JP2949454B2 - 安定なビタミン製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、食品または医薬品等の
分野において用いられる、トコフェロールのコハク酸エ
ステルまたはその塩とビタミンＢ₁類またはその塩ある
いはアスコルビン酸またはその塩とを含み、その少なく
とも一方が被覆剤で被覆された安定なビタミン製剤に関
するものである。

【０００２】

【従来の技術】一般に、食品または医薬品等の製造にお
いて、２種以上のビタミンを配合することがよくある
が、ビタミンは一般に安定な成分と考えられ、これまで
それらの配合において例えば安定性で問題となることは
なかった。例えば、「医薬品研究〔ＩＹＡＫＵＨＩＮ
ＫＥＮＫＹＵ〕16(3)、506〜514(1985)」には、α−トコ
フェロール、酢酸α−トコフェロールおよびコハク酸α
−トコフェロール等のビタミンＥ類またはそのエステル
が４０℃で５カ月間安定であるとの報告がある。一方、
塩酸チアミン、硝酸チアミン、塩酸フルスルチアミンや
フルスルチアミン等のビタミンＢ₁類またはその塩やア
スコルビン酸またはその塩が不安定であるとの報告も見
当たらない。さらに、「医薬品製造指針（’９１、薬業
時報社、５７９〜５９６頁）」には種々のビタミン主薬
製剤に関する記述があり、その中でビタミンＥ主薬製剤
にビタミンＢ₁が配合可能であることおよびビタミンＢ₁
主薬製剤にビタミンＥが配合可能であること、ビタミン
ＥＣ主薬製剤にビタミンＥとアスコルビン酸類を必須成
分として配合することが記載されているが、配合された
製剤の安定性等の問題点に関しては全く記載されていな
い。すなわち、ビタミンＥ類とビタミンＢ₁類またはア
スコルビン酸類の配合に何らの問題点ないし不都合な点
も見いだされていなかった。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】この様な状況下、本発
明者らはビタミンＥ類の一種であるトコフェロールのコ
ハク酸エステルまたはその塩（以下 ”コハク酸トコフ
ェロール ”と略称する）とビタミンＢ₁類またはその塩
（以下 ”ビタミンＢ₁”と略称する）あるいはアスコル
ビン酸またはその塩（以下“ビタミンＣ”と略称する）
とを配合したビタミン製剤を製造してみたところ、保存
時のビタミン類の安定性が悪く製剤として満足できるも
のではないという、従来の常識に反する驚くべき新知見
を得た。従って、コハク酸トコフェロールとビタミンＢ
₁または（および）ビタミンＣとを含み、しかも簡便で
商品化に必要な効果と安定性を有するビタミン製剤の開
発が求められていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、コハク酸
トコフェロールとビタミンＢ_１またはビタミンＣとを含
むビタミン製剤の製造について種々の検討および研究を
行った結果、両化合物のうちの少なくとも一方を、コハ
ク酸トコフェロールとビタミンＢ₁とビタミンＣとを含
む場合はそれらの少なくとも２つを被覆剤で被覆する
と、予想外にも長期間ビタミン類が安定に保持され、か
つ投与後速やかに崩壊し、ビタミン類の吸収とその効果
の発現が速く、商品として望ましい特性を有する新規ビ
タミン製剤が得られることを見出し、これらに基づいて
本発明を完成させた。すなわち、本発明は （１）トコフェロールのコハク酸エステルまたはその塩
とビタミンＢ₁類またはその塩あるいはアスコルビン酸
またはその塩とを含み、その少なくとも一方が被覆剤で
被覆された安定なビタミン製剤、（２）トコフェロール
のコハク酸エステルまたはその塩とビタミンＢ₁類また
はその塩とを含み、その少なくとも一方が被覆剤で被覆
された前記（１）記載のビタミン製剤、（３）トコフェ
ロールのコハク酸エステルまたはその塩と活性型ビタミ
ンＢ₁誘導体またはその塩とを含み、その少なくとも一
方が被覆剤で被覆された前記（２）記載のビタミン製
剤、（４）トコフェロールのコハク酸エステルまたはそ
の塩とアスコルビン酸またはその塩とを含み、その少な
くとも一方が被覆剤で被覆された前記（１）記載のビタ
ミン製剤、（５）トコフェロールのコハク酸エステルま
たはその塩とビタミンＢ₁類またはその塩とアスコルビ
ン酸またはその塩とを含み、それらのうち少なくとも２
つが被覆剤で被覆された前記（１）記載のビタミン製
剤、（６）トコフェロールのコハク酸エステルの塩がア
ルカリ土類金属塩である前記（１）または（３）記載の
ビタミン製剤、（７）活性型ビタミンＢ₁誘導体の塩が
塩酸、硝酸またはリン酸塩である前記（３）記載のビタ
ミン製剤、（８）活性型ビタミンＢ₁誘導体がＳ−Ｓ結
合を有するビタミンＢ₁誘導体である前記（３）記載の
ビタミン製剤、に関する。

【０００５】本発明で使用するトコフェロールのコハク
酸エステルのトコフェロールとしては、例えばα−トコ
フェロール等が用いられる。この様なトコフェロールの
コハク酸エステルの塩としては、例えばカルシウム、バ
リウム等のアルカリ土類金属との塩が用いられる。コハ
ク酸トコフェロールの具体例としては、例えばコハク酸
トコフェロールカルシウム（例えば日本薬局方収載品
等、以下 ”ＶＥＣａＳｕ ”と略称する）、コハク酸ｄ
−α−トコフェロールカルシウム（以下 ”ＶＥＣａＳ
ｕｄ ”と略称する）、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロ
ールまたはコハク酸ｄ−α−トコフェロール等が、好ま
しくはＶＥＣａＳｕなどが用いられる。この様なコハク
酸トコフェロールは、例えば米国特許番号 ２４０７７
２６、特公昭４１−１６１８、特公昭４２−１７８２
２、特公昭４３−２９００５、特公昭４９−３２０５
５、特公昭６０−４１８５等に記載されている公知の技
術で製造することができる。また、特開昭６１−６０６
１９に記載されている様なコハク酸トコフェロールの分
散性粉末を本発明の原料として用いることも可能であ
る。本発明で使用するビタミンＢ₁類またはその塩とし
ては、塩酸チアミン、硝酸チアミン等のチアミンの無機
酸塩もしくは活性型ビタミンＢ₁誘導体またはその塩等
が用いられる。

【０００６】活性型ビタミンＢ₁誘導体としては、例え
ばプロスルチアミン、フルス ルチアミン、シコチアミ
ン、オクトチアミン、チアミンジスルフィド、ビスベン
チアミン、ビスブチチアミン、ビスイブチアミン、ベン
フォチアミン、コカルボキシラーゼ等が用いられる。こ
の様な活性型ビタミンＢ₁誘導体の塩としては、例えば
塩酸、リン酸等の無機酸との塩等が用いられる。活性型
Ｂ₁の具体例とし ては、例えば塩酸フルスルチアミン
（例えば日本薬局方外成分規格収載品等、以下 ”ＴＴ
ＦＤ−ＨＣｌ ”と略称する）、塩酸シコチアミン、リ
ン酸チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硫酸エス
テル塩、塩酸ジセチアミン、等が、好ましくは例えばＳ
−Ｓ（ジスルフィド）結合を有する例えばプロスルチア
ミン、フルスルチアミン、塩酸フルスルチアミン、オク
トチアミン、チアミンジスルフィド、リン酸チアミンジ
スルフィド、ビスベンチアミン、ビスブチチアミン、ビ
スイブチアミン等が用いられる。さらに、アスコルビン
酸またはその塩としては、例えばアスコルビン酸、アス
コルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム等の
アスコルビン酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属
塩等が用いられる。

【０００７】本発明のビタミン製剤において、コハク酸
トコフェロールに対するビタミンＢ₁の配合割合は、コ
ハク酸トコフェロール１重量部に対して約０．００１〜
１００重量部、好ましくは０．００３〜５０重量部であ
る。また、ビタミンＣの配合割合は、コハク酸トコフェ
ロール１重量部に対して約０．００１〜１０００重量
部、好ましくは０．０１〜５００重量部である。本発明
のビタミン製剤に含有させるコハク酸トコフェロールの
割合は０．１〜８０重量％、好ましくは０．４〜５０重
量％である。また、ビタミン製剤中のビタミンＢ₁の含
有割合は、０．０１〜８５重量％、好ましくは０．０４
〜５０重量％である。また、ビタミン製剤中のビタミン
Ｃの含有割合は、０．１〜９５重量％、好ましくは１〜
７５重量％である。本発明のビタミン製剤において、例
えば一製剤中に含有されるコハク酸トコフェロールの量
は、１〜３００ｍｇの範囲であり、好ましくは例えば２
〜１００ｍｇの範囲である。また、ビタミンＢ₁の量
は、０．１〜１５０ｍｇの範 囲であり、好ましくは例
えば１〜１００ｍｇ、より好ましくは例えば１〜５０mg
の範囲である。ビタミンＣの一製剤中の含有量は、１〜
３０００mgの範囲であり、好ましくは例えば１０〜２０
００mgの範囲である。

【０００８】被覆剤としては、コハク酸トコフェロール
とビタミンＢ₁または（および）ビタミンＣとを含むビ
タミン製剤を安定化できるものが用いられ、この様な被
覆剤としては例えば、ヒドロキシプロピルセルロース
（以下 ”ＨＰＣ ”と略称する）、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース（以下 ”ＴＣ５ ”と略称する）また
はメチルセルロース等の水溶性セルロース、ポリビニル
アセタールジエチルアミノアセテートのような酸性領域
でのみ可溶な被覆剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネートまたはアクリル系コーポリマー
等の腸溶性基剤、エチルセルロースのような水不溶性の
基剤、さらにはゼラチン、セラック、アルギン酸ナトリ
ウム、ワックス類、脂肪酸（例えばステアリン酸または
パルミチン酸等）とその塩（例えばナトリウムまたはカ
リウム等との塩）、脂肪アルコール（例えばステアリン
アルコールまたはセチルアルコール等）、脂肪酸グリセ
リンエステルとその硬化油等の脂質（例えば硬化綿実
油、硬化ヒマシ油または硬化大豆油等）や、ポリグリセ
リン脂肪酸エステル（例えばステアリン酸ペンタ（テト
ラ）グリセライド、ステアリン酸モノ（テトラ）グリセ
ライドまたはベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセライド
等）、デンプン類（例えばトウモロコシデンプン、バレ
イショデンプン、コメデンプン等）を加熱固化した糊液
等が用いられる。これらは単独で用いても、２種以上を
適宜組み合わせたり、１層または多層の被覆剤として用
いてもよい。

【０００９】更に、被覆剤に他の成分例えば、被覆助剤
（例えば、ポリエチレングリコール、硬化ヒマシ油
等）、増量剤（例えば、乳糖、グラニウ糖等の糖類、デ
ンプン類等）、着色剤（例えば、タール色素、カラメ
ル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン等）、矯味剤
（例えば、甘味剤、香料等）等を適宜添加してもよい。

【００１０】本発明の製剤において、被覆剤の使用量は
被覆されるコハク酸トコフェロール、ビタミンＢ₁また
はビタミンＣの形状（例えば、粉末状か粒状か）や薬物
の溶出性のコントロール等のために異なってくるが、コ
ハク酸トコフェロール、ビタミンＢ₁またはビタミンＣ
に対して被覆剤の使用量が０．１重量％未満であれば、
被覆効果に バラツキを生じたり、素錠を製造するとき
の打錠圧により被覆剤が 破壊されその効果を失う場合
があり、３００重量％を越える場合、その製造コストが
高くなり商品としての価値がなくなるため、被覆剤の使
用量は、コハク酸トコフェロール、ビタミンＢ₁または
ビタミンＣの０．１〜３００重量％、好まし くは０．
５〜５０重量％である。

【００１１】また、種々の医薬品、医薬部外品、食品等
の製造において用いられる成分であって、コハク酸トコ
フェロール、ビタミンＢ₁およびビタミンＣを除く成分
を本発明の製剤の製造時に添加してもよい。この様な成
分としては、例えばビタミンＢ₂、ビタミンＢ₆、ビタミ
ンＤ、ビタミンＢ₁₂等のビタミン類、さらにこれらビタ
ミン類を含有する組成物等が用いられる。具体的には、
例えば医薬品製造指針（’９１、薬業時報社、５７９〜
５９６頁）等に記載されている例えは酢酸レチノール、
パルミチン酸レチノール、ビタミンＡ油、肝油、強肝
油、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、
酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェ
ロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェ
ロール、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、
リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リ
ボフラビン、塩酸ピリドキシン（以下 ” ＶＢ６ ”と
略称する）、リン酸ピリドキサール、塩酸ヒドロキソコ
バラミン、 酢酸ヒドロキソコバラミン（以下 ”ＶＢ１
２ＯＨ”と略称する）、シアノコバ ラミン、ヒドロキ
ソコバラミン、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、パンテ
ノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリ
ウム、ビオチン、アスパラギン酸カリウム・マグネシウ
ム等量混合物、イノシトールヘキサニコチネート、ウル
ソデスオキシコール酸、Ｌ−塩酸システイン、Ｌ−シス
テイン、オロチン酸、ガンマーオリザノール（以下 ”
オリザノール ”と略称する）、グリセロリン酸カルシ
ウム、グルコン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、乳
酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素
カルシウム、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミ
ド、コンドロイチン硫酸ナトリウム、加工大蒜、ニンジ
ン、ヨクイニン等の他、例えばビタミン含有保健薬等に
用いられているカフェイン、無水カフェイン、塩化カル
ニチン、葉酸等のビタミン、ミネラル群（例えばマグネ
シウム、カルシウム、鉄、等）、生薬類（例えばロクジ
ョウ末、ニンジンエキス、ゴオウ等）、制酸剤（例え
ば、ケイ酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降
炭酸カルシウム等）等の成分を本発明の製剤は含んでい
てもよい。これらの成分は１種または２種以上を、本発
明に支障のない範囲で適量あるいは適当な配合割合で適
宜添加することが可能である。

【００１２】具体的には、例えば本発明のビタミン製剤
中に、例えばＶＢ６を０．１〜８０重量％、好ましくは
０．２〜５０重量％含有させて製剤とすることもでき
る。同様に本発明のビタミン製剤中に、例えばビタミン
Ｂ₁₂を０．００００１〜２０重量％、好ましくは０．０
００１〜１０重量％、オリザノールを０．１〜３０重量
％、好ましくは０．２〜２０重量％含有させて製剤とす
ることもできる。

【００１３】また、本発明の製剤を製造する際、本発明
の効果を損なわない程度の量で、製剤一般に使われてい
る添加剤、例えば賦形剤（例えば、乳糖、デンプン類、
結晶セルロース、タルク、グラニウ糖、多孔性物質
等）、結合剤（例えば、アルファー化デンプン、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、プルラン等）、崩壊剤〔例えば、
カルボキシメチルセルロースカルシウム（以下 ”ＥＣ
Ｇ ”と略称する）、クロスカルメロースナトリウム、
クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス（以下 ”Ｌ−ＨＰＣ ”と略称する）、部分アルファ
ー化デンプン等〕、滑沢剤〔例えば、ステアリン酸マグ
ネシウム（以下”ステマグ ”と略称する）、ステアリ
ン酸カルシウム等〕、着色剤（例えば、タール色素、カ
ラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類等）、
矯味剤（例えば、甘味剤、香料等）を製剤中に自由に配
合してもよい。

【００１４】本発明のビタミン剤の製造は、例えばコハ
ク酸トコフェロールとビタミンＢ₁またはビタミンＣの
少なくとも一方を、コハク酸トコフェロールとビタミン
Ｂ₁とビタミンＣとを含む場合はそれらの少なくとも２
つを被覆して製剤化すること等で行うことができる。こ
こにおいて、コハク酸トコフェロール，ビタミンＢ₁ま
たは（および）ビタミンＣを被覆するための方法として
は、コハク酸トコフェロール、ビタミンＢ₁または（お
よび）ビタミンＣを確実に被覆剤で被覆できる方法なら
ばどのような方法でもよく、具体的には、例えば転動造
粒機、撹拌造粒機、流動造粒機、遠心転動造粒機、遠心
転動流動造粒機等の一般的な製剤機器を用いてコハク酸
トコフェロール、ビタミンＢ₁または（および）ビタミ
ンＣに被覆剤を添加、混合して被覆を行ってもよい。被
覆剤の添加方法としては、被覆剤を適当な溶媒（例え
ば、蒸留水、エタノール、アセトン−エタノール（重量
比１：０．１〜０．７）等が用いられる）に溶解または
分散し、被覆物に一括で添加する方法や、被覆物に噴霧
するスプレー方式等が用いられる。また、コハク酸トコ
フェロール、ビタミンＢ_１または（および）ビタミンＣ
と所望により他の成分または（および）添加剤とともに
被覆剤を添加し、製剤機器を用いて上記と同様な適当な
溶媒を添加、混合することによって、被覆剤を湿潤また
は溶解させてコハク酸トコフェロール、ビタミンＢ₁ま
たは（および）ビタミンＣを被覆してもよい。さらに被
覆前にコハク酸トコフェロール、ビタミンＢ₁または
（および）ビタミンＣを核としておいてもよい。さらに
被覆剤の添加方法としては、機械的な衝撃によるオーダ
ードミクスチャー等の方法等を用いてもよい。この場合
にはボールミルタイプ、ハンマーミルタイプ、転動圧密
タイプの機器を用い、乾式で被覆が可能である。

【００１５】本発明においては、コハク酸トコフェロー
ル、ビタミンＢ₁または（および）ビタミンＣのみを被
覆してもよいが、所望により種々の適当な段階で前記し
た様な他の成分または（および）添加剤等を加えて被覆
してもよく、また被覆後の適当な段階で他の成分または
（および）添加剤を所望により加えてもよい。例えば、
(1) コハク酸トコフェロールにオリザノール、他の成分
および添加剤を加えて乾燥状態または湿潤状態で混合し
たのち、さらに他の成分を加えて造粒時あるいは造粒後
に被覆し、ついで活性型Ｂ₁と混合したり、(2) ビタミ
ンＢ₁をＶＢ６とともに、さらに所望の他の成分または
（および）添加剤を加えて乾燥状態または湿潤状態で混
合したのち、所望の他の成分とともに造粒時あるいは造
粒後に被覆し、ついでコハク酸トコフェロールを混合し
てビタミン製剤を製造する。また、造粒したコハク酸ト
コフェロールとビタミンＢ₁の一方または両方をそれぞ
れ前記した方法で被覆剤で被覆した後に混合してビタミ
ン製剤を製造してもよい。さらには、コハク酸トコフェ
ロールとＶＢ６とをどちらも被覆せずに混合した場合、
安定性が損なわれることもあるためコハク酸トコフェロ
ールとＶＢ６との一方もしくは両方を被覆した後に混合
するとさらに安定性の良いビタミン製剤を得ることがで
きる。

【００１６】上記の様に被覆した後、所望によって他の
成分または（および）添加剤を加えて、常法に従って例
えば散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、カプセル剤または固形
製剤とする。これらの剤は、白糖または適当なコーティ
ング剤で剤皮を施すこともできる。さらには、本発明の
製剤を用いて常法により有核錠、積層錠としたり、本発
明の製剤を糖衣層の成分中に添加して製剤化してもよ
い。この様にして得られる本発明の製剤は、そのままで
製品として用いることもできるが、またコハク酸トコフ
ェロールとビタミンＢ₁または（および）ビタミンＣを
含有する種々の医薬品、医薬部外品、食品等の製造時に
適宜適量添加することができる。

【００１７】本発明のビタミン製剤は、従来のコハク酸
トコフェロールとビタミンＢ₁または（および）ビタミ
ンＣ含有のビタミン製剤と同様に、ビタミンＥとビタミ
ンＢ₁または（および）ビタミンＣとしての効果を発揮
し、ヒトやその他の動物（例えば哺乳類、鳥類、爬虫類
等）に対して医薬品、医薬部外品または食品として安全
に使用できる。例えばヒトの末梢血行障害（例えば肩ま
たは首筋のこり、手足のしびれ、冷え、しもやけ等）、
更年期障害（例えば肩または首筋のこり、手足のしび
れ、冷え、のぼせ等）、月経不順、神経痛、筋肉痛、関
節痛、腰痛、肩こり、便秘、眼精疲労、肉体疲労時、病
中や病後の体力低下時、妊娠および授乳時、壊血病、メ
ルレル・バロー病、毛細管出血等の予防、治療、栄養補
給にコハク酸トコフェロールを０．１〜３００ｍｇ、好
ましくは１〜３００ｍｇおよびビタミンＢ₁を０．１〜
１５０ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇ、より好ましく
は１〜５０mgおよび（または）ビタミンＣを１〜３００
０mg、好ましくは１０〜２０００mgを含む本発明のビタ
ミン製剤を１日に１回ないし３回にわけて経口投与す
る。

【００１８】

【作用】

【実施例】次に実施例、参考例および実験例を挙げて本
発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限
定されるものではない。 実施例１ ＶＥＣａＳｕの１０ｇに、エチルセルロースを１０重量
％含有するエタノール溶液（粘度：１０ｃｐのグレー
ド）を２ｇ添加し、十分に混和したものを４０℃で１０
時間真空乾燥した。乾燥したものを粗砕後、３２メッシ
ュ（５００μｍの目開き）の篩で篩過を行い被覆末（Ｅ
1 群）を得た。一方、ＴＴＦＤ−ＨＣｌの１１ｇに、Ｔ
Ｃ５を１０重量％含有する水溶液（粘度：５ｃｐのグレ
ード）を１ｇ添加し、以下Ｅ1 群と同様な方法で被覆末
（Ｔ1群）を得た。得られたＥ1 群とＴ1 群の各々２ｇ
を混合して４ｇの混合被覆末を得た。

【００１９】実施例２ ＶＥＣａＳｕを３４５ｇ、オリザノールを３３ｇ、無水
ケイ酸を１０ｇ、結晶セルロースを２００ｇ、流動造粒
機（パウレック社製：ＦＤ−３Ｓ）に入れ、給気温度７
０℃で粉末を流動させながら、ＨＰＣが２２ｇ被覆する
量まで５重量％のＨＰＣ水溶液を液速が７ｇの条件でス
プレーして被覆した。スプレー終了後、そのまま流動乾
燥し６００ｇの被覆粒（Ｅ2 群）を得た。一方、ＴＴＦ
Ｄ−ＨＣｌを３６４ｇ、ＶＢ６を３３３ｇ、結晶セルロ
ースを１９３ｇ、コーンスターチを８０ｇ、Ｅ2 群と同
様な方法で、９６８ｇの被覆粒（Ｔ2 群）を得た（な
お、ＨＰＣは３０ｇ被覆）。得られたＥ2 群（３５０
ｇ）とＴ2 群（５００ｇ）を、結晶セルロース（１５５
ｇ）、Ｌ−ＨＰＣ（９０ｇ）およびステマグ（５ｇ）と
ともに、タンブル型混合機（昭和化学機械製：ＴＭ−１
５）で１分間（３０ｒｐｍ）混合し、ロータリー打錠機
（菊水製作所製：コレクト１９Ｋ、杵；８．５ｍｍφ）
を用いて１錠当り２２０ｍｇ、厚み４．７ｍｍのレンズ
形の素錠を約４８００錠得た。

【００２０】実施例３ ＶＥＣａＳｕを５１８ｇ、ＶＢ６を５００ｇ、オリザノ
ールを５０ｇ、結晶セルロース１９２ｇ、ＨＰＣを４０
ｇ、高速撹拌型造粒機（パウレック社製：バーチカルグ
ラニュレータ、ＦＭ−Ｇ２５）で撹拌しながら、蒸留水
を４００ｇ一括投入し造粒した。得られた粒を４０℃で
１０時間真空乾燥し、乾燥物を整粒機（昭和化学機械
製：パワーミル、Ｐ−３Ｓ、１．５ｍｍφパンチングス
クリーン）で粉砕し被覆粒（Ｅ3 群）を１２６０ｇ得
た。一方、ＴＴＦＤ−ＨＣｌを５４６ｇ、結晶セルロー
スを１２５．２ｇ、ＨＰＣを２１ｇとり、高速撹拌型造
粒機（前述）で撹拌しながら、あらかじめＶＢ１２ＯＨ
を７．８ｇ溶解しておいた蒸留水２００ｇを一括投入
し、以下Ｅ3 群と同様に製造し、被覆粒（Ｔ3 群）を６
６０ｇ得た。得られたＥ3 群を１０４０ｇ、Ｔ3 群を５
６０ｇ、結晶セルロースを２６９．６ｇ、Ｌ−ＨＰＣを
１６０ｇおよびステマグを１０．４ｇ、実施例２と同じ
製造法（杵；９．０ｍｍφ使用）で１錠当り２５０ｍ
ｇ、厚み４．８ｍｍのレンズ形の素錠を約７５００錠得
た。得られた素錠を６００ｇとり、小形糖衣機（菊水製
作所製：ＮＯ−１６−Ｄ）を用いて糖衣ドラムの回転数
を約４０ｒｐｍ、送風温度約６０℃で糖衣液（４５％(w
/w)グラニウ糖、２５．６％(w/w)タルク、１．５％(w/
w)アラビアゴムを含有する水溶液）を被覆した。同条件
でさらに６７％グラニウ糖水溶液を被覆した後、ワック
スでつやだしを行い、１錠当り４８０ｍｇの糖衣錠を約
２４００錠得た。

【００２１】実施例４ ＶＥＣａＳｕを５１８ｇ、ＶＢ６を５００ｇおよび乳糖
を２８２ｇ、高速撹拌型造粒機（前述）にいれ５分間混
合し、混合末（Ｅ4 群）を得た。一方、ＴＴＦＤ−ＨＣ
ｌを５４６ｇ、乳糖を２９１ｇ、結晶セルロースを１０
０ｇ、コーンスターチを１００ｇおよびＥＣＧを１２０
ｇ、高速撹拌形造粒機に入れ、ポリオキシエチレンポリ
オキシプロピレンブロックポリマー（プルロニックＦ６
８）３６ｇを溶解した蒸留水４００ｇを一括投入し練合
した。練合物は砂粒機（菊水製作所製：ＲＧ−Ｃ１２
５、１ｍｍφパンチングスクリーン）で押し出し造粒
後、マルメライザー（不二パウダル社製：ＱＪ−２３
０）で球形顆粒とした。球形顆粒は４０℃で１０時間真
空乾燥し、１０４０ｇの顆粒（Ｔ4 群）を得た。Ｔ4 群
を６００ｇ、流動造粒機に入れ、給気温度を６０℃に保
持しながら予め調製しておいた下記の被覆液をスプレー
によりコーティングした。被覆終了後、そのまま流動乾
燥を行い、６８０ｇのＴ4 群被覆顆粒を得た。得られた
Ｅ4 群を２６ｇ、Ｔ4 群被覆顆粒を２８ｇ、乳糖を１．
５ｇおよびステマグを０．５ｇ混合後、２８０ｍｇづつ
２号サイズのゼラチンカプセルに充填し、ゼラチンカプ
セル約２００個を得た。 ＜被覆液＞ ＴＣ５ ７５ｇ β−シクロデキストリン １５ｇ 酸化チタン １０ｇ 蒸留水 ９００ｇ

【００２２】実施例５ 実施例３で得たＥ3 群の１００ｇを３２メッシュで篩過
を行い、更に、１００メッシュ（１４５μｍの目開き）
で微粒を除去し８９ｇの被覆細粒剤（Ｅ5 群）を得た。
一方、ＴＴＦＤ−ＨＣｌを５５ｇ、乳糖を３０ｇおよび
アルファー化デンプンを５ｇとり、蒸留水を約５ｇ用い
て練合し、練合物を３２メッシュで篩過後４０℃１０時
間真空乾燥した。乾燥物を粗砕し、１００メッシュの篩
で微粉を除去し８８ｇの細粒剤（Ｔ5 群）を得た。Ｅ5
群を６５ｇとＴ5 群を４５ｇ混合し、１１０ｇの調剤用
細粒剤を得た。

【００２３】実施例６ ＶＥＣａＳｕを１２３０ｇ、ＶＢ６を１１００ｇ、オリ
ザノールを１１５ｇ、無水ケイ酸を２３０ｇ、結晶セル
ロース２８５ｇ、ＨＰＣを１４０ｇとり、高速撹拌型造
粒機（パウレック社製：バーチカルグラニュレータ、Ｆ
Ｍ−Ｇ２５）で撹拌しながら、蒸留水を５５０ｇ一括投
入し造粒及びＨＰＣによる被覆を行った。得られた粒を
整粒機（昭和化学機械製：パワーミル、Ｐ−３Ｓ、１０
mmφパンチングスクリーン）で解砕後、流動乾燥機（パ
ウレック社製：ＦＤ−５Ｓ）で給気温度６０℃で流動乾
燥した。乾燥物を整粒機（昭和化学機械製：パワーミ
ル、Ｐ−３Ｓ、１．５mmφパンチングスクリーン）で粉
砕し被覆粒（Ｅ6 群）を３１００ｇ得た。一方、ＴＴＦ
Ｄ−ＨＣｌを２６３０ｇ、結晶セルロースを５２４ｇ、
ＨＰＣを１００ｇとり、高速撹拌型造粒機（前述）で撹
拌しながら、あらかじめＶＢ１２０Ｈを４６ｇ溶解して
おいた蒸留水１５００ｇを一括投入し、以後Ｅ群被覆粒
と同様に製造し、被覆粒（Ｔ6 群）を３２５０ｇ得た。
得られたＥ群被覆粒を１４１０ｇ、Ｔ群被覆粒を７５０
ｇ、結晶セルロースを３９２ｇ、Ｌ−ＨＰＣを２１０ｇ
及びステマグを１３ｇとり、実施例２と同じ製造法
（杵；８．１mmφ使用）で１錠１８５mg、厚み４．３mm
のレンズ形の素錠を約１２５００錠得た。得られた素錠
を１００００錠とり、実施例３と同じ製造法で１錠当り
３７０mgの糖衣錠を約９９００錠得た。

【００２４】実施例７ ＶＥＣａＳｕを１０ｇとＨＰＣを２ｇとり乳鉢で十分混
合した後、蒸留水を１ｇ添加し練合した。練合物を４０
℃で５時間真空乾燥し、粗砕後、３２メッシュの篩で篩
過を行い被覆粒（Ｅ7 群）を得た。被覆粒（Ｅ7 群）を
各１．２ｇごとガラス瓶４本に小分けし、コカルボキシ
ラーゼを１ｇ、硝酸チアミンジスルフィドを１ｇ、オク
トチアミンを１ｇ、塩酸チアミンを１ｇそれぞれ瓶に入
れ密栓後混合し、ＶＥＣａＳｕとコカルボキシラーゼ、
ＶＥＣａＳｕと硝酸チアミンジスルフィド、ＶＥＣａＳ
ｕとオクトチアミンおよびＶＥＣａＳｕと塩酸チアミン
から成る４種の混合末を得た。

【００２５】実施例８ ＶＥＣａＳｕを１ｇとアスコルビン酸の表面をデンプン
で被覆した被覆粒〔アスコルビン酸９７０ｇを流動造粒
機（パウレック社製：ＦＤ−３Ｓ）に入れ、６０℃の熱
風により流動させながら３０ｇのデンプンを５重量％の
濃度で水に分散、加熱して得た糊液をスプレーして被覆
した後、乾燥して得たもの。以後Ｃ−９７と略称する〕
を５．１５ｇとりガラス瓶にいれ密栓後混合して粉末を
得た。

【００２６】実施例９ ＶＥＣａＳｕｄを２５０ｇ、リボフラビンを２７５ｇ、
ＶＢ６を５７０ｇ、無水カフェインを１１００ｇ、塩化
カルニチンを１１３０ｇ、結晶セルロースを５８０ｇ、
ＨＰＣを２００ｇとり、精製水３６０ｇとともに実施例
２に準じて４０５０ｇの被覆粒（Ｅ8 群）を得た。被覆
粒（Ｅ8 群）を２７４５ｇ、理研ドライＡ−Ｂ５０Ｐ
（パルミチン酸レチノール３０mg／ｇ含有）を６７０
ｇ、Ｃ−９７を８１０ｇ、結晶セルロースを１３６５
ｇ、Ｌ−ＨＰＣを５００ｇ、無水ケイ酸を３０ｇ、ステ
アリン酸マグネシウムを３０ｇとり、実施例３に準じた
１錠当り２０５mg、厚み４．２mmのレンズ形の素錠を約
２８００錠得た。

【００２７】参考例１ ＶＥＣａＳｕを１０ｇとＴＴＦＤ−ＨＣｌを１１ｇ混合
後、エチルセルロースをを１０重量％含有するエタノー
ル溶液（粘度：１０ｃｐのグレード）を４ｇ添加し、十
分に混和したものを４０℃で１０時間真空乾燥した。乾
燥したものを粗砕後、３２メッシュ（５００μｍの目開
き）の篩で篩過を行い粉末（ＥＴ1 群）を得た。

【００２８】参考例２ ＶＥＣａＳｕを５１８ｇ、ＴＴＦＤ−ＨＣｌを５４６
ｇ、ＶＢ６を５００ｇ、オリザノールを５０ｇ、結晶セ
ルロース３１７．２ｇ、ＨＰＣを６１ｇ、高速撹拌型造
粒機（パウレック社製：バーチカルグラニュレータ、Ｆ
Ｍ−Ｇ２５）で撹拌しながら、予めＶＢ1２ＯＨを７．
８ｇ溶解しておいた蒸留水を５００ｇ一括投入し造粒を
行った。得られた粒を４０℃で１０時間真空乾燥し、乾
燥物を整粒機（昭和化学機械製：パワーミル、Ｐ−３
Ｓ、１．５ｍｍφパンチングスクリーン）で粉砕し被覆
粒（ＥＴ2 群）を１９６０ｇ得た。得られたＥＴ2 群を
１６００ｇ、結晶セルロースを２６９．６ｇ、Ｌ−ＨＰ
Ｃを１６０ｇおよびステマグを１０．４ｇとり、実施例
２と同じ製造法（杵；９．０ｍｍφ使用）で１錠当り２
５５ｍｇ、厚み４．８ｍｍのレンズ形の素錠を約７５０
０錠得た。得られた素錠を６００ｇとり、小形糖衣機
（菊水製作所製：ＮＯ−１６−Ｄ）を用いて実施例３と
同様に操作し、１錠当り４８０ｍｇの糖衣錠を２４００
錠得た。

【００２９】参考例３ 実施例７に準じて、ＶＥＣａＳｕを１ｇとＨＰＣを０．
２ｇ、ガラス瓶４本にとり、コカルボキシラーゼを１
ｇ、硝酸チアミンジスルフィドを１ｇ、オクトチアミン
を１ｇ、塩酸チアミンを１ｇそれぞれ瓶に入れ密栓後混
合後、乳鉢で蒸留水を０．２ｇ添加し練合した。練合物
を４０℃で５時間真空乾燥し、粗砕後、３２メッシュの
篩で篩過を行い粉末を得た。

【００３０】参考例４ ＶＥＣａＳｕを１ｇとアスコルビン酸を５ｇとりガラス
瓶にいれ密栓後混合して混合末を得た。

【００３１】参考例５ 実施例９のＥ8 群にアスコルビン酸を１１８０ｇ添加
し、実施例９に準じ練合物を５２００ｇ得た。練合物を
３５３３ｇ、理研ドライＡ−Ｂ５０Ｐ（パルミチン酸レ
チノール３０mg／ｇ含有）を６７０ｇ、結晶セルロース
を１３８７ｇ、Ｌ−ＨＰＣを５００ｇ、無水ケイ酸を３
０ｇ、ステアリン酸マグネシウムを３０ｇとり、実施例
３に準じて１錠当り２０５mg、厚み４．２mmのレンズ形
の素錠を約２８００錠得た。

【００３２】実験例１ 実施例１、実施例３、参考例１および参考例２で得られ
た製剤を６０℃の条件で２週間保存後、ＶＥＣａＳｕと
ＴＴＦＤ−ＨＣｌの含量を高速液体クロマトグラフで定
量した。保存前の含量に対する残存率を下式で求め、結
果を〔表１〕に示す。 残存率（％）＝６０℃保存後の含量×１００／保存前の
含量

【表１】 この〔表１〕により本発明のビタミン製剤では、ＶＥＣ
ａＳｕおよびＴＴＦＤ−ＨＣｌの含量低下がほとんどな
いのに比べ、対照群では含量が著しく低下していること
がわかる。このことから本発明の製剤は、ＶＥＣａＳｕ
およびＴＴＦＤ−ＨＣｌを極めて安定に保持できるとい
う商品化のための優れた性質を有していることが分る。

【００３３】実験例２ 実施例７及び参考例３で得られた製剤を食塩の過飽和溶
液１００ｇを入れたデシケーター中で２５℃で５日間保
存した後、６０℃の条件でさらに２週間保存し、ＶＥＣ
ａＳｕの含量を実験例１と同様にして定量した。保存前
の含量に対する残存率を下式で求めた。結果を〔表２〕
に示す。 残存率（％）＝２５℃保存後の含量×１００／保存前の
含量

【表２】 この〔表２〕により本発明のビタミン製剤では、活性型
Ｂ₁および塩酸チアミンとの配合によるＶＥＣａＳｕの
含量低下がほとんどないのに比べ、参考例では含量が著
しく低下していることがわかる。このことから本発明の
製剤は、ビタミンＢ₁類またはその塩とＶＥＣａＳｕと
を極めて安定に保持できるという商品化のための優れた
性質を有していることが分る。

【００３４】実験例３ 実施例８、実施例９、参考例４及び参考例５で得られた
製剤を６０℃で２週間保存後、ＶＥＣａＳｕおよびＶＥ
ＣａＳｕｄの含量を実験例１と同様にして定量した。保
存前の含量に対する残存率を下式で求めた。結果を〔表
３〕に示す。 残存率（％）＝６０℃保存後の含量×１００／保存前の
含量

【表３】 この〔表３〕により本発明のビタミン製剤では、アスコ
ルビン酸との配合によるＶＥＣａＳｕおよびＶＥＣａＳ
ｕｄの含量低下がほとんどないのに比べ、対照群では含
量が著しく低下していることがわかる。このことから本
発明の製剤は、アスコルビン酸とＶＥＣａＳｕおよびＶ
ＥＣａＳｕｄとを極めて安定に保持できるという商品化
のための優れた性質を有していることが分る。

【００３５】実験例４ 実施例３および参考例２で得た素錠６錠づつを日本薬局
方に基づく崩壊試験（ただし、補助盤は省略した）に付
し、各製剤の平均の崩壊時間を求めた。結果を〔表４〕
に示す。

【表４】 この〔表４〕により本発明のビタミン製剤は、対照の製
剤に比べ、崩壊速度が著しく速いことがわかる。このこ
とから本発明の製剤は、主薬の吸収が速やかで、効果の
発現が速いという商品化のための優れた性質を有してい
ることが分る。

【００３６】

【発明の効果】本発明は、コハク酸トコフェロールとビ
タミンＢ₁類またはアスコルビン酸の品質上の経時変化
が極めて少ない安定なビタミン製剤を提供する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 柏原 俊夫 大阪府吹田市千里山松が丘３丁目５番 706号 (56)参考文献 特開 昭60−104012（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−257923（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−110814（ＪＰ，Ａ) 津田恭介編集代表「医薬品開発基礎講 座ＩＸ，Ｎｏ．17 製剤設計法（２）」 （1971）地人書館，ｐ．380−382 津田恭介編集代表「医薬品開発基礎講 座ＩＸ，Ｎｏ．17 製剤設計法（２）」 （1971）地人書館，ｐ．402−403 津田恭介編集代表「医薬品開発基礎講 座ＩＸ，Ｎｏ．18 製剤工学」（1971) 地人書館，ｐ．246 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/355 A61K 9/14 A61K 9/16 A61K 31/51 A61K 47/38 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】トコフェロールのコハク酸エステルまたは
   その塩とビタミンＢ₁類またはその塩とを含み、その少
   なくとも一方が被覆剤で被覆された安定なビタミン製
   剤。
2. 【請求項２】トコフェロールのコハク酸エステルまたは
   その塩と活性型ビタミンＢ₁誘導体またはその塩とを含
   み、その少なくとも一方が被覆剤で被覆された請求項１
   記載のビタミン製剤。
3. 【請求項３】トコフェロールのコハク酸エステルまたは
   その塩とビタミンＢ₁類またはその塩とを含み、両方が
   被覆剤で被覆された請求項１記載のビタミン製剤。
4. 【請求項４】トコフェロールのコハク酸エステルの塩が
   アルカリ土類金属塩である請求項１または２記載のビタ
   ミン製剤。
5. 【請求項５】活性型ビタミンＢ₁誘導体の塩が塩酸、硝
   酸またはリン酸塩である請求項２記載のビタミン製剤。
6. 【請求項６】活性型ビタミンＢ₁誘導体がＳ−Ｓ結合を
   有するビタミンＢ₁誘導体である請求項２記載のビタミ
   ン製剤。