

본 경구용 제약 조성물은 2가지 활성 성분, 즉, 리파펜틴 및 이소니아지드와, 제약상 허용가능한 부형제를 포함한다.

더 정확하게는, 본 경구용 제약 조성물은 이소니아지드 및 1가지 이상의 과립내 부형제를 포함하는 과립(이소니아지드 과립), 리파펜틴 및 1가지 이상의 과립내 부형제를 포함하는 과립(리파펜틴 과립), 및 1가지 이상의 과립외 부형제를 포함한다.

본 경구용 제약 조성물은 코팅정의 형태이다. 필름 코팅은 활성 성분의 제어 방출을 부여하지 않지만 삼킴을 조장하고 외관을 향상시키는 통상적인 필름 코팅이다.

코팅정은 단층 코팅정 또는 이중층 코팅정일 수 있다.

경구용 제약 조성물이 이중층 코팅정인 실시 양태에 따르면, 경구용 제약 조성물의 한 층은 이소니아지드 과립과, 적어도 한 부분의 과립외 부형제를 포함한다. 경구용 제약 조성물의 다른 한 층은 리파펜틴 과립 및 적어도 나머지 과립외 부형제를 포함한다.

과립외 부형제는 안정제를 포함한다. 안정제는 아스코르브산나트륨, 메타중아황산나트륨, 디소듐 EDTA, 부틸 히드록실화 톨루엔, 시트르산, 토코페롤, 부틸 히드록시 아니솔, 아스코르브산, 타르타르산 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 과립외 부형제는 아스코르브산나트륨, 메타중아황산나트륨, 디소듐 EDTA 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.

또한 과립외 부형제는 희석제, 붕해제, 활택제, 가용화제 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 화합물을 포함할 수 있다.

희석제로는 미정질 셀룰로오스, 예비 젤라틴화 전분, 인산이칼슘, 만니톨 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 미정질 셀룰로오스를 들 수 있다.

붕해제로는 크로스포비돈(가교결합된 폴리비닐피롤리돈), 크로스카르멜로스, 소듐 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 저 치환 히드록시프로필셀룰로오스, 알긴산 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 소듐 전분 글리콜레이트를 들 수 있다.

활택제로는 미분 활택제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 소듐 스테릴푸마레이트, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 스테아르산아연, 글리세릴 베헤네이트 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 스테아르산칼슘을 들 수 있다.

가용화제로는 소듐 라우릴 술페이트, 트윈(Tween) 80, PEG 4000 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 소듐 라우릴 술페이트를 들 수 있다.

특정 실시 양태에 따르면, 이소니아지드 과립에 존재하는 과립내 부형제는 리파펜틴 과립에 존재하는 것과는 상이하다.

과립내 부형제는 희석제, 붕해제, 가용화제, 안정제, 과립화 결합제 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택된다.

희석제, 가용화제, 안정제 및 붕해제는 상기에 언급된 바와 같다. 이들은 과립외 부형제로서 사용되는 희석제, 가용화제, 안정제 및 붕해제와 동일할 수 있거나, 이들은 상이할 수 있다.

과립화 결합제는 포비돈, 예컨대 포비돈 K30 및 포비돈 K90, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 옥수수 전분, 예비 젤라틴화 전분 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 포비돈 또는 예비 젤라틴화 전분으로부터 선택될 수 있다.

필름 코팅은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 아스코르브산나트륨, 디소듐 EDTA, 폴리비닐 아세테이트, 락토스 일수화물, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 트리아세테이트 및 색소, 바람직하게는 폴리비닐 아세테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 디소듐 EDTA 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 경구용 제약 조성물은 포장기 덕분에 임의의 적합한 패키징에, 예를 들어 이중 알루미늄 블리스터(blister) 패키징에 패킹될 수 있다.

소정 실시 양태에 따르면, 경구용 제약 조성물은 100 mg 내지 400 mg의 리파펜틴 및 50 mg 내지 400 mg의 이소니아지드를 포함한다.

결핵의 치료는 장시간 치료로서, 그 동안 투약 계획이 달라진다. 예를 들어, 일반적인 처방 투약량은 2개월 동안 매주 2회 600 mg이며, 이때 용량들 사이에서는 3 연속일 (72시간) 이상의 간격이 있고, 이는 초기 TB 치료기에 있어서 2개월까지 다른 항결핵약과 조합된다. 매주 1회 600 mg인 상기 2개월의 시기에는 이소니아지드 또는 또 다른 적절한 항결핵제를 이용한 직접적인 관찰 요법에 의한 4개월 시기가 뒤따른다. 이소니아지드에 있어서의 일반적인 처방 투약량은 단회 용량으로 5 mg/kg에서 300 mg (일일)까지이며, 15 mg/kg에서 900 mg/일 (2 내지 3회/주)까지이다.

상기 유형의 치료로 인하여, 리파펜틴/이조니아지드의 비가 서로 상이한 다른 정제들을 이용할 수 있는 것이 매우 유용하다.

소정 실시 양태에 따르면, 리파펜틴:이소니아지드의 비는 5:1 내지 1:0.5로부터 구성되며, 바람직하게는 리파펜틴:이소니아지드의 비는 1:1이다.

더 구체적으로, 본 발명에 따른 정제는 300 mg의 리파펜틴 및 300 mg의 이소니아지드, 300 mg의 리파펜틴 및 75 mg의 이소니아지드 또는 225 mg의 리파펜틴 및 75 mg의 이소니아지드를 함유할 수 있다.

안정제가 아스코르브산나트륨인 바람직한 실시 양태에 따르면, 아스코르브산나트륨:리파펜틴의 비는 1:100 내지 1:0.1, 바람직하게는 1:70 내지 1:50을 포함하며, 더 바람직하게는 1:65 내지 1:55이며, 더욱 더 바람직하게는 1:60이다.

백분율은 정제의 총 중량에 대한 중량으로 표현된다.

소정 실시 양태에 따르면, 경구용 제약 조성물은 하기를 포함한다:

- 10% 내지 70%, 바람직하게는 20% 내지 50%, 더욱 더 바람직하게는 30% 내지 43%의 리파펜틴, 및

- 5% 내지 70%, 바람직하게는 10% 내지 45%, 더욱 더 바람직하게는 11% 내지 36%의 이소니아지드.

소정 실시 양태에 따르면, 경구용 제약 조성물은 0.1% 내지 50%, 바람직하게는 5% 내지 45%, 더 바람직하게는 13% 내지 42%의 희석제를 포함한다.

소정 실시 양태에 따르면, 경구용 제약 조성물은 0.1% 내지 10%, 바람직하게는 1% 내지 7%, 더 바람직하게는 2% 내지 4%의 붕해제를 포함한다.

소정 실시 양태에 따르면, 경구용 제약 조성물은 0.1% 내지 10%, 바람직하게는 2% 내지 7.5%, 더 바람직하게는 3% 내지 7%의 결합제를 포함한다.

소정 실시 양태에 따르면, 경구용 제약 조성물은 0.1% 내지 1%, 바람직하게는 0.2% 내지 0.9%, 더 바람직하게는 0.25% 내지 0.8%의 활택제를 포함한다.

소정 실시 양태에 따르면, 경구용 제약 조성물은 0.1% 내지 1%, 바람직하게는 0.3% 내지 0.80%, 더 바람직하게는 0.5% 내지 0.7%의 가용화제를 포함한다.

소정 실시 양태에 따르면, 경구용 제약 조성물은 0.1% 내지 2%, 바람직하게는 0.25% 내지 1.5%, 더 바람직하게는 0.5% 내지 1%의 안정제를 포함한다.

소정 실시 양태에 따르면, 경구용 제약 조성물은 1% 내지 10%, 바람직하게는 2.5% 내지 7.5%, 더 바람직하게는 3.7% 내지 5%의 필름 코팅을 포함한다.

또 다른 목적에 따르면, 본 발명은 별개의 이소니아지드 과립화 단계 및 리파펜틴 과립화 단계를 포함하는 경구용 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

특정 실시 양태에 따르면, 단층 정제의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:

a) 이소니아지드 과립을 제조하는 단계,

b) 리파펜틴 과립을 제조하는 단계,

c) 단계 a) 및 단계 b)로부터 수득된 과립을 과립외 부형제와 혼합하는 단계,

d) 단계 c)의 혼합물을 압축하여 정제를 수득하는 단계, 및

e) 당업자에게 공지된 방법에 의해 정제를 필름 코팅하는 단계.

상기 별개의 과립화 단계들은 습식 과립화에 의해 수행된다.

습식 과립화는 수성 용매, 액상 결합제, 유기 용매, 예컨대 이소프로필 알코올, 아세톤 및 클로로포름, 바람직하게는 수성 용매일 수 있는 과립화 조성물을 이용하여 수행된다. 상기 과립화 조성물은 결합제, 희석제, 붕해제 또는 이들의 혼합물을 또한 포함할 수 있다.

습식 과립화 후, 과립은 건조된다. 과립을 체로 쳐서 건조성을 개선시키고 향상시킬 수 있다.

그 후, 과립을 체질하여 균질한 입자 크기를 수득하고 균질하게 혼합할 수 있다. 바람직하게는, 이소니아지드 과립 및 리파펜틴 과립의 크기는 균질하게 혼합되도록 1.3 mm 내지 0.1 mm, 바람직하게는 1.25 mm 내지 0.25 mm, 더 바람직하게는 1.15 mm 내지 0.50 mm를 포함한다.

혼합 마지막에 혼입되는 활택제를 제외하고는 모든 과립외 부형제를 함께 혼합한다.

압축 전에, 혼합물은 균질한 크기의 입자를 갖기 위하여, 그리고 그에 따라 압축을 조장하기 위하여 체질될 수 있다.

정제가 형성될 때, 정제는 당업자에게 공지된 방법에 의해 코팅된다. 코팅은 활성 물질의 방출을 변경하고자 하는 것이 아니며 그의 외관을 개선시키고 그의 삼킴을 조장하고자 하는 것이다.

특정 실시 양태에 따르면, 이중층 정제의 제조 방법은 하기 단계를 포함한다:

a) 이소니아지드 과립 및 1가지 이상의 일부분의 과립외 부형제를 포함하는 층을 제조하는 단계,

b) 리파펜틴 과립 및 나머지 부분의 과립외 부형제를 포함하는 층을 제조하는 단계,

e) 단계 a)의 층 및 단계 b)의 층을 압축하여 이중층 정제를 수득하는 단계, 및

f) 당업자에게 공지된 방법에 의해 정제를 필름 코팅하는 단계.

단층 정제에 대하여 상기에 기술된 상이한 단계들의 특이성이 이중층 정제에 대하여 또한 적용된다.

층을 제조하는 단계는 활성 성분의 과립을 제조하는 것, 그 후 상기 과립을 과립외 부형제와 혼합하는 것, 이어서 임의로 체질하는 것을 포함한다. 본 발명은 단지 예시 목적으로 제공되는 하기 실시예에서 더 상세하게 설명된다.

실시예

실시예 1: 이중층 코팅정의 조성

*건조 동안 제거하며, 최종 생성물에는 미량으로 나타나는 것을 제외하고는 나타나지 않음.

이중층 코팅정의 제조 방법

미정질 셀룰로오스, 예비 젤라틴화 전분 및 소듐 전분 글리콜레이트를 각각 0.425 mm, 0.250 mm 및 0.180 mm 체를 통하여 별도로 체로 친다. 그 후, 이러한 물질을 0.500 mm 체를 통하여 리파펜틴과 함께 동시에 체로 친다.

그 후, 이러한 체로 친 물질들을 100 rpm에서 20분 동안 빠른 믹서 과립기에서 건식 혼합한다.

그 후, 이들을 처음에 125 rpm에서 정제수를 사용하여 그리고 1000 rpm에서 초퍼(chopper)를 사용하여 3분 동안 빠른 믹서 과립기에서 과립화한다. 상기 블렌드를 추가로 175 rpm에서 그리고 초퍼에서 1000 rpm에서 6분 20초 동안 혼련시켜 요망되는 주도의 과립을 얻는다.

그 후, 수득된 습윤 과립을 55℃ 내지 60℃의 입구 온도에서 4시간 동안 유동층 건조기에서 건조시킨다. 다음, 생성된 건조 과립을 0.850 mm 체를 통하여 체로 쳐서 체로 친 건조 과립을 수득한다.

아스코르브산나트륨 및 소듐 전분 글리콜레이트를 0.180 mm 체를 통하여 체로 치고, 소듐 라우릴 술페이트를 0.425 mm 체를 통하여 체로 친다. 그 후, 이러한 체로 친 물질들을 이중 콘 블렌더(double cone blender)에서 18 rpm 속도에서 25분 동안 상기 수득된 체로 친 건조 과립과 블렌딩한다.

마지막으로, 이 블렌드를 이중 콘 블렌더에서 18 rpm 속도에서 5분 동안 스테아르산칼슘 (0.250 mm 체를 통하여 체질함)을 사용하여 활택화한다.

먼저 이소니아지드 및 미정질 셀룰로오스를 0.425 mm 체를 통하여 체질하고, 그 후 75 rpm에서 빠른 믹서 과립기에서 15분 동안 건식 혼합한다. 이러한 생성된 블렌드를 처음에 100 rpm에서 그리고 초퍼에서 280 rpm에서 1.5분 동안 빠른 믹서 과립기에서 정제수에 용해시킨 포비돈 K30의 용액을 이용하여 과립화한다. 상기 블렌드를 추가로 125 rpm에서 그리고 초퍼에서 500 rpm에서 3분 동안 혼련시켜 요망되는 주도의 과립을 얻는다.

그 후, 수득된 습윤 과립을 45℃ 내지 50℃의 입구 온도에서 15분 동안 유동층 건조기에서 건조시킨다. 다음, 생성된 건조 과립을 0.600 mm 체를 통하여 체로 쳐서 크기가 0.600 mm 미만인 건조 과립을 선발한다.

소듐 전분 글리콜레이트 및 미정질 셀룰로오스를 각각 0.180 mm 및 0.425 mm 체를 통하여 별도로 체질한다. 그 후, 이러한 체로 친 물질들을 이중 콘 블렌더에서 18 rpm 속도에서 15분 동안, 이전에 선발한 건조 과립과 블렌딩한다.

마지막으로, 이 블렌드를 이중 콘 블렌더에서 18 rpm 속도에서 5분 동안 스테아르산칼슘 (0.250 mm 체를 통하여 체질함)을 사용하여 활택화한다.

제1 층 호퍼(hopper) 내에 제1 블렌드, 그리고 그 후 제2 층 호퍼 내에 제2 블렌드를 연속적으로 도입함으로써 이중층 정제를 수득하고, 이를 20 mm x 10.5 mm 캡슐형 공구를 사용하여 이중층 정제로서 압축하여 5.8 mm 두께의 이중층 정제를 수득한다.

그 후, 생성된 이중층 정제를 자동 코팅기를 이용하여 그리고 하기 파라미터를 이용하여 컬러콘(Colorcon)으로부터 구매가능한 오파드라이(Opadry) II의 수성 용액(필요한 첨가제를 포함하는 PVA 중합체의 미리 만들어진 프리믹스(pre-mix))으로 코팅한다: 팬 속도는 12 rpm 내지 14 rpm이며, 스프레이 펌프 속도는 2 rpm 내지 3 rpm이며, 입구 온도는 55℃ 내지 65℃이며, 베드(bed) 온도는 36℃이며, 분무 공기 압력은 1 바(Bar)이다.

마지막으로, 이중층 코팅정을 alu-alu 블리스터 내에 패킹한다.

패킹된 이중층 코팅정의 안정성 데이터 연구

패킹되고 코팅된 이중층 정제를 가속화된 조건[40℃/75% RH] 및 실시간 조건[25℃/60% RH 및 30℃/75% RH]에서 안정성에 대하여 연구하였다. HPLC에 의한 분석을 제조 직후 (초기)에, 3개월에 그리고 6개월에 실시하였다. HPLC법에 의한 분석은 리파펜틴 관련 물질 및 이소니아지드 관련 물질 둘 모두에 있어서의 불순물의 총 양으로 이어진다.

표 1은 이러한 조건 하에서의 리파펜틴 및 이소니아지드의 분해의 결과를 제시한다. 그 결과는 리파펜틴 관련 물질 및 이소니아지드 관련 물질 둘 모두에 있어서의 불순물의 총 양이 규격 미만임을 나타냈다.

실시예 2: 단층 코팅정의 조성

*건조 동안 제거하며, 최종 생성물에는 미량으로 나타나는 것을 제외하고는 나타나지 않음.

단층 코팅정의 제조 방법

상기 표에 언급된 성분을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에 개시된 바와 같이 과립을 제조한다.

먼저, 리파펜틴 및 이소니아지드 선발 건조 과립을 하기 과립외 부형제와 블렌딩한다: 아스코르브산나트륨, 소듐 전분 글리콜레이트 및 소듐 라우릴 술페이트. 그 후, 생성된 블렌드를 스테아르산칼슘을 사용하여 활택화한다. 마지막으로, 활택화된 블렌드를 단층 압축기에서 14 mm의 둥근 표준 오목 공구를 사용하여 둥근 정제로 압축시킨다. 생성된 단층 정제의 직경 및 두께는 각각 14 mm 및 6.30 mm이다.

그 후, 단층 정제를 자동 코팅기를 이용하여 하기 파라미터를 이용하여, 용해된 디소듐 EDTA, 아스코르브산나트륨 및 구매가능한 오파드라이 (컬러콘, 인디아 리미티드(Colorcon, India Ltd.), 필요한 첨가제를 포함하는 HPMC 중합체의 미리 만들어진 프리믹스)의 수성 용액으로 코팅한다: 팬 속도는 4 rpm 내지 6 rpm이며, 스프레이 펌프 속도는 1 rpm 내지 6 rpm이며, 입구 온도는 대략 70이며, 베드 온도는 대략 38℃이며, 분무 공기 압력은 대략 1 바이다.

마지막으로, 단층 코팅정을 alu-alu 블리스터 내에 패킹한다.

패킹된 단층 코팅정을 실시예 1에서와 같이 안정성에 대하여 연구하였다. 표 2는 이러한 조건 하에서의 리파펜틴 및 이소니아지드의 분해를 제시한다. 그 결과는 리파펜틴 관련 물질 및 이소니아지드 관련 물질 둘 모두에 있어서의 불순물의 총 양이 규격 미만임을 나타낸다.

Claims (9)

1. a) 이소니아지드 및 1가지 이상의 과립내 부형제를 포함하는 과립,
   b) 리파펜틴 및 1가지 이상의 과립내 부형제를 포함하는 과립, 및
   c) 1가지 이상의 과립외 부형제
   를 포함하는, 결핵 치료에서 사용하기 위한 고정 용량 경구용 제약 조성물.
2. 제1항에 있어서, 화학적으로 안정한 경구용 제약 조성물.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 코팅정 형태인 경구용 제약 조성물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
   - 이소니아지드 과립 (a) 및 1가지 이상의 과립외 부형제를 포함하는 층,
   - 리파펜틴 과립 (b) 및 1가지 이상의 과립외 부형제를 포함하는 층, 및
   - 필름 코팅
   을 포함하는 이중층 코팅정 형태인 경구용 제약 조성물.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 리파펜틴:이소니아지드의 비는 5:1 내지 1:0.5로부터 구성되며, 바람직하게는 상기 비는 1:1인 경구용 제약 조성물.
6. 별개의 이소니아지드 과립화 단계 및 리파펜틴 과립화 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 경구용 제약 조성물의 제조 방법.
7. 제6항에 있어서, 과립의 제조를 바람직하게는 수성 용매에서 습식 과립화에 의해 행하는 것을 특징으로 하는 방법.
8. 제6항 또는 제7항에 있어서,
   a) 이소니아지드 과립을 제조하는 단계,
   b) 리파펜틴 과립을 제조하는 단계,
   c) 단계 a) 및 단계 b)로부터 수득된 과립을 과립외 부형제와 혼합하는 단계,
   d) 단계 c)의 혼합물을 압축하여 정제를 수득하는 단계, 및
   e) 정제를 필름 코팅하는 단계
   를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
   a) 이소니아지드 과립을 제조하는 단계,
   b) 단계 a)로부터 수득된 과립을 적어도 일부분의 과립외 부형제와 혼합하는 단계,
   c) 리파펜틴 과립을 제조하는 단계,
   d) 단계 c)로부터 수득된 과립을 나머지 부분의 과립외 부형제와 혼합하는 단계,
   e) 단계 b) 및 단계 d)의 혼합물을 압축하여 이중층 정제를 수득하는 단계, 및
   f) 정제를 필름 코팅하는 단계
   를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.