JP4775879B2 - ビタミン組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、安定なビタミンＢ12類含有顆粒状組成物、錠剤および糖衣錠、詳しくはビタミンＥ類を含有することを特徴とするビタミンＢ12類含有顆粒状組成物（顆粒剤を含む）、錠剤、糖衣錠およびフィルムコーティング錠に関するものである。
ビタミンとは、体外から摂取する食品の成分のうち、主栄養素であるタンパク質、脂肪、炭水化物、無機塩類および水以外に、動物の正常な発育と栄養を保つ上に微量でよいが欠くことのできない特殊な有機物質を総称する。例えば、神経・筋肉の円滑な働きに必要なビタミンB2、B6類、末消の血行を高めるビタミンＥ類、脂肪・糖質の代謝に関与して妊婦などの栄養補給に必要なパントテン酸カルシウム等がある。
この中で、ビタミンＢ12類は、神経・筋肉の円滑な働きに必要であり、ビタミンＢ1主薬製剤、ビタミンＢ6主薬製剤またはビタミンＢ1・Ｂ6主薬製剤等に配合される重要なビタミンである。しかしながら、ビタミンＢ12類は、安定性が悪く、安定化を向上させるための様々なの検討が行われている。例えば、特許文献１には、ビタミンＢ12類含有溶剤を用いてビタミンＢ1類を含む造粒物を製造し、その造粒物を打錠して錠剤を製造し、ビタミンＢ12類を安定化させていることが記載されている。特許文献２には、ビタミンＢ1類およびビタミンＢ12類を含有する造粒物を製造し、この造粒物とビタミンＢ6類を混合、打錠し、ビタミンＢ12類を安定化させていることが記載されている。特許文献３には、ビタミンＢ12類とゼラチンの混合水溶液を粉末担体に吸着させ、この吸着物を高分子でコーティングすることによって、ビタミンＢ12類を安定化させていることが記載されている。特許文献４には、アルファ化デンプン類とビタミンＢ12類をセルロース系高分子又はアクリル系高分子でコーティングすることによって、ビタミンＢ12類を安定化させていることが記載されている。
特開２００２−３１６９３０号公報
特開平９−１６９６５１号公報
特開平１０−３６２７０号公報
特開２０００−１６９４０号公報
この中で、ビタミンＢ12類は、神経・筋肉の円滑な働きに必要であり、ビタミンＢ1主薬製剤、ビタミンＢ6主薬製剤またはビタミンＢ1・Ｂ6主薬製剤等に配合される重要なビタミンである。しかしながら、ビタミンＢ12類は、安定性が悪く、安定化を向上させるための様々なの検討が行われている。例えば、特許文献１には、ビタミンＢ12類含有溶剤を用いてビタミンＢ1類を含む造粒物を製造し、その造粒物を打錠して錠剤を製造し、ビタミンＢ12類を安定化させていることが記載されている。特許文献２には、ビタミンＢ1類およびビタミンＢ12類を含有する造粒物を製造し、この造粒物とビタミンＢ6類を混合、打錠し、ビタミンＢ12類を安定化させていることが記載されている。特許文献３には、ビタミンＢ12類とゼラチンの混合水溶液を粉末担体に吸着させ、この吸着物を高分子でコーティングすることによって、ビタミンＢ12類を安定化させていることが記載されている。特許文献４には、アルファ化デンプン類とビタミンＢ12類をセルロース系高分子又はアクリル系高分子でコーティングすることによって、ビタミンＢ12類を安定化させていることが記載されている。
しかしながら、特許文献１、２ではビタミンＢ12類とともにビタミンＢ1類を同一の造粒物とし、その造粒物を打錠しているものの、ビタミンＢ12類を微量しか添加しない場合、後述するようにビタミンＢ12類の残存率が経時的に低下することが明らかとなっている。また、特許文献３、４では、製造方法が煩雑となり、特に特許文献４ではＢＳＡで問題となっているゼラチンを使用しており、実用的な製剤処方とは言えない。
そこで、本発明者らが鋭意検討した結果、今回意外にも、微量のビタミンＢ12類とともにビタミンＥ類を同一の顆粒状組成物に含有させ、しかも当該顆粒状組成物を溶解・懸濁した溶液のｐＨが４以上であれば、当該顆粒状組成物を打錠し、錠剤、糖衣錠としてもビタミンＢ12類の分解を抑制することを見出し、以下の発明を完成した。
（１）ビタミンＥ類を含むことを特徴とするビタミンＢ12類含有顆粒状組成物であり、当該顆粒状組成物８０ｍｇを２０ｍＬの水に溶解または懸濁した溶液のｐＨが４以上であることを特徴とする顆粒状組成物。
（２）上記の顆粒状組成物８０ｍｇを２０ｍＬの水に溶解または懸濁した溶液のｐＨが５以上であることを特徴とする上記（１）記載の顆粒状組成物。
（３）無機酸付加塩を含有しない上記（１）または（２）に記載の顆粒状組成物。
（４）無機酸付加塩であるビタミン類を含有しない上記（１）または（２）に記載の顆粒状組成物。
（５）無機酸付加塩であるビタミンＢ1類および／またはビタミンＢ6類を含有しない上記（１）または（２）に記載の顆粒状組成物。
（６）ビタミンＢ2類を含有する上記（１）から（５）のいずれかに記載の顆粒状組成物。
（７）ビタミンＢ12類がシアノコバラミン、ヒドロキソコバラミンおよびメチルコバラミンから選択される１または２以上である上記（１）記載の顆粒状組成物。
（８）ビタミンＥ類がコハク酸ｄ−α−トコフェロールまたはコハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウムである上記（１）記載の顆粒状組成物。
（９）ビタミンＥ類がコハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウムである上記（１）記載の顆粒状組成物。
（１０）上記（１）から（９）のいずれかに記載の顆粒状組成物を打錠することによって得られる錠剤。
（１１）上記（１）から（９）のいずれかに記載の顆粒状組成物と、ビタミンＢ1類、ビタミンＢ2類およびビタミンＢ6類から選択される１または２以上を混合し、打錠して得られる錠剤。
（１２）上記（１）から（９）のいずれかに記載の顆粒状組成物と、ビタミンＢ1類、ビタミンＢ2類、ビタミンＢ6類およびパントテン酸カルシウムから選択される１または２以上を混合し、打錠して得られる錠剤。
（１３）上記（１０）から（１２）のいずれかに記載の錠剤に被覆層を形成してなる被覆錠剤。
（１４）ニコチン酸アミドを含有した被覆層を形成してなる上記（１３）記載の被覆錠剤。
（１５）ビタミンＥ類としてコハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウムを含有する上記（１０）から（１２）のいずれかに記載の錠剤に、ニコチン酸アミドを含有した被覆層を形成してなる被覆錠剤。
（１６）１錠剤または１被覆錠剤あたりのビタミンＢ12類の含有量が０．００１〜０．２重量％である上記（１０）〜（１５）のいずれかに記載の錠剤または被覆錠剤。
（１７）上記（１）から（９）のいずれかに記載の顆粒状組成物と、ビタミンＢ1類、ビタミンＢ2類およびビタミンＢ6類から選択される１または２以上を混合し、打錠することを特徴とする錠剤の製造方法。
（１８）上記（１）から（９）のいずれかに記載の顆粒状組成物と、ビタミンＢ1類、ビタミンＢ2類、ビタミンＢ6類およびパントテン酸カルシウムから選択される１または２以上を混合し、打錠することを特徴とする錠剤の製造方法。
（１９）ビタミンＥ類を顆粒状組成物に含有させ、かつ当該顆粒状組成物８０ｍｇを２０ｍＬの水に溶解または懸濁した溶液のｐＨが４以上となるように当該顆粒状組成物を調製することを特徴とするビタミンＢ12類を安定化する方法。
（１）ビタミンＥ類を含むことを特徴とするビタミンＢ12類含有顆粒状組成物であり、当該顆粒状組成物８０ｍｇを２０ｍＬの水に溶解または懸濁した溶液のｐＨが４以上であることを特徴とする顆粒状組成物。
（２）上記の顆粒状組成物８０ｍｇを２０ｍＬの水に溶解または懸濁した溶液のｐＨが５以上であることを特徴とする上記（１）記載の顆粒状組成物。
（３）無機酸付加塩を含有しない上記（１）または（２）に記載の顆粒状組成物。
（４）無機酸付加塩であるビタミン類を含有しない上記（１）または（２）に記載の顆粒状組成物。
（５）無機酸付加塩であるビタミンＢ1類および／またはビタミンＢ6類を含有しない上記（１）または（２）に記載の顆粒状組成物。
（６）ビタミンＢ2類を含有する上記（１）から（５）のいずれかに記載の顆粒状組成物。
（７）ビタミンＢ12類がシアノコバラミン、ヒドロキソコバラミンおよびメチルコバラミンから選択される１または２以上である上記（１）記載の顆粒状組成物。
（８）ビタミンＥ類がコハク酸ｄ−α−トコフェロールまたはコハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウムである上記（１）記載の顆粒状組成物。
（９）ビタミンＥ類がコハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウムである上記（１）記載の顆粒状組成物。
（１０）上記（１）から（９）のいずれかに記載の顆粒状組成物を打錠することによって得られる錠剤。
（１１）上記（１）から（９）のいずれかに記載の顆粒状組成物と、ビタミンＢ1類、ビタミンＢ2類およびビタミンＢ6類から選択される１または２以上を混合し、打錠して得られる錠剤。
（１２）上記（１）から（９）のいずれかに記載の顆粒状組成物と、ビタミンＢ1類、ビタミンＢ2類、ビタミンＢ6類およびパントテン酸カルシウムから選択される１または２以上を混合し、打錠して得られる錠剤。
（１３）上記（１０）から（１２）のいずれかに記載の錠剤に被覆層を形成してなる被覆錠剤。
（１４）ニコチン酸アミドを含有した被覆層を形成してなる上記（１３）記載の被覆錠剤。
（１５）ビタミンＥ類としてコハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウムを含有する上記（１０）から（１２）のいずれかに記載の錠剤に、ニコチン酸アミドを含有した被覆層を形成してなる被覆錠剤。
（１６）１錠剤または１被覆錠剤あたりのビタミンＢ12類の含有量が０．００１〜０．２重量％である上記（１０）〜（１５）のいずれかに記載の錠剤または被覆錠剤。
（１７）上記（１）から（９）のいずれかに記載の顆粒状組成物と、ビタミンＢ1類、ビタミンＢ2類およびビタミンＢ6類から選択される１または２以上を混合し、打錠することを特徴とする錠剤の製造方法。
（１８）上記（１）から（９）のいずれかに記載の顆粒状組成物と、ビタミンＢ1類、ビタミンＢ2類、ビタミンＢ6類およびパントテン酸カルシウムから選択される１または２以上を混合し、打錠することを特徴とする錠剤の製造方法。
（１９）ビタミンＥ類を顆粒状組成物に含有させ、かつ当該顆粒状組成物８０ｍｇを２０ｍＬの水に溶解または懸濁した溶液のｐＨが４以上となるように当該顆粒状組成物を調製することを特徴とするビタミンＢ12類を安定化する方法。
本発明は、ビタミンＥ類およびビタミンＢ12類を含有した顆粒状組成物であり、しかも当該顆粒状組成物約８０ｍｇを２０ｍＬの水に溶解または懸濁した溶液のｐＨが４以上、より好ましくは上記溶液のｐＨが５以上であれば、ビタミンＢ12類を安定化できることを見出した。この顆粒状組成物を打錠し、錠剤に成形しても、ビタミンＢ12類を安定化することができ、また錠剤をフィルムコーティングしたり、または糖衣層で被覆しても、安定化が可能である。
本発明における顆粒状組成物には、少なくともビタミンＥ類およびビタミンＢ12類を含有する。ビタミンＥ類として、具体的にはコハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール等が挙げられる。ビタミンＢ12類の残存率低下を抑制するために、ビタミンＥ類として好ましくはコハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウムを、より好ましくはコハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウムを使用することが好ましい。ビタミンＢ12類として、具体的にはシアノコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、およびメコバラミン等が挙げられる。また、ビタミンE類およびビタミンＢ12を同一の顆粒状組成物に含有することに加え、顆粒状組成物約８０ｍｇを２０ｍＬの水に溶解または懸濁した溶液のｐＨが４以上であることが好ましい。したがって、無機酸付加塩（塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩）、ビタミンの場合は、無機酸付加塩であるビタミン類、特に無機酸付加塩であるビタミンＢ1類、ビタミンＢ6類を、上記ビタミンＥ類およびビタミンＢ12類を含有する顆粒状組成物に含まないことが好ましい。無機酸付加塩のビタミンＢ1類として、具体的には塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジセチル硫酸エステル塩等やビタミンＢ1誘導体（塩酸フルスルチアミン、塩酸ジセチアミン等）が挙げられる。また、ビタミンＢ6類として、具体的には塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール等が挙げられる。一方、当該顆粒状組成物には、ビタミンＢ2類を含有してもよい。ビタミンＢ2類として、具体的にはリボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン等が挙げられる。その他のビタミン類としては、顆粒状組成物約８０ｍｇを２０ｍＬの水に溶解または懸濁した溶液のｐＨが４以上であれば、顆粒状組成物に添加してもよい。具体的には、ビタミンＣ（アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム等）、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム（例、パントテン酸カルシウムタイプＳ（商品名、乳酸カルシウム配合））、ビオチン、γ−オリザノール、オロチン酸、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、ヨクイニン等のビタミン類が挙げられる。
本発明における顆粒状組成物あたりのビタミンＥ類の含有量は、５〜９９．９重量％、好ましくは２０〜９９．９重量％、特に好ましくは５０〜９９．９重量％である。これより少なければ、ビタミンＢ12類を安定化することができない。また、本発明における顆粒状組成物あたりのビタミンＢ12類の含有量は、０．００１〜０．１重量％、好ましくは０．００２５〜０．０７５重量％、特に好ましくは０．００５〜０．０５重量％である。これより少なければ、十分な薬効をしめすことができない。
本発明の顆粒状組成物においては、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を配合できる。
本発明の顆粒状組成物で使用することができる賦形剤、結合剤としては、製剤学上許容できるものであればよい。具体的には、セルロースとその誘導体、デンプンとその誘導体、合成高分子化合物、糖質等が挙げられる。本発明で使用することができるセルロースとその誘導体としては、結晶セルロース、粉末セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。本発明で使用することができるデンプンとその誘導体としては、トウモロコシデンプン、デキストリン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、シクロデキストリン等が挙げられる。本発明で使用することができる合成高分子化合物としては、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタアクリレート コポリマーＥ、メタアクリル酸コポリマーＬ、アミノアルキルメタアクリレート コポリマーＲＳ、メタアクリル酸コポリマーＳ、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミンアセテート等が挙げられる。本発明で使用することができる糖質としては、ショ糖、トレハロース、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、粉末還元麦芽糖水飴等が挙げられる。
本発明における顆粒状組成物あたりの賦形剤の含有量は、０〜７０重量％、好ましくは０〜４０重量％、特に好ましくは０〜３０重量％である。また、本発明における顆粒状組成物あたりの結合剤の含有量は、０．０１〜７重量％、好ましくは０．５〜６重量％、特に好ましくは１〜５重量％である。
本発明の顆粒状組成物で使用することができる崩壊剤としては、製剤学上許容できるものであればよい。具体的には、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン等が挙げられる。
本発明における顆粒状組成物あたりの崩壊剤の含有量は、０〜２０重量％、好ましくは０〜１５重量％、特に好ましくは０〜１０重量％である。
本発明における顆粒状組成物中のビタミンＥ類、ビタミンＢ12類および添加物の組み合わせとして、ビタミンＥ類として好ましくは、コハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウムを、より好ましくはコハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウムであり、ビタミンＢ12類として好ましくはシアノコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、より好ましくはシアノコバラミンであり、賦形剤として好ましくは、結晶セルロース、粉末セルロース、ショ糖、トレハロース、乳糖、マンニトールであり、より好ましくは結晶セルロース、マンニトールである。また、結合剤として好ましくは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロースであり、より好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースであり、崩壊剤として好ましくはクロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドンであり、より好ましくはカルメロースカルシウムである。それぞれのビタミンＥ類、ビタミンＢ12類および添加物の含有量として、ビタミンＥ類は５〜９９．９重量％、ビタミンＢ12類は０．００１〜０．１重量％、賦形剤は０〜７０重量％、結合剤は０．０１〜７重量％、崩壊剤は０〜２０重量％である。好ましくは、ビタミンＥ類、ビタミンＢ12類および添加物の含有量として、ビタミンＥ類は２０〜９９．９重量％、ビタミンＢ12類は０．００２５〜０．０７５重量％、賦形剤は０〜４０重量％、結合剤は０．５〜６重量％、崩壊剤は０〜１５重量％である。特に好ましくは、ビタミンＥ類、ビタミンＢ12類および添加物の含有量として、ビタミンＥ類は５０〜９９．９重量％、ビタミンＢ12類は０．００５〜０．０５重量％、賦形剤は０〜３０重量％、結合剤は１〜５重量％、崩壊剤は０〜１０重量％である。
本発明における顆粒状組成物の製造は、造粒ハンドブック（日本粉体工業技術協会編、オーム社）、経口投与製剤の処方設計（京都大学大学院薬学研究科教授 橋田充編、薬業時報社）、粉体の圧縮成形技術（粉体工学・製剤と粒子設計部会編、日刊工業新聞社）の
ような刊行物に記載されている顆粒剤の一般的な方法で製造すればよい。例えば、押し出し造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、転動流動層造粒法、攪拌造粒法、圧縮造粒法等があるが、好ましくは流動層造粒法である。また、当該顆粒状組成物の乾燥条件は、製剤成分の混合時、造粒時に使用する水量等によっても変化するが、給気温度は通常約５０〜１００℃、好ましくは５５〜９５℃、排気温度は通常約３５〜６８℃、好ましくは３８〜６５℃である。
ような刊行物に記載されている顆粒剤の一般的な方法で製造すればよい。例えば、押し出し造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、転動流動層造粒法、攪拌造粒法、圧縮造粒法等があるが、好ましくは流動層造粒法である。また、当該顆粒状組成物の乾燥条件は、製剤成分の混合時、造粒時に使用する水量等によっても変化するが、給気温度は通常約５０〜１００℃、好ましくは５５〜９５℃、排気温度は通常約３５〜６８℃、好ましくは３８〜６５℃である。
本発明において、ビタミンＢ12類およびビタミンE類を含む、顆粒状組成物を製造後、この顆粒状組成物を打錠し、錠剤に成形することもできる。当該顆粒状組成物とは別にビタミンＢ12類およびビタミンＥ類以外の製剤学上許容し得る有効成分を錠剤中に含有してもよい。例えば、上述したような顆粒状組成物に含有しないことが好ましい無機酸付加塩（塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩）、ビタミンの場合は、無機酸付加塩であるビタミン類、特に無機酸付加塩であるビタミンＢ1類および／またはビタミンＢ6類を含有してもよい。また、ビタミンＣ（アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム等）、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム（例、パントテン酸カルシウムタイプＳ（商品名、乳酸カルシウム配合品））、ビオチン、γ−オリザノール、オロチン酸、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、ヨクイニン等のビタミン類を顆粒状組成物とは別にし、同一錠剤中に含有することもできる。なお、パントテン酸カルシウム含有組成物は、製剤において乾式で配合することが好ましい。これは例えば、ビタミンＥ類およびビタミンＢ12類を含有する顆粒状組成物とパントテン酸カルシウム含有組成物を含む成分とを乾式状態で混合し、ついでこの混合物を製錠すれば、ビタミンＢ12類およびパントテン酸カルシウムを安定に錠剤中へ配合することができる。また、ニコチン酸アミドは、特にビタミンＢ12類の分解を促進するので、ビタミンＢ12類を錠剤内へ配合した場合、錠剤表面におけるフィルムコーティング層内へ配合することが好ましい。
上記所望により加えられる有効成分、賦形剤、崩壊剤および結合剤を混合し、造粒後、整粒した造粒物とし、当該造粒物とともにビタミンＢ12類およびビタミンＥ類を含む顆粒状組成物、その他の有効成分、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤を混合し、製錠することにより錠剤を得ることができる。また、ビタミンＢ12類およびビタミンE類を含む顆粒状組成物以外は、造粒物としてでなく、粉末として添加することも可能である。錠剤の成形に使用される賦形剤、崩壊剤、結合剤は、上述のものが使用できる。当該錠剤で使用することができる滑沢剤としては、製剤学上許容できるものであればよい。具体的には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
本発明における一錠剤あたりの賦形剤の含有量は、０〜６０重量％、好ましくは１０〜５０重量％、特に好ましくは２０〜４０重量％である。本発明における一錠剤あたりの結合剤の含有量は、０．１〜７重量％、好ましくは０．５〜６重量％、特に好ましくは１〜５重量％である。本発明における一錠剤あたりの崩壊剤の含有量は、０．１〜５０重量％、好ましくは１〜３５重量％、特に好ましくは５〜２０重量％である。本発明における一錠剤あたりの滑沢剤の含有量は、０．１〜５重量％、好ましくは０．５〜４重量％、特に好ましくは１〜３重量％である。
本発明における錠剤の製造は、造粒ハンドブック（日本粉体工業技術協会編、オーム社）、経口投与製剤の処方設計（京都大学大学院薬学研究科教授 橋田充編、薬業時報社）、粉体の圧縮成形技術（粉体工学・製剤と粒子設計部会編、日刊工業新聞社）のような刊行物に記載されている錠剤の一般的な方法で製造すればよい。例えば、直接打錠法、乾式顆粒打錠法、湿式顆粒打錠法等があるが、好ましくは湿式顆粒打錠法である。
錠剤を成形後、その錠剤の表面への被覆層として（以下、被覆層で形成前の錠剤を「素錠」ということもある。）、必要に応じフィルムコーティングを施すことができる。フィルムコーティングの目的としては、素錠の上に直接糖衣層を施す場合、糖衣工程自体かなり湿度の高い状態（水分過多）で作業するために素錠内に水分が移行しやすくなり、この素錠への水分の移行を防止するために乾燥状態でコーティングできる基剤、すなわちフィルムコーティングを被覆させる。また、これ以外の目的として、薬物と糖衣層または素錠との接触を避けたい場合、フィルムコーティングを設ける。
本発明におけるフィルムコーティング基剤としては、製剤学上使用できるものであればよい。具体的には、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタアクリレート コポリマーＥ、アミノアルキルメタアクリレート コポリマーＬ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、アミノアルキルメタアクリレート コポリマーＳ、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミンアセテート等が挙げられ、好ましくは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。これにより、塩酸フルスルチアミンおよびコンドロイチン硫酸ナトリウムが有する不快な臭いおよび味を効果的に低減でき、また糖衣層を施す場合、素錠への水分移行を防止することができ、さらに経時的に安定なフィルムコーティング剤が得られる。該フィルムコーティング液として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いる場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび所望により配合される上記の添加剤を上記の割合で水中に懸濁・溶解して得られる。また、素錠のフィルムコーティングをおこなう前に、所望によりサブコーティング（中間層）を形成してもよい。
本発明における一錠剤あたりのフィルムコーティング基剤の含有量は、素錠重量に対してフィルム層が６〜２０重量％、好ましくは８〜１８重量％、さらに好ましくは１０〜１５重量％となるようにおこなう。この含有量よりも少なければ、十分に不快な臭いを抑制することができず、また糖衣層を施す場合、十分に素錠への水分移行を防止することができず、多ければ有効成分が十分に溶出することができない。
本発明におけるフィルムコーティング錠の製造方法としては、造粒ハンドブック（日本粉体工業技術協会編、オーム社）、経口投与製剤の処方設計（京都大学大学院薬学研究科教授橋田充編、薬業時報社）、粉体の圧縮成形技術（粉体工学・製剤と粒子設計部会編、日刊工業新聞社）のような刊行物に記載されている一般的な方法を用いればよく、特別な制限はない。フィルムコーティングを施す場合は、コーティング機として、通気式のコーティング機、例えばドリアコーター（パウレック）、アクアコーター（フロイント産業）、ハイコーター（フロイント産業）等の機器を用い、コーティング液を１０００μｍ以下のミストとして噴霧し、給気温度、給気風量、注液速度等のコーティング条件を調整することによって達成される。
錠剤を成形後、その錠剤の表面への被覆層として、必要に応じ糖衣基剤を施し、糖衣錠とすることもできる。糖衣基剤を施すのは、防湿・防気性の効果を得るためである。本発明における糖衣基剤としては、白糖、ショ糖、トレハロース、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、粉末還元麦芽糖水飴等が挙げられ、好ましくは、白糖、トレハロース、乳糖、特に好ましくは白糖である。
錠剤への糖衣基剤の被覆は、糖衣基剤の溶液を錠剤に噴霧することによりおこなうことができる。該錠剤は所望によりサブコーティングされていてもよい。糖衣基剤は、好ましくは素錠に対して、重量比で０．０６〜１．５倍、さらに好ましくは０．１５〜１倍、特に好ましくは０．３５〜０．７倍量の割合で被覆を行うことができる。この含有量よりも少なければ、十分に不快な臭いを抑制することができない可能性があり、多ければ錠剤が大きくなり、服用性も悪くなる恐れがある。
本発明における糖衣基剤を被覆した錠剤の製造方法としては、造粒ハンドブック（日本粉体工業技術協会編、オーム社）、経口投与製剤の処方設計（京都大学大学院薬学研究科教授橋田充編、薬業時報社）、粉体の圧縮成形技術（粉体工学・製剤と粒子設計部会編、日刊工業新聞社）のような刊行物に記載されている一般的な方法を用いればよく、特別な制限はない。糖衣基剤を施す場合は、コーティング機として、通気式のコーティング機、例えばドリアコーター（パウレック）、アクアコーター（フロイント産業）、ハイコーター（フロイント産業）等の機器を用い、コーティング液を１０００μｍ以下のミストとして噴霧し、給気温度、給気風量、注液速度等のコーティング条件を調整することによって達成される。
なお、素錠を成形した後、素錠をフィルムコーティング基剤のみで被覆してもよいし、糖衣基剤のみで被覆してもよい。また、素錠をフィルムコーティング基剤で被覆後、糖衣基剤で被覆してもよい。
なお、素錠を成形した後、素錠をフィルムコーティング基剤のみで被覆してもよいし、糖衣基剤のみで被覆してもよい。また、素錠をフィルムコーティング基剤で被覆後、糖衣基剤で被覆してもよい。
本発明において、フィルムコーティング、糖衣基剤を被覆する場合、必要であれば、通常用いられる量の充填剤、滑沢剤、隠蔽剤、可塑剤、着色剤等の添加剤を配合することができる。本発明に使用できる添加剤としては、タルク、沈降炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、酸化チタン、マクロゴール６０００、コポリビドン、トリアセチン、クエン酸トリエチル、グリセリン、プロピレングリコール、プルラン、アラビアゴム、リボフラビン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黄色５号アルミニウムレーキ、ポリシングワックス等が挙げられる。
糖衣基剤を被覆する前に、錠剤の形状を整えるためにあるいは糖衣基剤の被覆量を低減させるために、下掛け層を施すことができる。なお、下掛け層としては、白糖が好ましい。
本発明における固形製剤に、服用性向上のために、必要とあれば、香りおよび味を付与することもできる。例えば、着香剤または香料、矯味剤を配合することにより、香りおよび味を付与することができる。本発明で使用することができる着香剤または香料としては、例えば、ハッカ油、ユーカリ油、ケイヒ油、ウイキョウ油、チョウジ油、オレンジ油、レモン油、ローズ油、フルーツフレーバー、バナナフレーバー、ストロベリーフレバー、ミントフレバー、ペパーミントフレバー、ｄｌ−メントール、ｌ−メントール等が挙げられる。矯味剤としては、糖、糖アルコール、高甘味度甘味剤、酸味剤を配合することができる。矯味剤として本発明に用いられる糖、糖アルコールは、ショ糖、トレハロース、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、粉末還元麦芽糖水飴等が挙げられる。矯味剤として本発明に用いられる高甘味度甘味剤は、人工的に合成された甘味剤のうち、その甘味度が砂糖の数倍以上のもの、好ましくは約１００倍以上のものをいい、具体的には、例えば、アスパルテーム、ステビア、サッカリン、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、スクラロース、アセスルファームＫ等が挙げられる。矯味剤として本発明で用いられる酸味剤は、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、アスコルビン酸等が挙げられる。
本発明における顆粒状組成物は、日本薬局方第１４改正に記載の顆粒剤の規定に準ずるものであり、また、本発明における錠剤、フィルムコーティング錠、糖衣錠は、日本薬局方第１４改正に記載の錠剤の規定に準ずるものである。特に、錠剤、フィルムコーティング錠、糖衣錠は、経口投与可能な錠剤であればよく、具体的には、直径５〜１５ｍｍ、高さ２〜８ｍｍのものであればよい。
以下に本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、これは単に例示であって、本発明を制限するものではない。なお、実施例１〜３、参考例１〜３は、パントテン酸カル
シウムを配合した錠剤、実施例４、５は、ニコチン酸アミドを配合した錠剤である。
（実施例１の顆粒状組成物の製造法）
表１のコハク酸ｄ−α−トコフェロール、賦形剤としてＤ−マンニトール、結晶セルロースおよび崩壊剤としてカルメロースカルシウムを所定量Ｖ型混合機（８ＬV型混合機）にいれ、混合した。その後、上記混合した粉末を下記条件によって、流動層造粒機（WSG5型）中で流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ、６．０ｗ／ｖ％）およびシアノコバラミン（０．６ｗ／ｖ％）を溶解した水溶液を噴霧し、顆粒状組成物を製造した。この顆粒状組成物をＡ−１顆粒とする。また、別途、表１の塩酸ジセチアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸カルシウムタイプＳ、賦形剤として結晶セルロースおよび崩壊剤としてカルメロースカルシウムを所定量Ｖ型混合機（８ＬＶ型混合機）にいれ、混合した。その後、上記混合した粉末を下記条件によって、流動層造粒機（WSG5型）中で流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ、６．０ｗ／ｖ％）を溶解した水溶液を噴霧し、顆粒状組成物を製造した。この顆粒状組成物をＢ−１顆粒とする。
（実施例１の錠剤の製造法）
上記Ａ−１顆粒、Ｂ−１顆粒のそれぞれの顆粒状組成物とともに、表１記載の結合剤である結晶セルロース、崩壊剤であるカルメロースカルシウムおよび滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム（植物性）を、顆粒外添加物として所定量Ｖ型混合機にいれ、混合する。その後、上記混合物を下記条件によって、単発式錠剤機（ロータリー型Ｓ３０Ｋ−Ｔ３０）によって打錠し、錠剤を製造した。
（実施例１の糖衣錠の製造法）
表１に示す白糖、プルラン、アラビアゴム末、タルク、沈降炭酸カルシウム、酸化チタン、および黄色５号の所定量を１１８ｍＬの水に溶解・懸濁し、その溶液をパンコーティング装置（糖衣パン、菊水製作所）内で下記条件によって、上記錠剤に噴霧し、仕上げにポリッシングワックスをかけることにより、錠剤を糖衣層で被覆した。
シウムを配合した錠剤、実施例４、５は、ニコチン酸アミドを配合した錠剤である。
（実施例１の顆粒状組成物の製造法）
表１のコハク酸ｄ−α−トコフェロール、賦形剤としてＤ−マンニトール、結晶セルロースおよび崩壊剤としてカルメロースカルシウムを所定量Ｖ型混合機（８ＬV型混合機）にいれ、混合した。その後、上記混合した粉末を下記条件によって、流動層造粒機（WSG5型）中で流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ、６．０ｗ／ｖ％）およびシアノコバラミン（０．６ｗ／ｖ％）を溶解した水溶液を噴霧し、顆粒状組成物を製造した。この顆粒状組成物をＡ−１顆粒とする。また、別途、表１の塩酸ジセチアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸カルシウムタイプＳ、賦形剤として結晶セルロースおよび崩壊剤としてカルメロースカルシウムを所定量Ｖ型混合機（８ＬＶ型混合機）にいれ、混合した。その後、上記混合した粉末を下記条件によって、流動層造粒機（WSG5型）中で流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ、６．０ｗ／ｖ％）を溶解した水溶液を噴霧し、顆粒状組成物を製造した。この顆粒状組成物をＢ−１顆粒とする。
（実施例１の錠剤の製造法）
上記Ａ−１顆粒、Ｂ−１顆粒のそれぞれの顆粒状組成物とともに、表１記載の結合剤である結晶セルロース、崩壊剤であるカルメロースカルシウムおよび滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム（植物性）を、顆粒外添加物として所定量Ｖ型混合機にいれ、混合する。その後、上記混合物を下記条件によって、単発式錠剤機（ロータリー型Ｓ３０Ｋ−Ｔ３０）によって打錠し、錠剤を製造した。
（実施例１の糖衣錠の製造法）
表１に示す白糖、プルラン、アラビアゴム末、タルク、沈降炭酸カルシウム、酸化チタン、および黄色５号の所定量を１１８ｍＬの水に溶解・懸濁し、その溶液をパンコーティング装置（糖衣パン、菊水製作所）内で下記条件によって、上記錠剤に噴霧し、仕上げにポリッシングワックスをかけることにより、錠剤を糖衣層で被覆した。
（実施例２の顆粒状組成物の製造法）
表１のコハク酸ｄ−α−トコフェロール、酪酸リボフラビン、賦形剤としてＤ−マンニトール、結晶セルロースおよび崩壊剤としてカルメロースカルシウムを所定量Ｖ型混合機にいれ、混合した。その後、上記混合した粉末を下記条件によって、流動層造粒機（WSG5型）中で流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ、６．０ｗ／ｖ％）およびシアノコバラミン（０．６ｗ／ｖ％）を溶解した水溶液を噴霧し、顆粒状組成物を製造した。この顆粒状組成物をＡ−２顆粒とする。また、別途、表１の塩酸ジセチアミン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸カルシウムタイプＳ、賦形剤としてＤ−マンニトール、結晶セルロースおよび崩壊剤としてカルメロースカルシウムを所定量Ｖ型混合機（８ＬＶ型混合機）にいれ、混合した。その後、上記混合した粉末を下記条件によって、流動層造粒機（ＷＳＧ５型）中で流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ、６．０ｗ／ｖ％）を溶解した水溶液を噴霧し、顆粒状組成物を製造した。この顆粒状組成物をＢ−２顆粒とする。
（実施例２の錠剤、糖衣錠の製造法）
錠剤および糖衣錠の製造方法は、顆粒状組成物として上記組成物とすること以外は、実施例１と同様である。
表１のコハク酸ｄ−α−トコフェロール、酪酸リボフラビン、賦形剤としてＤ−マンニトール、結晶セルロースおよび崩壊剤としてカルメロースカルシウムを所定量Ｖ型混合機にいれ、混合した。その後、上記混合した粉末を下記条件によって、流動層造粒機（WSG5型）中で流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ、６．０ｗ／ｖ％）およびシアノコバラミン（０．６ｗ／ｖ％）を溶解した水溶液を噴霧し、顆粒状組成物を製造した。この顆粒状組成物をＡ−２顆粒とする。また、別途、表１の塩酸ジセチアミン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸カルシウムタイプＳ、賦形剤としてＤ−マンニトール、結晶セルロースおよび崩壊剤としてカルメロースカルシウムを所定量Ｖ型混合機（８ＬＶ型混合機）にいれ、混合した。その後、上記混合した粉末を下記条件によって、流動層造粒機（ＷＳＧ５型）中で流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ、６．０ｗ／ｖ％）を溶解した水溶液を噴霧し、顆粒状組成物を製造した。この顆粒状組成物をＢ−２顆粒とする。
（実施例２の錠剤、糖衣錠の製造法）
錠剤および糖衣錠の製造方法は、顆粒状組成物として上記組成物とすること以外は、実施例１と同様である。
（実施例３の顆粒状組成物、錠剤、糖衣錠の製造法）
実施例Ａ−２顆粒のコハク酸−ｄ−トコフェロールをコハク酸−ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム（ビタミンＥ含量９６．５４％）に変更した以外は、実施例２と同様である。
実施例Ａ−２顆粒のコハク酸−ｄ−トコフェロールをコハク酸−ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム（ビタミンＥ含量９６．５４％）に変更した以外は、実施例２と同様である。
（参考例１の錠剤の製造法）
表２の塩酸ジセチアミン、酪酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸カルシウムタイプＳ、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、賦形剤としてＤ−マンニトール、結晶セルロースおよび崩壊剤としてカルメロースカルシウムを所定量Ｖ型混合機（８ＬＶ型混合機）にいれ、混合した。その後、上記混合した粉末を下記条件によって、流動層造粒機（ＷＳＧ５型）で流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ、６．０ｗ／ｖ％）およびシアノコバラミン（０．６ｗ／ｖ％）を溶解した水溶液を噴霧し、顆粒状組成物を製造した。
（参考例１の錠剤の製造法）
上記顆粒状組成物とともに、表２記載の結合剤である結晶セルロースおよび崩壊剤としてカルメロースカルシウムおよび滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム（植物性）を、顆粒外添加物として所定量Ｖ型混合機（８ＬＶ型混合機）にいれ、混合する。その後、上記混合物を下記条件によって、単発式錠剤機（ロータリー型Ｓ３０Ｋ−Ｔ３０）によって打錠し、錠剤を製造した。
（参考例１の糖衣錠の製造法）
表２に示す白糖、プルラン、アラビアゴム末、タルク、沈降炭酸カルシウム、酸化チタン、および黄色５号の所定量を１１８ｍＬの水に溶解・懸濁し、その溶液をパンコーティング装置（糖衣パン、菊水製作所）内で下記条件によって、上記錠剤に噴霧し、仕上げにポリッシングワックスを掛けることにより、錠剤を糖衣層で被覆した。
（参考例２）
表２の塩酸ジセチアミン、酪酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸カルシウムタイプＳ、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、賦形剤としてＤ−マンニトール、結晶セルロースおよび崩壊剤としてカルメロースカルシウムを所定量Ｖ型混合機（８ＬＶ型混合機）にいれ、混合した。その後、上記混合した粉末を下記条件によって、流動層造粒機（ＷＳＧ５型）で流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ、６．０ｗ／ｖ％）およびシアノコバラミン（０．６ｗ／ｖ％）を溶解した水溶液を噴霧し、顆粒状組成物を製造した。
（参考例１の錠剤の製造法）
上記顆粒状組成物とともに、表２記載の結合剤である結晶セルロースおよび崩壊剤としてカルメロースカルシウムおよび滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム（植物性）を、顆粒外添加物として所定量Ｖ型混合機（８ＬＶ型混合機）にいれ、混合する。その後、上記混合物を下記条件によって、単発式錠剤機（ロータリー型Ｓ３０Ｋ−Ｔ３０）によって打錠し、錠剤を製造した。
（参考例１の糖衣錠の製造法）
表２に示す白糖、プルラン、アラビアゴム末、タルク、沈降炭酸カルシウム、酸化チタン、および黄色５号の所定量を１１８ｍＬの水に溶解・懸濁し、その溶液をパンコーティング装置（糖衣パン、菊水製作所）内で下記条件によって、上記錠剤に噴霧し、仕上げにポリッシングワックスを掛けることにより、錠剤を糖衣層で被覆した。
（参考例２）
（参考例２の顆粒状組成物の製造法）
表２の塩酸ジセチアミン、酪酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸カルシウムタイプＳ、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、賦形剤としてＤ−マンニトール、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースおよび崩壊剤としてカルメロースカルシウムを所定量Ｖ型混合機（８ＬＶ型混合機）にいれ、混合した。その後、上記混合した粉末を下記条件によって、流動層造粒機（ＷＳＧ５型）中で流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ、６．０ｗ／ｖ％）を溶解した水溶液を噴霧し、顆粒状組成物を製造した。この顆粒状組成物をＣ−２顆粒とする。
（参考例２の錠剤の製造法）
上記Ｃ−２顆粒とともに、表２記載の結合剤である結晶セルロースおよび崩壊剤としてカルメロースカルシウムおよび滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム（植物性）を、顆粒外添加物として所定量Ｖ型混合機（８ＬＶ型混合機）にいれ、混合する。その後、上記混合物を下記条件によって、単発式錠剤機（ロータリー型Ｓ３０Ｋ−Ｔ３０）によって打錠し、錠剤を製造した。
（参考例２のフィルムコーティング錠剤の製造法）
表２に示すシアノコバラミン（０．０３ｗ／ｖ％）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＣＳＬ、７．５ｗ／ｖ％）、および白糖の所定量を８ｍＬの水に溶解し、その溶液をパンコーティング装置（ハイコーターＨＣ４８、フロイント産業）内で下記条件によって噴霧することにより、上記錠剤をフィルムコーティングした。
（参考例２の糖衣錠の製造法）
上記フィルムコーティング錠剤に、表２の糖衣層を参考例１と同様に被覆し、糖衣錠を製造した。
（参考例３）
表２の塩酸ジセチアミン、酪酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸カルシウムタイプＳ、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、賦形剤としてＤ−マンニトール、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースおよび崩壊剤としてカルメロースカルシウムを所定量Ｖ型混合機（８ＬＶ型混合機）にいれ、混合した。その後、上記混合した粉末を下記条件によって、流動層造粒機（ＷＳＧ５型）中で流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ、６．０ｗ／ｖ％）を溶解した水溶液を噴霧し、顆粒状組成物を製造した。この顆粒状組成物をＣ−２顆粒とする。
（参考例２の錠剤の製造法）
上記Ｃ−２顆粒とともに、表２記載の結合剤である結晶セルロースおよび崩壊剤としてカルメロースカルシウムおよび滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム（植物性）を、顆粒外添加物として所定量Ｖ型混合機（８ＬＶ型混合機）にいれ、混合する。その後、上記混合物を下記条件によって、単発式錠剤機（ロータリー型Ｓ３０Ｋ−Ｔ３０）によって打錠し、錠剤を製造した。
（参考例２のフィルムコーティング錠剤の製造法）
表２に示すシアノコバラミン（０．０３ｗ／ｖ％）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＣＳＬ、７．５ｗ／ｖ％）、および白糖の所定量を８ｍＬの水に溶解し、その溶液をパンコーティング装置（ハイコーターＨＣ４８、フロイント産業）内で下記条件によって噴霧することにより、上記錠剤をフィルムコーティングした。
（参考例２の糖衣錠の製造法）
上記フィルムコーティング錠剤に、表２の糖衣層を参考例１と同様に被覆し、糖衣錠を製造した。
（参考例３）
（参考例３の顆粒状組成物の製造法）
表２の塩酸ジセチアミン、賦形剤としてＤ−マンニトール、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースおよび崩壊剤としてカルメロースカルシウムを所定量Ｖ型混合機にいれ、混合した。その後、上記混合した粉末を下記条件によって、流動層造粒機中で流動させながら、シアノコバラミン（０．６ｗ／ｖ％）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ、６．０ｗ／ｖ％）を溶解した水溶液を噴霧し、顆粒状組成物を製造した。この顆粒状組成物をＣ−３顆粒とする。また、別途、表１のリボフラビン、塩酸ピリドキシン、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、パントテン酸カルシウムタイプＳ、賦形剤として結晶セルロースおよび崩壊剤としてカルメロースカルシウムを所定量Ｖ型混合機（８ＬＶ型混合機）にいれ、混合した。その後、上記混合した粉末を下記条件によって、流動層造粒機（ＷＳＧ５型）中で流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ、６．０ｗ／ｖ％）を溶解した水溶液を噴霧し、顆粒状組成物を製造した。この顆粒状組成物をＤ−３顆粒とする。
（参考例３の錠剤の製造法）
上記Ｃ−３顆粒、Ｄ−３顆粒とともに、表２記載の結合剤である結晶セルロース、崩壊剤であるカルメロースカルシウムおよび滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム（植物性）を、顆粒外添加物として所定量Ｖ型混合機（８ＬＶ型混合機）にいれ、混合する。その後、上記混合物を下記条件によって、単発式錠剤機（ロータリー型Ｓ３０Ｋ−Ｔ３０）によって打錠し、錠剤を製造した。
（参考例３の糖衣錠の製造法）
参考例１の糖衣錠の製造法と同様に、製造した。
表２の塩酸ジセチアミン、賦形剤としてＤ−マンニトール、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロースおよび崩壊剤としてカルメロースカルシウムを所定量Ｖ型混合機にいれ、混合した。その後、上記混合した粉末を下記条件によって、流動層造粒機中で流動させながら、シアノコバラミン（０．６ｗ／ｖ％）およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ、６．０ｗ／ｖ％）を溶解した水溶液を噴霧し、顆粒状組成物を製造した。この顆粒状組成物をＣ−３顆粒とする。また、別途、表１のリボフラビン、塩酸ピリドキシン、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、パントテン酸カルシウムタイプＳ、賦形剤として結晶セルロースおよび崩壊剤としてカルメロースカルシウムを所定量Ｖ型混合機（８ＬＶ型混合機）にいれ、混合した。その後、上記混合した粉末を下記条件によって、流動層造粒機（ＷＳＧ５型）中で流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ、６．０ｗ／ｖ％）を溶解した水溶液を噴霧し、顆粒状組成物を製造した。この顆粒状組成物をＤ−３顆粒とする。
（参考例３の錠剤の製造法）
上記Ｃ−３顆粒、Ｄ−３顆粒とともに、表２記載の結合剤である結晶セルロース、崩壊剤であるカルメロースカルシウムおよび滑沢剤であるステアリン酸マグネシウム（植物性）を、顆粒外添加物として所定量Ｖ型混合機（８ＬＶ型混合機）にいれ、混合する。その後、上記混合物を下記条件によって、単発式錠剤機（ロータリー型Ｓ３０Ｋ−Ｔ３０）によって打錠し、錠剤を製造した。
（参考例３の糖衣錠の製造法）
参考例１の糖衣錠の製造法と同様に、製造した。
（実施例４の顆粒状組成物の製造法）
表３のコハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、リボフラビン、賦形剤としてＤ−マンニトール、結晶セルロースおよび崩壊剤としてカルメロースカルシウムを所定量Ｖ型混合機にいれ、混合した。その後、上記混合した粉末を下記条件によって、流動層造粒機中で流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ、６．０ｗ／ｖ％）およびシアノコバラミン（０．６ｗ／ｖ％）を溶解した水溶液を噴霧し、顆粒状組成物を製造した。この顆粒状組成物をＡ−４顆粒とする。また、別途、表３の塩酸ジセチアミン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸カルシウムタイプＳ、賦形剤としてＤ−マンニトール結晶セルロースおよび崩壊剤としてカルメロースカルシウムを所定量Ｖ型混合機（８ＬＶ型混合機）にいれ、混合した。その後、上記混合した粉末を下記条件によって、流動層造粒機（WSG5型）中で流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ、６．０ｗ／ｖ％）を溶解した水溶液を噴霧し、顆粒状組成物を製造した。この顆粒状組成物をＢ−４顆粒とする。
（実施例４の錠剤の製造法）
上記Ａ−４顆粒、Ｂ−４顆粒のそれぞれの顆粒状組成物、表３の結合剤として結晶セルロースおよび崩壊剤としてカルメロースカルシウムおよび滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（植物性）を所定量Ｖ型混合機（８ＬＶ型混合機）にいれ、混合する。その後、上記混合物を下記条件によって、単発式錠剤機（ロータリー型Ｓ３０Ｋ−Ｔ３０）によって打錠し、錠剤を製造した。
（実施例４の糖衣剤の製造法）
表３に示すヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖およびタルクの所定量を10ｍＬの水に溶解・懸濁し、その溶液をパンコーティング装置（ハイコーターＨＣ４８、フロイント産業）内で下記条件によって上記錠剤へ噴霧することにより、上記錠剤を被覆した。さらに、表３に示すニコチン酸アミド、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびタルクの所定量を９ｍＬの水に溶解・懸濁し、その溶液をパンコーティング装置（ハイコーターＨＣ４８、フロイント産業）内で下記条件によって噴霧することにより、上記錠剤をフィルムコーティングした。
表３に示す白糖、プルラン、アラビアゴム末、タルク、沈降炭酸カルシウム、酸化チタン、および黄色５号の所定量を９６ｍＬの水に溶解・懸濁し、その溶液をパンコーティング装置（糖衣パン、菊水製作所）内で下記条件によって、上記錠剤に噴霧し、仕上げにポリッシングワックスを掛けることにより、フィルムコーティング錠剤を糖衣層で被覆した。
表３のコハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、リボフラビン、賦形剤としてＤ−マンニトール、結晶セルロースおよび崩壊剤としてカルメロースカルシウムを所定量Ｖ型混合機にいれ、混合した。その後、上記混合した粉末を下記条件によって、流動層造粒機中で流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ、６．０ｗ／ｖ％）およびシアノコバラミン（０．６ｗ／ｖ％）を溶解した水溶液を噴霧し、顆粒状組成物を製造した。この顆粒状組成物をＡ−４顆粒とする。また、別途、表３の塩酸ジセチアミン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸カルシウムタイプＳ、賦形剤としてＤ−マンニトール結晶セルロースおよび崩壊剤としてカルメロースカルシウムを所定量Ｖ型混合機（８ＬＶ型混合機）にいれ、混合した。その後、上記混合した粉末を下記条件によって、流動層造粒機（WSG5型）中で流動させながら、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣＳＬ、６．０ｗ／ｖ％）を溶解した水溶液を噴霧し、顆粒状組成物を製造した。この顆粒状組成物をＢ−４顆粒とする。
（実施例４の錠剤の製造法）
上記Ａ−４顆粒、Ｂ−４顆粒のそれぞれの顆粒状組成物、表３の結合剤として結晶セルロースおよび崩壊剤としてカルメロースカルシウムおよび滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム（植物性）を所定量Ｖ型混合機（８ＬＶ型混合機）にいれ、混合する。その後、上記混合物を下記条件によって、単発式錠剤機（ロータリー型Ｓ３０Ｋ−Ｔ３０）によって打錠し、錠剤を製造した。
（実施例４の糖衣剤の製造法）
表３に示すヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖およびタルクの所定量を10ｍＬの水に溶解・懸濁し、その溶液をパンコーティング装置（ハイコーターＨＣ４８、フロイント産業）内で下記条件によって上記錠剤へ噴霧することにより、上記錠剤を被覆した。さらに、表３に示すニコチン酸アミド、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびタルクの所定量を９ｍＬの水に溶解・懸濁し、その溶液をパンコーティング装置（ハイコーターＨＣ４８、フロイント産業）内で下記条件によって噴霧することにより、上記錠剤をフィルムコーティングした。
表３に示す白糖、プルラン、アラビアゴム末、タルク、沈降炭酸カルシウム、酸化チタン、および黄色５号の所定量を９６ｍＬの水に溶解・懸濁し、その溶液をパンコーティング装置（糖衣パン、菊水製作所）内で下記条件によって、上記錠剤に噴霧し、仕上げにポリッシングワックスを掛けることにより、フィルムコーティング錠剤を糖衣層で被覆した。
（実施例５の糖衣錠の製造法）
実施例４のコハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウムをコハク酸ｄ−α−トコフェロールに変更した以外は、実施例４と同様である。
実施例４のコハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウムをコハク酸ｄ−α−トコフェロールに変更した以外は、実施例４と同様である。
（流動層造粒機における造粒条件）
送風温度 ６０℃
送風量 ２ｍ3／分
スプレー液速 ５０g／分
スプレー圧 ０．１５Mpa
ノズル径 φ１．８ｍｍ
送風温度 ６０℃
送風量 ２ｍ3／分
スプレー液速 ５０g／分
スプレー圧 ０．１５Mpa
ノズル径 φ１．８ｍｍ
（製錠機における打錠条件）
回転数 ３３ｒｐｍ
杵 φ９．０ｍｍ
打錠圧 ５ｋＮ
回転数 ３３ｒｐｍ
杵 φ９．０ｍｍ
打錠圧 ５ｋＮ
（錠剤のフィルムコーティングにおける被覆条件）
給気管径 φ５０ｍｍ
給気速度 １．５ｍ3／分
給気温度 ５５℃
パン回転数 ２５rpm
給気管径 φ５０ｍｍ
給気速度 １．５ｍ3／分
給気温度 ５５℃
パン回転数 ２５rpm
（錠剤の糖衣被覆における被覆条件）
給気風量 １．５ｍ3／分
給気温度 ５５℃
パン回転数 ２５ｒｐｍ
スプレー液速 ７〜８ｇ／分
スプレー圧 ０．２MPa
ノズル径 φ０．８ｍｍ
給気風量 １．５ｍ3／分
給気温度 ５５℃
パン回転数 ２５ｒｐｍ
スプレー液速 ７〜８ｇ／分
スプレー圧 ０．２MPa
ノズル径 φ０．８ｍｍ
（錠剤の経時安定性試験法）
保存条件：４０℃±２℃／７５％±５％RH ポリ瓶密栓
保存条件：４０℃±２℃／７５％±５％RH ポリ瓶密栓
（シアノコバラミン［ビタミンＢ12類］の残存率測定法）
ビタミンＢ12類の残存率測定の操作は、直射日光を避け、遮光した容器を用いて行う。また，以下の方法で複数回試験した結果の平均値を定量値とする。
本品１個に、水３０ｍＬを正確に加えた後、２０分間超音波照射し、さらに３０分間激しく振り混ぜる。この液を孔径０．４５μmのメンブランフィルターでろ過し、初めのろ液３ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とする。別に定量用シアノコバラミン約２４ｍｇを精密に量り、水に溶かし、正確に２００ｍＬとする。この液５ｍＬを正確に量り、水を加えて正確に１００ｍＬとする。この液５ｍＬを正確に量り、水を加えて正確に３０ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液１００μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、シアノコバラミンのピーク面積AT，ASを測定する。
ビタミンＢ12類の残存率測定の操作は、直射日光を避け、遮光した容器を用いて行う。また，以下の方法で複数回試験した結果の平均値を定量値とする。
本品１個に、水３０ｍＬを正確に加えた後、２０分間超音波照射し、さらに３０分間激しく振り混ぜる。この液を孔径０．４５μmのメンブランフィルターでろ過し、初めのろ液３ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とする。別に定量用シアノコバラミン約２４ｍｇを精密に量り、水に溶かし、正確に２００ｍＬとする。この液５ｍＬを正確に量り、水を加えて正確に１００ｍＬとする。この液５ｍＬを正確に量り、水を加えて正確に３０ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液１００μＬずつを正確にとり、次の条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、シアノコバラミンのピーク面積AT，ASを測定する。
・検出器：紫外吸光光度計（測定波長：３６５ｎｍ）
・カラム：内径４．６ｍｍ，長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする（L−カラム ODS）。
・カラム温度：２５℃付近の一定温度
・移動相Ａ：リン酸二水素アンモニウム５．８ｇを水に溶かし、１０００ｍＬとする。この液にアンモニア試液を加えてｐＨ７．０に調整し、ｐＨ７．０の０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素アンモニウム緩衝液とする。この液４容量に液体クロマトグラフ用メタノールを１容量加える。
・移動相Ｂ：リン酸二水素アンモニウム５．８ｇを水に溶かし、１０００ｍＬとする。この液にアンモニア試液を加えてｐＨ７．０に調整し、ｐＨ７．０の０．０５ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素アンモニウム緩衝液とする。この液３容量に液体クロマトグラフ用メタノールを２容量加える。
移動相の送液：移動相Ａ及びＢの混合比を次のように変えて濃度勾配制御する。
定量用シアノコバラミンは、「ビタミンＢ12」内規適合品を使用した。ただし、定量時において、換算した乾燥物に対し、シアノコバラミン９９．０％以上を含む。減圧・０．６７ｋＰａ以下、酸化リン（Ｖ）、１００℃、４時間乾燥したものをデシケーター（シリカゲル）で保存する。
（シアノコバラミン［ビタミンＢ12類］の残存率測定結果）
シアノコバラミン［ビタミンＢ12類］を配合した上記錠剤を経時試験し、シアノコバラミンの残存率を測定した。
シアノコバラミン［ビタミンＢ12類］を配合した上記錠剤を経時試験し、シアノコバラミンの残存率を測定した。
ニコチン酸アミドを配合した糖衣錠においても、シアノコバラミンとビタミンＥ類を同一の顆粒状組成物に配合した場合、かつビタミンＢ1類およびビタミンＢ6類を配合しない実施例４、５の場合、１月後のシアノコバラミンの残存率は、９０％以上であった。特に、ビタミンＥ類をコハク酸−ｄｌ−α−トコフェロールカルシウムとした実施例４の場合、１月後の残存率は９８％以上であった。
（顆粒状組成物のｐＨ測定）
シアノコバラミンを含有する顆粒状組成物（実施例１〜３、参考例３）のｐＨを測定した。１錠剤あたりの顆粒状組成物（実施例１のＡ−１顆粒：７９．０３ｍｇ、実施例２のＡ−２顆粒：８４．０３ｍｇ、実施例３のＡ−３顆粒：９０．０３ｍｇ、参考例３のＣ−３顆粒：７０．０３ｍｇ）を２０ｍＬの蒸留水に溶解、懸濁し、室温下においてｐＨ計測機（ＨＯＲＩＢＡ pH／ION METER Ｆ−２３型）にて測定した。その結果、下記表７の通り、ビタミンＢ1類を配合した参考例３では、ｐＨ４未満となったが、ビタミンＢ1類およびビタミンＢ6類を配合せず、ビタミンＥ類を配合した実施例１〜３の場合、ｐＨが４以上であった。
したがって、ビタミンＥ類を顆粒状組成物に含有させ、かつ当該顆粒状組成物約８０ｍｇを２０ｍＬの水に溶解または懸濁した溶液のｐＨが４以上となるように当該顆粒状組成物を調製することによって、ビタミンＢ12類を安定化できることが明らかとなった。
シアノコバラミンを含有する顆粒状組成物（実施例１〜３、参考例３）のｐＨを測定した。１錠剤あたりの顆粒状組成物（実施例１のＡ−１顆粒：７９．０３ｍｇ、実施例２のＡ−２顆粒：８４．０３ｍｇ、実施例３のＡ−３顆粒：９０．０３ｍｇ、参考例３のＣ−３顆粒：７０．０３ｍｇ）を２０ｍＬの蒸留水に溶解、懸濁し、室温下においてｐＨ計測機（ＨＯＲＩＢＡ pH／ION METER Ｆ−２３型）にて測定した。その結果、下記表７の通り、ビタミンＢ1類を配合した参考例３では、ｐＨ４未満となったが、ビタミンＢ1類およびビタミンＢ6類を配合せず、ビタミンＥ類を配合した実施例１〜３の場合、ｐＨが４以上であった。
したがって、ビタミンＥ類を顆粒状組成物に含有させ、かつ当該顆粒状組成物約８０ｍｇを２０ｍＬの水に溶解または懸濁した溶液のｐＨが４以上となるように当該顆粒状組成物を調製することによって、ビタミンＢ12類を安定化できることが明らかとなった。
ビタミンＥ類を含むことを特徴とするビタミンＢ12類含有顆粒状組成物であり、当該顆粒状組成物約８０ｍｇを２０ｍＬ水に溶解・懸濁した溶液のｐＨが４以上であれば、ビタミンＢ12類を安定化することができる。ビタミンＢ12類を安定化させた本発明の顆粒状組成物は、医薬品のみならず、健康食品等にも使用することができる。また、顆粒状組成物をカプセルに充填することもできる。
Claims (17)
- ２０〜９９．９重量％のビタミンＥ類を含有し、無機酸付加塩であるビタミンＢ １ 類および／またはビタミンＢ ６ 類を含有しないことを特徴とするビタミンＢ１２類含有顆粒状組成物であり、当該顆粒状組成物８０ｍｇを２０ｍＬの水に溶解または懸濁した溶液のｐＨが４以上であることを特徴とする顆粒状組成物。
- 上記の顆粒状組成物８０ｍｇを２０ｍＬの水に溶解または懸濁した溶液のｐＨが５以上であることを特徴とする請求項１記載の顆粒状組成物。
- ビタミンＢ２類を含有する請求項１または記載の顆粒状組成物。
- ビタミンＢ１２類がシアノコバラミン、ヒドロキソコバラミンおよびメチルコバラミンから選択される１または２以上である請求項１記載の顆粒状組成物。
- ０．００２５〜０．０７５重量％のビタミンＢ １２ 類を含有する請求項１記載の顆粒状組成物。
- ビタミンＥ類がコハク酸ｄ−α−トコフェロールまたはコハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウムである請求項１記載の顆粒状組成物。
- ビタミンＥ類がコハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウムである請求項１記載の顆粒状組成物。
- さらに、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、カルメロースカルシウムおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる１または２以上を含有する請求項１記載の顆粒状組成物。
- 請求項１〜８のいずれかに記載の顆粒状組成物を打錠することによって得られる錠剤。
- 請求項１〜８のいずれかに記載の顆粒状組成物と、ビタミンＢ１類、ビタミンＢ２類、ビタミンＢ６類およびパントテン酸カルシウムから選択される１または２以上を混合し、打錠して得られる錠剤。
- 請求項９または１０記載の錠剤に被覆層を形成してなる被覆錠剤。
- ニコチン酸アミドを含有した被覆層を形成してなる請求項１１記載の被覆錠剤。
- ビタミンＥ類としてコハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウムを含有する請求項９または１０記載の錠剤に、ニコチン酸アミドを含有した被覆層を形成してなる被覆錠剤。
- 請求項１〜８のいずれかに記載の顆粒状組成物と、ビタミンＢ１類、ビタミンＢ２類、ビタミンＢ６類およびパントテン酸カルシウムから選択される１または２以上を混合し、打錠することを特徴とする錠剤の製造方法。
- ２０〜９９．９重量％のビタミンＥ類を顆粒状組成物に含有させ、無機酸付加塩であるビタミンＢ １ 類および／またはビタミンＢ ６ 類を含有させず、かつ当該顆粒状組成物８０ｍｇを２０ｍＬの水に溶解または懸濁した溶液のｐＨ が４以上となるように当該顆粒状組成物を調製することを特徴とするビタミンＢ１２類を安定化する方法。
- ０．００２５〜０．０７５重量％のビタミンＢ １２ 類を含有する請求項１５記載の方法。
- さらに、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、カルメロースカルシウムおよびヒドロキシプロピルセルロースからなる１または２以上を含有する請求項１５記載の方法。
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