JP6393549B2 - ビタミンｂ１２含有組成物 - Google Patents

Description

本発明は、不活性担体にビタミンＢ１２を付着させ、その周囲を不活性糖類で被覆してなるビタミンＢ１２含有組成物、その製造方法及びその安定化方法に関する。

ビタミンＢ１２は各種ビタミン主薬製剤に配合される重要なビタミンである。しかし、ビタミンＢ１２は、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、アスコルビン酸等と配合すると、含量が低下することが知られている。したがって、ビタミンＢ１２をこれらのビタミンとともに製剤化する際には、含量を低下させないための様々な工夫がなされてきた。一般的には、製剤中の水分を低下させる方法が行われてきた。

また、ビタミンＢ１２を内層に、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６を外層に配合した製剤（特許文献１）、ビタミンＢ１２をα化デンプン中に分散させ、ワックスでコーティングした組成物（特許文献２）、ビタミンＢ１２とα化デンプンをセルロース系高分子化合物またはアクリル系高分子化合物でコーティングした組成物（特許文献３）、ビタミンＢ１２とゼラチンとの混合水溶液を粉末担体に吸着後、ゼラチンなどの被覆剤でコーティングさせた医薬粒子（特許文献４）、さらにはビタミンＢ１２を含むゼラチン主体のマイクロスフェア（ビーズ）を使用する方法（特許文献５）などが報告されている。

特開平９−１２４４８０号公報 特開平１−２０３３２９号公報 特開２０００−１６９４０号公報 特開平１０−３６２７０号公報 特開２００６−９６６８２号公報

しかしながら、これらの方法によってもビタミンＢ１２の分解を十分に防止することはできなかった。

本発明者らは、他のビタミン類と配合しても、ビタミンＢ１２の分解を防止する方法について検討した。そして、ビタミンＢ１２を不活性な担体に付着させ、その周囲を不活性な糖類で被覆することにより得られる組成物とすることによって、上記の課題を解決することができた。

すなわち、本発明は、以下を提供する。
［１］不活性担体にビタミンＢ１２を付着させ、その周囲を不活性糖類で被覆してなるビタミンＢ１２含有組成物。
［２］不活性担体がトウモロコシデンプン、α化デンプン、部分α化デンプン、β−シクロデキストリン、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、精製白糖球状顆粒、乳糖・結晶セルロース球状顆粒又は白糖・デンプン球状顆粒である［１］に記載の組成物。
［３］ビタミンＢ１２がシアノコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン又はメチルコバラミンである［１］又は［２］に記載の組成物。
［４］不活性糖類がトレハロース、マンニトール、キシリトール、マルチトール又はエリスリトールである［１］〜［３］のいずれかに記載の組成物。
［５］不活性担体及びビタミンＢ１２の総量１重量部に対して、不活性糖類の配合量が０．１〜１０重量部である［１］〜［４］のいずれかに記載の組成物。
［６］［１］〜［５］のいずれかに記載の組成物と、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２又はビタミンＢ６とを含有する固形製剤。
［７］［１］〜［５］のいずれかに記載の組成物と、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２及びビタミンＢ６からなる群から選択される少なくとも１種とを含有する固形製剤。
［８］さらに被覆層を形成させた［６］又は［７］に記載の固形製剤。
［９］経口投与用である［６］〜［８］のいずれかに記載の固形製剤。
［１０］錠剤である［６］〜［９］のいずれかに記載の固形製剤。
［１１］不活性担体にビタミンＢ１２を付着させ、さらにその周囲を不活性糖類で被覆してなるビタミンＢ１２含有組成物の製造方法。
［１２］不活性担体にビタミンＢ１２を付着させ、さらにその周囲を不活性糖類で被覆することを特徴とするビタミンＢ１２含有組成物の安定化方法。

本発明のビタミンＢ１２含有組成物は、他のビタミンの存在下でも安定である。また、ビタミンＢ１２の残存率の低下や変色が起こりにくい。製錠した場合の成型性もよく、十分な強度を持った錠剤を得ることができる。本発明のビタミンＢ１２含有組成物は、医薬、健康食品、食品、または、これらの原料として使用することができる。

本明細書において、不活性担体とは、ビタミンＢ１２との接触試験においてビタミンＢ１２の安定性に影響を及ぼさない医薬品添加剤を意味する。具体的には下記の条件で実施した接触試験において、ビタミンＢ１２の残存率が９０％以上を示した医薬品添加剤を意味する。このような添加剤としては、トウモロコシデンプン、α化デンプン、部分α化デンプン、β−シクロデキストリン、ケイ酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、精製白糖球状顆粒、乳糖・結晶セルロース球状顆粒、白糖・デンプン球状顆粒等を挙げることができる。
なお、前記乳糖・結晶セルロース球状顆粒は、乳糖及び結晶セルロースを成分とする球状顆粒である。また、前記白糖・デンプン球状顆粒は、白糖及びデンプンを成分とする球状顆粒である。

接触試験方法
医薬品添加剤９．９ｇとシアノコバラミン０．１ｇをポリ袋に入れ、十分に攪拌混合した。次に、乳鉢に移し、５分間擦りつぶして均一に混合した。その一部をガラス瓶に入れ、温度６０℃、相対湿度７５％の条件で、開栓下３０日間保存した。保存後、混合物中のシアノコバラミンをＨＰＬＣ法にて定量した。

本明細書において、ビタミンＢ１２とは、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミン、補酵素型ビタミンＢ１２等のコバラミン類縁化合物及びその薬理学的に許容しうる塩を意味する。好ましくはシアノコバラミンである。

本明細書において、不活性糖類とは、ビタミンＢ１２と接触した場合に相互作用を示さない糖類を意味する。このような不活性糖類としては、トレハロース、マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール、パラチノース、パノース等を挙げることができる。好ましくはトレハロースである。

上記ビタミンＢ１２は、水、エタノールまたは含水エタノールに溶解させた状態で使用する。この溶液に、必要に応じてビタミンＢ１２の安定性に影響を与えない程度の量の結合剤を添加・溶解し、不活性担体に付着させ、顆粒とする。この際、流動層造粒乾燥装置、高速攪拌混合装置、転動造粒装置、押し出し造粒装置等を使用することができる。また、上記溶液に不活性担体を分散させ、噴霧乾燥機を用いて造粒してもよい。

不活性担体の粒径は、１０〜５００μｍ、好ましくは１５〜２００μｍ、さらに好ましくは２０〜１００μｍである。不活性担体とビタミンＢ１２の重量比は、１０：１〜１，０００：１、好ましくは２０：１〜６００：１、さらに好ましくは４０：１〜４００：１である。

上記ビタミンＢ１２顆粒に、流動層造粒乾燥装置等を使用して、不活性糖類の被覆を行う。特に、容器底面に撹拌機構が備わった撹拌流動層装置やワースター装置を使用すると、効率的に被覆を行うことができる。

被覆液には不活性糖類を単独、または、必要に応じて、凝集防止剤、結合剤、滑沢剤等を混合する。被覆に使用する不活性糖類は、単独の成分でも複数の成分の混合物でもよい。

不活性糖類は適切な溶媒を使用して、溶液または懸濁液として使用する。溶媒としては、水、エタノール、含水エタノール、アセトン、ｎ−ヘキサン等を挙げることができる。好ましくは、水、エタノール、含水エタノールである。被覆液中の不活性糖類の濃度は、１０〜４０Ｗ／Ｗ％、好ましくは２０〜３０Ｗ／Ｗ％である。

上記凝集防止剤の例としては、コーンスターチ、微結晶セルロース等を挙げることができる。また、結合剤としては、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等を挙げることができる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等を挙げることができる。これらを添加した溶液又は懸濁液を、流動層造粒乾燥装置等を用いてスプレーコーティングする。

本発明に係るビタミンＢ１２含有組成物の粒径は、体積平均粒径として、５０〜１，０００μｍ、好ましくは１００〜２００μｍである。この粒径とすることによって、ビタミンＢ１２の含有量が均一となり、他の賦形剤との混合性も良好となる。

不活性糖類の被覆量は、不活性担体およびビタミンＢ１２の総量１重量部に対して、０．１〜１０重量部、好ましくは０．２〜５重量部、さらに好ましくは０．５〜２重量部である。

上記の方法で得たビタミンＢ１２含有組成物に、さらに、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、アスコルビン酸等の第２の有効成分を配合してもよい。第２の有効成分は、原末のまま配合してもよいし、それぞれ公知の賦形剤を使用して製剤化したものを配合してもよい。また、ビタミンＢ１２含有組成物と、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、アスコルビン酸等から選ばれる一部の成分と、残りの成分を別々のマトリックス中に存在させた製剤としてもよい。

上記のビタミンＢ１としては、フルスルチアミン、プロスルチアミン、ジセチアミン、オクトチアミン、チアミンジスルフィド、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン又はこれらの塩等を挙げることができる。好ましくは塩酸フルスルチアミンである。

ビタミンＢ１の配合量は、ビタミンＢ１２の１重量部に対して、５０〜１０，０００重量部、好ましくは１００〜５，０００重量部、さらに好ましくは１，０００〜３，０００重量部である。

上記のビタミンＢ２としては、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド等を挙げることができる。好ましくはリボフラビンである。

ビタミンＢ２の配合量は、ビタミンＢ１２の１重量部に対して、０．１〜１，０００重量部、好ましくは１０〜８００重量部、さらに好ましくは１００〜５００重量部である。

上記のビタミンＢ６としては、塩酸ピリドキシン、ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、ピリドキサミン等を挙げることができる。好ましくは塩酸ピリドキシンである。

ビタミンＢ６の配合量は、ビタミンＢ１２の１重量部に対して２０〜１，０００重量部、好ましくは５０〜６００重量部である。

本発明のビタミンＢ１２含有組成物と、必要に応じて配合する第２の有効成分に、さらに公知の賦形剤を加えて、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤としてもよい。これらの製剤は、第１５改正日本薬局方解説書の製剤総則に記載されている方法等、公知の方法により製造することができる。

以下に、上記の製剤のうち、錠剤を製造する方法を例示する。まず、後述する本発明のビタミンＢ１２含有組成物を製造する。次に、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６等に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を加えて、造粒し、必要に応じて整粒する。この顆粒にビタミンＢ１２含有組成物、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を混合する。混合顆粒を打錠機を使用して、錠剤とする。得られた錠剤に、必要に応じて、着色剤、矯味剤等を加えたコーティング液で、フイルムコーティングや糖衣コーティングを施す。

上記の賦形剤としては、乳糖、白糖、ブドウ糖、果糖、デンプン、バレイショデンプン、コーンスターチ、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース、微結晶セルロース、カンゾウ末、マンニトール、エリスリトール、マルチトール、ソルビトール、トレハロース、無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、無水リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等を挙げることができる。

上記結合剤としては、ゼラチン、デンプン、アラビアゴム、トラガント、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、部分α化デンプン、α化デンプン、ポリビニルアルコール、アルギン酸ナトリウム、プルラン、グリセリン等を挙げることができる。

上記崩壊剤としては、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン等を挙げることができる。

上記滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、マクロゴール等を挙げることができる。

上記のフイルムコーティング基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートポリマー、メタクリル酸コポリマー等を挙げることができる。

上記の糖衣液に配合する成分としては、ショ糖、マルチトール、エリスリトール、キシリトール等を挙げることができる。さらに、プルラン、ポリビニルピロリドン、コポリビドン、アラビアゴム、ゼラチン等を配合してもよい。

上記着色剤としては、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、コチニール、カルミン、リボフラビン、食用黄色５号、食用青色２号等を挙げることができる。

上記矯味剤としては、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウム等を挙げることができる。

以下に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。

実施例１
部分α化デンプン（ＰＣＳ（商品名）、旭化成ケミカルズ）５００ｇに、転動流動層造粒装置（マルチプレックスＭＰ-０１（商品名）、パウレック）を用いて、シアノコバラミン１２．５ｇ、トレハロース１２．５ｇ、トウモロコシデンプン６．２５ｇ、水２５０ｇからなる分散液を噴霧した。顆粒を乾燥後、トレハロース（旭化成ケミカルズ）３１２．５ｇ、トウモロコシデンプン１８１．２５ｇ、水３５０ｇからなる分散液でコーティングした。その顆粒を乾燥後、その顆粒５１２．５ｇに対し、トレハロース３７．５ｇ、微結晶セルロース６２．５ｇ、メチルセルロース１２．５ｇ、水４００ｇからなる分散液をスプレーコーティングした。乾燥冷却後、目開き５００μｍの篩で篩下し、体積平均粒径約１６０μｍの組成物６２１ｇを得た。

実施例２
部分α化デンプン（ＰＣＳ（商品名）、旭化成ケミカルズ）１，１００ｇに、転動流動層造粒装置（マルチプレックスＭＰ-０１（商品名）、パウレック）を用いて、シアノコバラミン２．７５ｇ、トレハロース２．７５ｇ、トウモロコシデンプン１．３７５ｇ、水２２０ｇからなる分散液を噴霧した。その顆粒を乾燥後、その顆粒５０３．１２５ｇに、トレハロース（旭化成ケミカルズ）３００ｇ、トウモロコシデンプン２００ｇ、水３５０ｇからなる分散液でコーティングした。その顆粒を乾燥後、その顆粒９４２ｇに続けて、トレハロース９３．９ｇ、微結晶セルロース１１７．４ｇ、メチルセルロース２０．５４ｇ、水７５０ｇからなる分散液をスプレーコーティングした。乾燥冷却後、目開き５００μｍの篩で篩下し、体積平均粒径約１７１μｍの組成物１１５５ｇを得た。

実施例３
塩酸チアミン２９６．２ｇ、リボフラビン４２ｇ、塩酸ピリドキシン７０ｇ、乳糖６１１．９ｇ及びコーンスターチ３０１ｇを、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ（商品名）、日本曹達）５２．５ｇおよび水８２２．５からなる水溶液で、流動層造粒装置で造粒した。その顆粒を乾燥後、得られた造粒末を目開き８５０μｍの篩を用いて篩過した。

実施例４
実施例３で得た顆粒１０６．２ｇ、実施例１で得た１％ビタミンＢ１２含有組成物１６ｇ、コーンスターチ６．８ｇ、ステアリン酸マグネシウム１ｇを十分に混合した。その混合物を単発打錠機（ＲＩＶＡ ＭＩＮＩＰＲＥＳＳ ＭＩＩ（商品名）、ＲＩＶＡ Ｅｕｒｏｐｅ社）を用いて、荷重５〜６ｋＮで打錠し、一錠あたり重量３００ｍｇ、直径９ｍｍ、硬度約５０Ｎの錠剤３００錠を得た。

実施例５
実施例３で得た顆粒１０６．２ｇ、実施例２で得た０．１％ビタミンＢ１２含有組成物８０ｇ、コーンスターチ１２．３ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．５ｇを十分に混合した。その混合物をロータリー打錠機を用いて打錠し、一錠あたり重量３００ｍｇ、直径９ｍｍ、硬度約４０Ｎの錠剤約５００錠を得た。

比較例１
実施例３で得た顆粒１０６．２ｇ、市販の０．１％ビタミンＢ１２製剤（理研ドライＢ１２-Ｂ１ＣＮ−ＧＰ（商品名）、理研ビタミン）８０ｇ、コーンスターチ１２．３ｇ、ステアリン酸マグネシウム１．５ｇを十分に混合した。その混合物をロータリー打錠機を用いて、打錠し、一錠あたり重量３００ｍｇ、直径９ｍｍ、硬度約４０Ｎの錠剤約５００錠を得た。

試験例１ シアノコバラミンの安定性
実施例４、５、および比較例１で得た錠剤を用いて、シアノコバラミンの安定性を評価した。各錠剤を４０℃、密封または開放下で、４週間及び８週間保存した。シアノコバラミンの含有量を、ＨＰＬＣ法（波長 ５５０ｎｍ；カラム イナートジル ＯＤＳ−３（商品名）、ジーエルサイエンス）で測定した。冷所で保存した場合の含有率を１００とした場合の、それぞれの測定値の相対値を表１に示した。

表１に示されるように、実施例４及び５の錠剤中のシアノコバラミンは、従来品よりも安定であった。

Claims (11)

1. 不活性担体にビタミンＢ１２を付着させ、その周囲を不活性糖類で被覆してなり、
   前記不活性担体が、トウモロコシデンプン、α化デンプン、部分α化デンプン、β−シクロデキストリン、ケイ酸カルシウム、軟質無水ケイ酸、精製白糖球状顆粒、乳糖・結晶セルロース球状顆粒又は白糖・デンプン球状顆粒であり、
   前記不活性糖類が、トレハロースであるビタミンＢ１２含有組成物。
2. ビタミンＢ１２がシアノコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン又はメチルコバラミンである請求項１に記載の組成物。
3. 体積平均粒径が５０〜１，０００μｍである請求項１〜２のいずれかに記載の組成物。
4. 不活性担体及びビタミンＢ１２の総量１重量部に対して、不活性糖類の配合量が０．１〜１０重量部である請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
5. 請求項１〜４のいずれかに記載の組成物と、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２又はビタミンＢ６とを含有する固形製剤。
6. 請求項１〜４のいずれかに記載の組成物と、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２及びビタミンＢ６からなる群から選択される少なくとも１種とを含有する固形製剤。
7. さらに被覆層を形成させた請求項５又は６に記載の固形製剤。
8. 経口投与用である請求項５〜７のいずれかに記載の固形製剤。
9. 錠剤である請求項５〜８のいずれかに記載の固形製剤。
10. 不活性担体にビタミンＢ１２を付着させ、さらにその周囲を不活性糖類で被覆してなり、
    前記不活性担体が、トウモロコシデンプン、α化デンプン、部分α化デンプン、β−シクロデキストリン、ケイ酸カルシウム、軟質無水ケイ酸、精製白糖球状顆粒、乳糖・結晶セルロース球状顆粒又は白糖・デンプン球状顆粒であり、
    前記不活性糖類が、トレハロースであるビタミンＢ１２含有組成物の製造方法。
11. ビタミンＢ１２含有組成物の安定化方法であって、
    不活性担体にビタミンＢ１２を付着させ、さらにその周囲を不活性糖類で被覆することを含み、
    前記不活性担体が、トウモロコシデンプン、α化デンプン、部分α化デンプン、β−シクロデキストリン、ケイ酸カルシウム、軟質無水ケイ酸、精製白糖球状顆粒、乳糖・結晶セルロース球状顆粒又は白糖・デンプン球状顆粒であり、
    前記不活性糖類が、トレハロースであるビタミンＢ１２含有組成物の安定化方法。