KR20100119539A - 다이펜하이드라민을 포함하는 경구 분해성 정제 - Google Patents

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크레이그 크레이머
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유란드, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명의 약학적 조성물은 선택적으로 수도에피드린 또는 페닐에피린 및 하이드로코돈과 조합되고, 분산제 및 당 알콜 및/또는 사카라이드를 포함하는 빠르게 분산하는 미세과립들과 조합된 다이펜하이드라민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염들의 치료적 유효량을 포함한다. 이런 조성물들은 하나 이상의 질환들 또는 이상들의 증상들을 치료하는데 유용하며 다이펜하이드라민(단독 또는 하나 이상의 다른 약제들과 조합)은, 예를 들어, 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 부비동염(sinusitis), 상기도감염(upper respiratory tract infections), 멀미(motion sickness), 파킨슨병, 불면증, 일반 감기 및 특히 연하곤란증을 가진 피험자들 또는 환자들 및 활동적인 사람들에 대한 야간 통증 조절에 치료적으로 효과가 있다.

Description

다이펜하이드라민을 포함하는 경구 분해성 정제{Orally disintegrating tablets comprising diphenhydramine}
본 발명은 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 부비동염(sinusitis), 상기도감염(upper respiratory tract infections), 멀미(motion sickness) 및 파킨슨병 중 하나 이상의 증상들의 치료에 유용하고 수면을 유도하거나 일반 감기와 관련된 증상들 완화하는 다이펜하이드라민 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 다이펜하이드라민과 하이드로코돈, 수도에피드린 및/또는 페닐에피린의 조합 또는 통증 관리(예를 들어, 야간)를 위한 다이펜하이드라민과 비-오피오이드 진통제의 조합을 포함하는 즉시 방출(IR), 경구 분해성 정제(ODT) 조성물들에 관한 것이다.
사레의 두려움에 의한 연하곤란증(dysphagia) 또는 삼키기 어려움은 모든 나이 그룹에서 일반적이다. 예를 들어, 전체 인구의 약 35%뿐만 아니라 시설에 수용된 노인 환자들의 추가 30-40% 및 장기 요양 시설들의 전체 사람들의 18-22%에서 관찰되며, 이들 중 다수가 이들의 삶의 질을 유지하기 위해서 규칙적으로 약물을 섭취하는 것이 필요하다. 다이펜하이드라민 자체 또는 다이펜하이드라민과 중타르타르산 하이드로코돈, 수도에피드린 HCl 및/또는 페닐에피드린 HCl의 조합이 하루에 2-4회 섭취된 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐 또는 지시에 따라 일반적으로 이용할 수 있다. 수회 복용에 대한 요구는 순응도를 떨어뜨리거나 심지어 순응도를 일으키지 않아서, 특히 하루 3회 내지 4회 캡슐 또는 정제를 삼키기 싫어하거나 어려움을 느끼는 아이들에서 치료의 효과에 부정적인 영향을 준다. 또한, 일부 소아과, 노인과 및 정신과 환자 집단들은 약물을 삼키는 것을 피하기 위해 "치킹 행동"(cheeking behavior)(즉, 볼에 경구 제형을 고정하기)을 나타낸다. 따라서, ODT 제제는 특히 노인 환자, 소아 환자 및 시설에 수용된 환자들에서 환자 순응도를 향상시키는데 바람직할 것인데 이는 ODT 제제들은 삼키기 쉽고 "치킹"을 방지하기 때문이다. 특히, 하루 1회 복용량을 제공할 수 있는 ODT 제제들이 특히 바람직할 것이다.
ODT 제제들은 반드시 맛이 좋아야 하는데, 예를 들어, 우수한 맛과 복용 요법에 대한 환자 순응도 또는 충실도를 유지하는 입 느낌과 같은 허용가능한 감각기 특성들을 가지는데, 이는 ODT 정제들이 환자의 입에서 분해되도록 설계되었기 때문이다. ODT 조성물들은 원하는 치료 효과를 제공하기 위해 허용가능한 약동학적 및 생체이용가능성 특성들을 제공해야 한다. 다이펜하이드라민, 페닐에피린, 수도에피린 및 하이드로코돈과 같은 쓴맛의 약제들의 경우, ODT 제제들은 제제의 감각기 특성들을 향상시키기 위해 약제-함유 입자들에 맛-차단층을 도포하는 것이 필요하다. 그러나, 맛-차단은 약제 방출을 억제 또는 지연시킬 수 있어서, 허용가능하지 않은 약동학적 특성들을 제공한다. 반대로, 빠른 방출을 향상시키는 제제의 구성요소들은 바람직하지 않은 맛 또는 입 느낌 특성들을 일으킬 수 있다. 따라서, 허용가능한 ODT 제제는 허용가능한 약동학을 가진 맛있고(예를 들어, 맛-차단됨), 빠른 분해성 조성물을 제공하기 위해 이런 반대 특성들을 조화시켜야 한다.
본 발명은 맛-차단층으로 코팅된 치료적 유효량의 다이펜하이드라민-함유 입자들, 적어도 하나의 분해제 및 적어도 하나의 당 알콜 및/또는 적어도 하나의 사카라이드를 포함하는 빠르게 경구 분해성 정제(ODT) 조성물에 관한 것이며; 다이펜하이드라민-함유 입자들은 다이펜하이드라민을 포함하고; 맛-차단층은 수 불용성 폴리머를 포함한다.
본 발명의 ODT 조성물들의 한 실시예에서, 다이펜하이드라민-함유 입자들은 다이펜하이드라민-함유층으로 코팅된 불활성 코어를 포함하는 약제-적층 비드들이다.
본 발명의 ODT 조성물들의 다른 실시예에서, 맛-차단층은 수-불용성 폴리머 또는 수용성 또는 위 용해성 세공 형성제와 조합된 수-불용성 맛-차단 폴리머를 포함한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 다이펜하이드라민을 포함하는 입자들을 제조하는 단계; 다이펜하이드라민-함유 입자들을 맛-차단층으로 코팅하는 단계; 당 알콜 및/또는 사카라이드와 조합된 분해제를 포함하는 과립들을 제조하는 단계; 맛-차단층으로 코팅된 다이펜하이드라민-함유 입자들과 분해제-함유 과립들 및 선택적으로 다른 약학적으로 허용가능한 성분들을 혼합하는 단계; 및 혼합물을 정제들로 압축하는 단계를 포함하여 본 발명의 ODT 조성물들을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 ODT 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 다이펜하이드라민이 치료적으로 효과적인 다이펜이 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 부비동염(sinusitis), 상기도감염(upper respiratory tract infections), 멀미(motion sickness), 파킨슨병, 불면증 및 일반적 감기를 포함하나 이에 제한되지 않는 하나 이상의 질환들 또는 이상들의 증상들을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시예에서, 본 발명은 각각 25mg과 약 250mg의 맛-차단 다이펜하이드라민과 아세타미노펜을 포함하는 조합 ODT 생성물의 경구 투여에 의해 통증의 치료(예를 들어, 뛰어난 수면 제어를 위한 야간 통증의 치료)의 방법에 관한 것이며, 진통제 아세타미노펜은 맛-차단 코팅 재료로서 수-불용성 에틸셀룰로오스를 사용하여 사이클로헥세인에서 용매 코아세르베이션에 의해 맛-차단된다.
본 발명에서 사용된 대로 "약제", "활성물질" 또는 "활성 약학적 성분"이란 용어는 임의의 약학적으로 허용가능하고 치료적으로 효과적인 화합물(예를 들어, 다이펜하이드라민)뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 염들, 입체이성질체들 및 입체이성질체들의 혼합물들, 용매화물(수화물 포함), 및/또는 이의 에스터를 포함한다. 유사하게는, 구체적인 약제(예를 들어, 다이펜하이드라민, 수도에피드린, 페닐에피린, 하이드로코돈, 아세타미노펜, 아스피린, 에토돌락, 칼륨 다이클로페낙, 이부프로펜, 케토프로펜, 멜옥시감, 셀레콕시브, 엔도메타신, 술린닥 등에 대한 임의의 예는 달리 명확하게 나타내지 않는 한, 염들, 입체이성질체들 및 입체이성질체들의 혼합물들, 용매화물(수화물 포함), 및/또는 이의 에스터들을 포함한다.
적절한 염들은 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산, 차인산, 메타인산, 파이로인산 등과 같은 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염들을 포함한다. 지방족 모노 및 다이카복실산들, 페닐 치환 알카노산들, 하이드록시알카노산들 및 하이드록시알칼노다이오산들, 방향족산들, 지방족 및 방향족 설폰산들과 같은 유기산들로부터 유도된 염들, 예를 들어, 아세트산염, 페닐아세트산염, 트라이플루오로아세트산염, 아크릴산염, 아스코르브산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 다이나이트로벤조산염, 하이드록시벤조산염, 메톡시벤조산염, 메틸벤조산염, o-아세토벤조산염, 아이소뷰티르산염, 페닐뷰티르산염, α-하이드록시뷰티르산염, 뷰틴-1,4-다이카복실산염, 헥신-1,4-다이카복실산염, 카프르산염, 카프릴산염, 시남산염, 시트르산염, 포름산염, 퓨마르산염, 글리콜산염, 헵타노산염, 힙푸르산염, 락트산염, 말산염, 말레인산염, 하이드록시말레인산염, 말론산염, 만델산염, 메실산염, 니코틴산염, 아이소니코틴산염, 옥살산염, 프탈산염, 테레프탈산염, 프로피올산염, 프로피온산염, 페닐프로피온산염, 살리실산염, 세박산염, 숙신산염, 수베르산염, 벤젠설폰산염, p-브로모벤젠설폰산염, 클로로벤젠설폰산염, 에틸설폰산염, 2-하이드록시에틸설폰산염, 메틸설폰산염, 나프탈렌-1-설폰산염, 나프탈렌-2-설폰산염, 나프탈렌-1,5-설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 자일렌설폰산염, 타르타르산염, 중타르타르산염 등이 사용될 수 있다.
한 실시예에서, 본 발명의 ODT 조성물들은 염산 다이펜하이드라민을 포함한다. 다른 실시예에서, 본 발명의 ODT 조성물들은 염산 수도에피드린, 염산 페닐에피린및 중타르타르산 하이드로코돈 중 하나 이상과 조합된 염산 다이펜하이드라민을 포함한다.
"경구 분해성 정제", "경구 분산성 정제" 또는 "ODT"는 본 발명의 고체 제형을 의미하며, 투여 후 환자의 구강에서 빠르게 분해한다. 분해의 속도는 변할 수 있으나, 투여 후 즉시 삼키게 되어 있는 통상적인 고체 제형(즉, 정제들 또는 캡슐들)의 분해 속도보다 빠르다. 본 발명의 ODT 조성물들은 팽창, 용해 또는 분해 또는 ODT 조성물의 분해 또는 용해를 촉진하는 약학적으로 허용가능한 성분들을 포함할 수 있다.
"단위 복용량"이란 용어는 1회 복용으로 환자에게 투여될 약제의 양을 함유하는 약학적 조성물을 의미한다.
수량들에 관해 "약"이란 용어는 수량뿐만 아니라 수량의 근처 값에 "정확하게"를 포함한다. 예를 들어, "약 60초"는 정확하게 60초뿐만 아니라 60초에 근접한 값(예를 들어, 50초, 55초, 59초, 61초, 65초, 70초 등)을 포함한다.
본 발명의 ODT 조성물들에 관해 "실질적으로 분해한다"라는 용어는 ODT가 대부분 이미 단결정 정제들로 압축된 이의 성분 입자들로 분해하는 것을 의미한다. 유사하게는, 본 발명의 ODT 조성물들에 관해 "실질적으로 용해한다"는 ODT로부터 방출되거나 용해된 "활성물질"(예를 들어, 다이펜하이드라민)의 백분율은 ODT 조성물에 존재하는 다이펜하이드라민의 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90% 또는 적어도 약 100%인 것을 의미한다.
"미세입자"라는 용어는 많아야 약 400㎛, 일부 실시예에서 많아야 약 300㎛의 평균 입자 크기를 가진 입자를 의미한다. 본 명세서에서 상호교환하여 사용된 "입자", "미세입자", "과립" 및 "미세과립"이란 용어는 입자의 조성물들과 관계없이, 많아야 약 400㎛의 평균 입자 크기를 가진 입자를 의미한다. 본 발명에서 사용된 "미세캡슐화"라는 용어는 많아야 약 400㎛의 평균 입자 크기를 가진 맛-차단층으로 코팅된 약물 함유 입자들을 의미한다.
달리 나타내지 않는 한, 모든 백분율과 비율은 중량으로 계산된다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 백분율과 비율은 전체 조성물을 기초로 계산된다.
본 명세서에서 미세입자들은 제 1 입자들 또는 제 2 입자들로 기술될 수 있다. 제 1 입자들은 덩어리가 되지 않는 반면에, 제 2 입자들은 덩어리 된 제 1 입자들이다. 따라서, 제 1 입자들은 제 2 입자들보다 작다.
한 실시예에서, 본 발명은 맛-차단층으로 코팅된 다이펜하이드라민-함유 입자들의 치료적 유효량과 빠르게 분해하는 미세과립들을 포함하는 경구 분해성 정제(ODT) 조성물에 관한 것이다.
다이펜하이드라민-함유 입자들은 결정성 다이펜하이드라민, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제들(예를 들어, 충전제, 접합제 등)로 과립화된 다이펜하이드라민 또는 다이펜하이드라민-함유 코팅제로 적층된 불활성 코어들을 포함한다. 예를 들어, 결정 다이펜하이드라민은 약 1-50㎛, 약 1-100㎛, 약 1-150㎛, 약 1-200㎛, 약 1-250㎛, 약 50-100㎛, 약 50-200㎛, 약 50-250㎛, 약 50-300㎛, 약 100-150㎛, 약 100-200㎛, 약 150-200㎛, 약 150-250㎛, 약 150-300㎛, 약 20-300㎛ 또는 약 250-300㎛을 포함하는 약 1-300㎛의 평균 입자 크기를 가진 결정 다이펜하이드라민의 제 1 입자들을 포함할 수 있다.
다이펜하이드라민-함유 입자들이 과립들인 경우, 다이펜하이드라민-함유 과립들은 적어도 하나의 막-형성 접합제로 과립화된 다이펜하이드라민 결정들을 포함한다. 막-형성 접합제는 과립화에 사용된 임의의 적절한 접합제를 포함할 수 있다. 적절한 막-형성 접합제들의 비 제한적인 예들은 수용성, 알콜-용해성 또는 아세톤/물 용해성 접합제들, 예를 들어, 폴리바이닐파이롤리돈(PVP), 옥수수 전분, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC), 메틸셀룰로오스 또는 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC)를 포함한다. 다이펜하이드라민-함유 과립들에서 막-형성 접합제의 양은 약 0.5%-1%, 약 0.5%-2%, 약 0.5%-5%, 약 0.5%-7%, 약 1%-2%, 약 1%-5%, 약 1%-7%, 약 1%-10%, 약 2%-5%, 약 2%-7%, 약 2%-10%, 약 5%-7%, 약 5%-10% 및 약 7%-10%를 포함하는 약 0.5% 내지 10% 범위일 수 있다.
본 발명의 다이펜하이드라민-함유 과립들은, 예를 들어, 충전제들 또는 희석제들인 다른 약학적으로 허용가능한 성분들을 포함할 수 있다. 약물-함유 과립들을 위한 다른 약학적으로 허용가능한 성분들의 비 제한적인 예들은, 예를 들어, 만니톨, 락토오스, 미세결정 셀룰로오스, 황산칼륨, 인산칼슘, 변형 전분 및 이의 혼합물을 포함한다. 다이펜하이드라민-함유 과립들에서 다른 약학적으로 허용가능한 성분들(예를 들어, 충전제들 또는 희석제들)의 양은 약 5%-70%, 약 5%-60%, 약 5%-50%, 약 5%-40%, 약 5%-30%, 약 5%-20%, 약 5%-15%, 약 5%-10%, 약 10%-70%, 약 10%-60%, 약 10%-50%, 약 10%-40%, 약 10%-30%, 약 10%-20%, 약 10%-15%, 약 20%-70%, 약 20%-60%, 약 20%-50%, 약 20%-40%, 약 20%-30%, 약 20%-25%, 약 30%-70%, 약 30%-60%, 약 30%-50%, 약 30%-40%, 약 30%-35%, 약 40%-70%, 약 40%-60%, 약 40%-50%, 약 40%-45%, 약 50%-70%, 약 50%-60%, 약 50%-55%, 약 60%-70%, 또는 약 60%-65%를 포함하는 약 5%-80% 범위일 수 있다.
다른 실시예에서, 본 발명의 약제-함유 코어들은 다이펜하이드라민 및 폴리머 접합제를 포함하는 다이펜하이드라민-함유 층으로 코팅된, 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 강 구 또는 셀룰로오스 구(Celphere® 또는 Cellets®)인 코어를 포함하는 다이펜하이드라민-적층 비드들의 형태일 수 있다. 적절한 폴리머 비드들은, 예를 들어, 전분들, 변형 셀룰로오스들(예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스), 알진산, 폴리바이닐파이롤리돈(포비돈) 및 이의 혼합물인 본 명세서에 개시된 것들 중 임의의 것을 포함한다. 다이펜하이드라민 층에서 다이펜하이드라민의 양과 다이펜하이드라민 층의 두께는 다이펜하이드라민의 치료적 유효량을 제공하도록 변형될 수 있다. 한 실시예에서, 다이펜하이드라민-함유 층을 HCl 염으로서 약 90-99% 다이펜하이드라민 및 폴리머 접합제의 약 1% 내지 약 10%를 포함한다.
본 발명의 ODT 조성물들의 다이펜하이드라민-함유 입자들(예를 들어, 결정 다이펜하이드라민, 과립화된 다이펜하이드라민, 또는 다이펜하이드라민-적층 비드들)은 맛-차단층으로 코팅된다. 맛 차단층은 선택적으로 수용성 또는 위 용해성 세공 형성제와 조합된 수-불용성 폴리머를 포함한다. 세공 형성제들은 맛-차단층을 통해 다이펜하이드라민의 방출 속도를 증가시킨다. 수용성 세공 형성제들은 물 또는 타액에서 쉽게 용해되는 반면, 위 용해성 세공 형성제들은 물과 타액에서 불용성이나, 위에서 발견되는 것들과 같은 산성 조건들 하에서 쉽게 용해된다.
적절한 수 불용성 폴리머들의 비 제한적인 예들은, 예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 폴리바이닐 아세테이트(PVA), 셀룰로오스 아세테이트(CA), 셀룰로오스 아세테이트 뷰티레이트(CAB), 및 상표명 "EUDRAGIT"(Eudragit®RL, Eudragit®RS, Eudragit®NE30D 등)으로 구입할 수 있는 메타아크릴레이트 코폴리머들을 포함한다. 수용성 세공 형성제들의 비 제한적인 예들은, 예를 들어, 염화나트륨, 수크로오스, 포비돈 및 이의 혼합물을 포함한다. 위 용해성 세공 형성제들의 비 제한적인 예들은 탄산칼슘, 시트르산 마그네슘, 수산화마그네슘 및 이의 혼합물들을 포함한다. 위 용해성 세공 형성 폴리머들의 비 제한적인 예들은, 예를 들어, Eudragit®E100/EPO, AEA®(일본 상쿄 컴퍼니 리미티드로부터 구입할 수 있는 폴리바이닐아세탈 다이에틸아미노아세테이트) 및 이의 혼합물을 포함한다. 세공 형성제가 맛-차단층에 존재하는 경우, 수-불용성 폴리머 대 수용성 또는 위 용해성 세공 형성제의비율은 약 95/5 내지 약 50/50 중량으로 변한다. 맛-차단 코팅제의 양은 맛-차단 다이펜하이드라민 함유 입자들의 약 5% 내지 약 30% 또는 약 5%-25%, 약 5%-20%, 약 5%-15%, 약 5%-10%, 약 10%-30%, 약 10%-25%, 약 10%-20%, 약 10%-15%, 약 15%-30%, 약 50%-25%, 약 15%-20%, 약 20%-30%, 약 20%-25%, 또는 약 25%-30%으로 변한다.
본 발명의 ODT 조성물들은 분해제 및 당 알콜 및/또는 사카라이드를 포함하는 빠르게 분산하는 과립들을 포함한다. 빠르게 분산 과립들을 위한 적절한 분해제들의 비 제한적인 예들은 분해제들 또는 소위 수퍼-분해제들, 예를 들어, 크로스포비돈(가교 PVP), 소듐 전분 글리콜레이트, 가교 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 적게 치환된 하이드록시프로필셀룰로오스 및 이의 혼합물을 포함한다. 빠르게 분산하는 과립들에서 분해제의 양은 모든 범위들과 그 사이의 하부 범위를 포함하는 빠르게 분산하는 과립들의 전체 중량의 약 1%-10% 또는 약 5%-10중량% 범위일 수 있다.
당 알콜들은 카본일기(즉, 알데하이드 또는 케톤)가 1차 또는 2차 하이드록실기로 환원되는 탄수화물의 수소첨가형태이다. 본 발명의 ODT 조성물들의 빠르게 분산하는 과립들을 위한 적절한 당 알콜들의 비 제한적인 예들은, 예를 들어, 아라비톨, 아이소말트, 에리트리톨, 글리세롤, 락티톨, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 말티톨 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
"사카라이드"라는 용어는 "당"이란 용어와 유사하며 글루코스, 프룩토스, 락토오스, 및 리보오스와 같은 모노사카라이드 및 수크로오스, 락토오스, 말토오스, 트레할로스 및 셀로바이오스와 같은 다이사카라이드를 포함한다. 본 발명의 조성물들에 대한 용도를 위한 적절한 사카라이드들의 비 제한적인 예들은, 예를 들어, 락토오스, 수크로오스, 말토오스, 및 이의 혼합물들을 포함한다.
한 실시예에서, 빠르게 분산하는 과립들은 당 알콜과 조합된 적어도 하나의 분산제를 포함한다. 다른 실시예에서, 빠르게 분산하는 과립들은 사카라이드와 조합된 적어도 하나의 분산제를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 분산제-함유 과립들은 당 알콜과 사카라이드와 조합된 적어도 하나의 분산제를 포함한다.
빠르게 분산하는 과립들에서 당 알콜 및/또는 사카라이드의 양은 모든 범위들과 그 사이의 하부 범위를 포함하는 빠르게 분산하는 과립들의 전체 중량의 약 99%-90% 또는 약 95%-90중량% 범위일 수 있다. 한 실시예에서, 당 알콜 및/또는 사카라이드의 제 1 입자들의 평균 입자 크기는 30㎛ 미만, 예를 들어, 약 1-30㎛, 약 5-30㎛, 약 5-25㎛, 약 5-20㎛, 약 5-15㎛, 약 5-10㎛, 약 10-30㎛, 약 10-25㎛, 약 10-20㎛, 약 10-15㎛, 약 15-30㎛, 약 15-25㎛, 약 15-20㎛, 약 20-30㎛, 약 20-25㎛, 또는 약 25-30㎛이다.
맛-차단층으로 코팅하기 이전에, 다이펜하이드라민 함유 입자들(예를 들어, 결정 또는 비겨정 다이펜하이드라민, 과립화된 다이펜하이드라민 또는 다이펜하이드라민-적층 비드들)은 일반적으로 약 1-100㎛, 일부 실시예들에서 약 1-50㎛ 또는 약 1-30㎛의 평균 입자 크기 또는 본 명세서 다른 곳에서 개시한 평균 입자 크기를 가진다. 평균 입자 크기가 약 400㎛ 초과인 경우, 분해된 ODT는 환자의 입에서 불쾌한 "껄끄러운" 감촉을 가질 수 있고, 다른 조치들이 맛을 향상시키는데 취해져야 한다. 평균 입자 크기가 약 400㎛ 미만인 경우, 분해된 ODT는 환자의 입에서 더욱 맛있는 "크림 같은" 촉감을 가진다.
일부 실시예들에서, 본 발명의 ODT 조성물들은 알레르기성 비염, 감기, 멀미, 불면증, 파킨슨병, 코막힘, 부비동염, 상기도감염, 알레르기, 열의 증상들을 치료하는데 적절한 다른 약제들 또는 야간 통증 치료 및 수면 조절을 위한 비-오피오이드 진통제들 또는 NSAIDs와 같은 추가 약제들을 포함한다. 추가 약제들의 비 제한적인 예들은, 예를 들어, 페닐에피린, 수도에피드린, 하이드로코돈, 아세타미노펜, 아스피린, 에토돌락, 다이클로페낙 칼륨, 아이부로펜, 케토프로펜, 멜록시캄, 셀레콕시브, 엔도메카인, 설린닥 및 이의 다이펜하이드라민과의 조합을 포함한다. 존재하는 경우, 추가 약제들은 본 명세서에 기술된 다이펜하이드라민-함유 입자들과 유사한 맛-차단 약제-함유 입자들(예를 들어, 결정 또는 비결정 약제, 과립화된 약제, 또는 약제-적층 비드들)의 형태이다. 따라서, 일부 실시예들에서, 추가 약제들을 포함하는 본 발명의 ODT 조성물들은 다이펜하이드라민-함유 입자들, 하나 이상의 다른 종류의 약제 함유 입자들, 및 빠르게 분산하는 과립들을 포함한다. 또한, 맛-차단 다이펜하이드라민-함유 입자들 자체는 다이펜하이드라민과 하나 이상의 추가 약제들의 혼합물을 포함할 수 있다. 따라서, 일부 실시예들에서, 본 발명의 ODT 조성물들은 다이펜하이드라민 및 약학적으로 허용가능한 희석제 및/또는 충전제들(뿐만 아니라 빠르게 분산하는 과립들)과 조합된 적어도 하나의 추가 약제를 포함하는 과립들을 포함한다. 다른 실시예들에서, 본 발명의 조성물들은 다이펜하이드라민 및 접합제와 조합된 적어도 하나의 추가 약제의 혼합물이 본 명세서에 개시된 불활성 코어 상에 적층되는 약제-적층 비드들을 포함한다. 본 발명의 ODT 조성물들은 다이펜하이드라민-함유 입자들 및 다이펜하이드라민과 적어도 하나의 약제(뿐만 아니라 빠르게 분산하는 과립들)의 혼합물을 포함하는 추가 약제-함유 입자들의 조합을 포함한다. 한 구체적인 실시예에서, 다이펜하이드라민, 하이드로코돈, 수도에피드린, 페닐에피린, 아세타미노펜, 아스피린, 에토도락, 이부프로펜, 케토프로펜, 멜옥시캄, 셀레콕시브, 엔도메타신 및 술린닥의 입자들은 개별적으로 맛-차단되어 개개의 활성 성분들의 치료적 유효량들이 빠르게 분산하는 미세과립들과 향료, 스위트너, 및 착색제(필요한 경우)와 함께 혼합되고 조합 ODT 제품들로 압축된다.
맛-차단 다이펜하이드라민-함유 입자들(및 선택적으로 다이펜하이드라민, 하이드로코돈, 수도에피드린, 페닐에피린, 아세타미노펜, 아스피린, 에토도락, 이부프로펜, 케토프로펜, 멜옥시캄, 셀레콕시브, 엔도메타신 및 술린닥 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제들의 하나 이상의 맛-차단 추가 약제-함유 입자들)에 대한 빠르게 분산하는 과립들의 양 또는 분산제-당 알콜/사카라이드 조합의 양은 원하는 분해 속도와 맛-차단, 입맛 및 뒷맛을 포함하는 원하는 감각기 특성들에 따라 변할 수 있다. 본 발명의 조성물들에서 분해제-당 알콜/사카라이드 조합의 양은 모든 범위들과 그 사이의 하부 범위를 포함하는 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% 및 약 95%을 포함하는 약 40% 내지 약 95%의 범위일 수 있다. 한 실시예에서, 분해제-당 알콜/사카라이드 조합의 양은 조성물의 전체 중량의 약 60-70%이다. 다른 실시예에서, 분해제-당 알콜/사카라이드 조합의 양은 약 65중량%이다.
본 발명의 ODT 조성물들은 성분 약제들(즉, 다이펜하이드라민 및 선택적 추가 약제들)의 치료적 유효량을 제공하기 위해서 충분한 양의 맛-차단 약제-함유 입자들을 함유한다. 개개의 맛-차단 약제-함유 입자들에서 약제(들)의 양은 성분 약제들의 치료적 유효량을 제공하도록 조절될 수 있다.
본 발명의 ODT 조성물들에서 성분 약제들의 양은 모든 범위들과 그 사이의 하부 범위를 포함하는 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20% 및 약 25%를 포함하는 약 2% 내지 약 25%의 범위일 수 있다. 한 실시예에서, 본 발명의 ODT 조성물은 약 6중량% 내지 약 12중량%의 다이펜하이드라민 염산을 함유한다. 다른 실시예에서, 본 발명의 ODT 조성물은 약 3중량% 내지 약 6중량%의 다이펜하이드라민 염산을 함유한다.
허용가능한 분해와 감각기 특성들 이외에, 상업적으로 허용가능한 ODT 제제들은 저장, 수송 및 상업적 분배를 위해 병들 또는 푸시-스루 막-보강 및/또는 필-오프 종이-보강 블리스터 팩에 포장하는데 적합한 경도와 유약성 또는 저장에 적합한 강도와 유약성을 가져야 한다. 따라서, 맛-차단 다이펜하이드라민-함유 입자들, 분해제, 및 당 알콜 및/또는 사카라이드 이외에, 본 발명의 ODT 조성물들은 허용가능한 강도와 유약성 특성들을 가진 정제들을 형성하는데 도움을 주고, 빠른 분해를 촉진하고 및/또는 ODT 제제들의 감각기 특성들을 개선하는 다른 약학적으로 허용가능한 성분들 또는 부형제들을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물들 또는 제형들에 사용하기 위한 적절한 부형제들의 예들은 충전제들, 희석제들, 활택제, 분해제, 접합제, 윤활제 등을 포함한다. 다른 약학적으로 허용가능한 부형제들은 산성화제들, 알칼리화제들, 방부제들, 항산화제들, 버퍼링제들, 킬레이트제들, 착색제들, 착물화제들, 유화제 및/또는 용해제들, 향료들 및 향수들, 습윤제들(humectants), 스위트닝제들, 습윤제들(wetting agents) 등을 포함한다.
적절한 충전제들, 희석제들 및/또는 접합제들의 예들은 락토오스(예를 들어, 스페이-건조 락토오스, α-락토오스, β-락토오스, Tabletose®, 다양한 등급의 Pharmatose®, Microtose® 또는 Fast-Floc®), 미세결정 셀룰로오스(예를 들어, Aivel PH101, Avicel PH102, Celous KG-802, Ceolus KG-1000, Prosolv SMCC 50 또는 SMCC 90, 다양한 등급들의 Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® 또는 Solka-Floc®), 하이드록시프로필셀룰로오스, L-하이드록시프로필셀룰로오스(저급 치환), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)(예를 들어, 4,000cps 등급들의 Methocel E 및 Metolose 60SH, 4,000cps 등급들의 Methocel F 및 Metolose 65 SH, the 4,000, 15,000 및 100,000cps 등급들의 Methocel K; 4,000, 15,000, 39,000 및 100,000 등급들의 Metholose90 SH와 같은 신-에츠수 사의 SH Methocel E, F 및 K, Metolose SH), 메틸셀룰로오스 폴리머들(예를 들어, Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M), 하이드록시셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 카복시메틸하이드록시에틸셀룰로오스 및 다른 셀룰로오스 유도체들, 수크로오스, 아기로스, 소르비톨, 만니톨, 덱스트린, 말토덱스트린, 전분들 또는 변형 전분들(감자 전분, 옥수수 전분 및 쌀 전분), 인산칼슘(예를 들어, 염기성 인산칼슘, 인산수소칼슘, 인산이칼슘수화물), 황산칼슘, 탄산칼슘, 알진산나트륨, 콜라겐 등을 포함한다.
희석제들의 구체적인 예들은, 예를 들어, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘, 미세결정 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱스트란, 덱스트린, 프룩토오스, 카올린, 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 선젤라틴화된 전분, 수크로오스, 당 등을 포함한다.
활택제 및 윤활제의 구체적인 예들은 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 또는 다른 스테아르산 금속, 활석, 왁스 및 글리세라이드, 경질 미네랄 오일, PEG, 베헨산 글리세릴, 콜라이드 실리카, 수소첨가된 식물유, 옥수수 전분, 퓨마르산 스테아릴 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜, 알킬 황산염, 벤조산 나트륨, 아세트산 나트륨 등을 포함한다.
다른 부형제들은, 예를 들어, 착향료들, 착색제들, 맛-차단제들, pH 조절제들, 완충제들, 방부제들, 안정제들, 항산화제들, 습윤제들, 습도 조절제들, 표면 활성제들, 현탁제들, 흡수 향상제들, 변형 방출을 위한 물질 등을 포함한다.
착향료들의 비 제한적인 예들은, 정제 중량을 기초로, 약 3%까지, 예를 들어, 체리, 오렌지 또는 다른 허용가능한 과일 향료 또는 체리, 오렌지 및 다른 허용가능한 과일 향료의 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명의 조성물들은 정제 중량을 기초로 약 2중량%까지, 아스파르타메, 수크라로스, 또는 다른 약학적으로 허용가능한 스위트너들, 또는 이런 스위트너들의 혼합물들을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물들은 정제 중량을 기초로, 예를 들어, 0.5중량%까지 하나 이상의 FD&C 착색제들을 포함할 수 있다.
항산화제들은, 예를 들어, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 뷰틸레이트된 하이드록시아니솔, 뷰틸레이트된 하이드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 메타중아황산 칼륨, 프로필 갈레이트, 설폭실산 나트륨 포름알데하이드, 메타중아황산 나트륨, 티오황산 나트륨, 이산화황, 토코페롤, 아세트산 토코페롤, 헤미숙신산 토코페롤, TPGS 또는 다른 토코페롤 유도체 등을 포함한다.
예를 들어, 본 발명의 ODT 조성물들은 수크라로스, 체리 맛과 같은 착향료, 미세결정 셀룰로오스와 같은 정제화 보조제 및 추가 분해제를 포함할 수 있다.
본 발명의 ODT 조성물들이 빠르게 분산하는 미세과립들을 포함하는 경우, 조성물들은 다른 분해제를 포함할 수 있다. 다른 분해제는 빠르게 분산하는 미세과립들에 사용된 동일한 분해제 또는 다른 분해제일 수 있다. 다른 분해제는, 예를 들어, 정제 중량을 기초로 약 10%까지 본 발명의 ODT 조성물들에 존재할 수 있다.
다른 분해제들의 구체적인 예들은, 예를 들어, 알긴산 또는 알긴산염들, 미세결정 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스 및 다른 셀룰로오스 유도체들, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴아크릴린 칼륨, 글리콜산 나트륨 전분, 전분, 선젤라틴화된 전분, 카복시메틸 전분(예를 들어, Primogel® 및 Explotab®) 등을 포함한다. 접합제들의 구체적인 예들은, 예를 들어, 아카시아, 알진산, 한천, 카라기난 칼슘, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 미세결정 셀룰로오스, 덱스트린, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 액체 글루코스, 구아검, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 펙틴, PEG, 포비돈, 선젤라틴화된 전분 등을 포함한다.
한 실시예에서, 본 발명의 ODT 조성물들은 수-불용성 폴리머(예를 들어, 에틸셀룰로오스)를 포함하는 맛-차단층으로 미세캡슐화된 약 15-35%의 다이펜하이드라민 결정들; 약 80-70%의 빠르게 분산하는 과립들(예를 들어, 크로스포비돈 및 만니톨을 포함); 약 5%의 추가 분산제(예를 들어, 크로스포비돈); 약 1%의 하나 이상의 향료 및 약 0.5%-1%의 스위트너(예를 들어, 수크라로스)를 포함한다.
본 발명의 ODT 조성물들은, 예를 들어, 분해제 및 당 알콜 및/또는 사카라이드를 포함하는 빠르게 분산하는 과립들을 더 포함하는 정제들의 형태로, 맛-차단층으로 코팅된 다이펜하이드라민의 치료적 유효량을 포함한다. 투여하자마자, 본 발명의 ODT 정제의 분산하는 과립들은 환자의 구강에서 빠르게 팽창 및/또는 용해되어, ODT 정제가 맛-차단된, 다이펜하이드라민-함유 입자들로 분해되어 부드럽고, 맛있는, 쉽게 삼킬 수 있는 삼키기 쉬운 현탁액을 형성한다.
다른 실시예에서, 본 발명의 ODT 조성물들은 맛-차단 다이펜하이드라민-함유 미세입자들, 하나 이상의 착항료들, 스위트너, 빠르게 분산하는 미세과립들, 미세결정 셀룰로오스, 추가 분해제 및 경구 분해성 정제들로 압축된 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제를 포함한다. 이렇게 형성된 경구 분해성 정제들은 구강에서 타액과 접촉하자마자 빠르게 분해되며 유쾌한 맛(우수한 크림 같은 입맛)을 가지며 빠르고, 위에서 다이펜하이드라민 복용량의 실질적으로 완전한 방출을 제공한다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 ODT 조성물들은 다이스와 펀치들을 미리 윤활하기 위해 외부에 윤활 시스템이 장착된 정제 프레스에 맛-차단 약제 미세입자들(예를 들어, 선택적으로 수도에피드린, 페닐에피린- 또는 하이드로코돈-함유 입자들 중 하나 이상과 조합된 다이펜하이드라민-함유 미세입자들) 및 선택적으로 착향료들, 스위트너들 및다른 약학적으로 허용가능한 부형제들을 포함하여서, 윤활제가 없는 ODT 제제를 제공한다. 이렇게 생산된 경구 분해성 정제들은 저장, 수송 및 상업적 분배를 위한 통상적인 장비를 사용하여 HDPE 병들 및 푸시-스루 막-보강되거나 필-오프 종이 보강된 블리스터 팩들에 저장하는데 적합할 충분한 강도와 충분하게 낮은 유약성을 통상적으로 나타낸다. 선택적인 착향료들, 스위트너들, 및 다른 약학적으로 허용가능한 부형제들, 정제 프레스들 등뿐만 아니라 압축 상태들은, 예를 들어, 미국 공개출원 번호 2007/0196491, 2007/0190145, 2006/0105039, 2006/0105038, 2006/0078614, 2006/0057199, 및 2005/0232988에 기술된 것들을 포함하며, 이의 각각은 모든 목적을 위해 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다.
환자의 구강에서 본 발명의 ODT 조성물들의 분해 속도는 약 60초 미만, 약 50초 미만, 약 40초 미만, 약 30초 미만, 약 20초 미만 또는 약 10초 미만의 정도일 수 있다.
분해 속도는, 예를 들어, USP <701> 분해 검사와 같은 다양한 인비트로 검사 방법들을 사용하여 측정할 수 있다. USP <701> 분해 검사를 사용할 때, 본 발명의 ODT 조성물들의 분해 속도는 종래의 비-ODT 즉시 방출 다이펜하이드라민-함유 조성물들의 분해 속도, 예를 들어, 60초 미만, 30초 미만 또는 20초 미만 또는 10초 미만보다 빠르다. ("비-ODT 즉시 방출 다이펜하이드라민-함유 조성물들"이란 용어는 삼켜져서 위장관에서 흡수될 종래의 정제들 또는 캡슐들 또는 정제 구조를 부러뜨리기 위해 씹음을 필요로 하고 다이펜하이드라민의 방출을 지연하기 위해 의도된 방출 또는 제어된 방출 코팅제를 포함하지 않는 씹을 수 있는 정제들을 의미한다).
ODT의 용해 속도는 미국약전 장치 2(0.01N HCl 버퍼의 900mL 속에서 75rpm으로 휘저음)를 사용하여 평가할 수 있다. 미국 약전 장치 2를 사용할 때, 약제(예를 들어, 다이펜하이드라민)의 용해 속도는 종래의 비-ODT 즉시 방출 다이펜하이드라민-함유 조성물들의 분해 속도에 필적할 수 있는데, 예를 들어, 약제(예를 들어, 다이펜하이드라민)의 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 또는 약 100%가 30분 후 방출된다.
본 발명의 ODT 조성물들은 삼키기 전까지 입에 놓일 때 우수한 맛-차단을 제공한다(예를 들어, 약제 복용량의 많아야 약 10%가 약 7.0의 pH에서 타액에서 자극된 용해를 검사할 때 약 3분 후 방출되었다). 본 발명의 ODT는 USP <701> 분해 검사를 사용하여 평가할 때 약 30초 후 방출될 것이고, 약 60초 내에 구강 인비보에서 타액과 통상적으로 접촉할 것이어서, 허용가능한 뒷맛을 가진 맛-차단 미세입자들의 부드럽고, 삼키기 쉬운 현탁액을 형성한다. 이런 맛-차단 미세입자들은 장에 들어가자마자 다이펜하이드라민 복용량의 실질적으로 완전한 방출을 제공할 것이다(예를 들어, 자극된 위액 또는 0.01N HCl에서 용해를 검사할 때 적어도 약 60%, 더욱 구체적으로 적어도 약 70%의 다이펜하이드라민 복용량은 약 30분 후 방출되었다).
본 발명의 약제-함유 입자들(예를 들어, 다이펜하이드라민-함유 입자들)은 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 약물-함유 입자들은 하나 이상의 폴리머 접합제들의 용액을 사용하여 높은 전단력 과립기 또는 유체층 과립기에서 약물 결정들, 하나 이상의 분해제들 및 하나 이상의 충전제들(예를 들어, 당 알콜, 사카라이드 및/또는 미세결정 셀룰로오스)의 과립화에 의해 제조될 수 있고 다이펜하이드라민-함유 과립들을 생산하기 위해 통상적인 오븐에서 유체층 장비 속에서 또는 트레이 위에서 건조될 수 있다.
선택적으로, 약물-함유 입자들은, 예를 들어, 유체층 코팅 장치에서 불활성 코어(예를 들어, 당 비드, 셀룰로오스 비드 또는 실리카 비드) 상에 약학적으로 허용가능한 용매(예를 들어, 에탄올과 같은 알콜, 아세톤과 같은 케톤, 사이클로헥세인과 같은 탄화수소 및 이의 조합들)에 분산되거나 용해된 약제 및 폴리머 접합제의 용액을 적층함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 특정 실시예들에서, 다이펜하이드라민-함유 입자들(예를 들어, 다이펜하이드라민-함유 과립들, 다이펜하이드라민 결정들 및/또는 다이펜하이드라민-적층 비드들)은 용매 코아세르베이션 또는 수-불용성 폴리머 또는 수-불용성 폴리머와 위 용해성 세공-형성제의 조합에 의한 상 분리에 의해 미세 캡슐화, 예를 들어, 모든 목적을 위해 전문이 참조로 본 명세서에 포함된 미국특허출원 11/213,266에 기술된 방법에 의해 맛-차단층으로 코팅된다. 예를 들어, 한 실시예에서, 다이펜하이드라민 HCl은 유체층 과립기에서 당 구들 상에 적층되고 보호 씰-코트(seal-coat)(예를 들어, Opadry Clear)가 제공된다. 결과로 얻은 다이펜하이드라민 HCl 적층 비드들은 모든 목적을 위해 전문이 참조로 본 명세서에 포함된 미국특허출원 11/256,653에 기술된 방법을 사용하여 맛-차단 비드들을 제공하기 위해서 위 용해성 세공-형성제(예를 들어, 탄산칼슘)와 조합된 수-불용성 폴리머(예를 들어, 에틸셀룰로오스)에 의해 사이클로헥세인에서 미세캡슐화(상 분리)에 의해 맛이 차단된다. 선택적으로, 약 1-200㎛, 더욱 구체적으로 약 50-150㎛의 평균 입자 크기 범위를 가진 다이펜하이드라민(또는 추가 약제들) 결정들은 본 발명의 다른 태양들에 따라 유체층 코팅 또는 용매 코어세르베이션에 의해 맛-차단층으로 코팅될 수 있다. 약 5-50㎛의 평균 입자 크기를 가진 결정 다이펜하이드라민은 본 명세서에서 기술한 대로 용매 코아세르베이션에 의해 맛-차단될 수 있다.
본 발명의 ODT 조성물들이 추가 약제를 포함하는 경우, 추가 약제는 맛-차단 약제-함유 입자들의 형태로 존재할 수 있다. 추가 약제는 다이펜하이드라민 입자들에 또는 개개의 맛 차단된 입자들에 (또는 위에) 포함될 수 있다. 예를 들어, 페닐에피드린 HCl은 미세결정 셀룰로오스와 접합제로 과립화된 후, 사이클로헥세인 속 에틸셀룰로오스에 의한 미세캡슐화(상 분리)에 의해 맛-차단된다. 다이펜하이드라민-함유 입자들과 페닐에피드린-함유 입자들은 분산제 또는 빠르게 분산하는 과립들로 혼합되고 압축되어 ODT를 형성한다.
선택적으로, 약제-함유 입자들(예를 들어, 다이펜하이드라민-함유 과립들, 다이펜하이드라민 결정들 및/또는 다이펜하이드라민-적층 비드들)은 모든 목적을 위해 전문이 참조로 본 명세서에 포함된 미국특허출원 11/248,596에 기술된 방법에 의해 Eudragit E100 또는 EPO(아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머)와 같은 위 용해성 폴리머와 조합된 수-불용성 폴리머로 유체층 코팅에 의해 맛-차단된다.
예를 들어, 폴리머 접합제 용액 속 용해되거나 현탁된 약제(예를 들어, 다이펜하이드라민)은 바닥-스프레이 우스터 인서트(Wurster insert)가 장착된 유체층 코팅기를 사용하여 당 구들 또는 셀룰로오스 구들(예를 들어, Celphere® CP-203, Cellets® 100 또는 Cellets® 200)과 같은 불활성 입자들(50-100 메시 또는 지름 150-300㎛)상에 적층된다. 이런 약제-적층 비드들은 본 명세서에 기술된 대로 유체층 코팅 또는 용매 코아세르베이션에 의해 맛-차단될 수 있다.
구체적인 실시예에서, 수-불용성 폴리머(예를 들어, 에틸셀룰로오스), 상-유도 물질(예를 들어, 폴리에틸렌) 및 다이펜하이드라민은 사이클로헥세인을 함유하는 코아세르베이션 탱크 속에 채워진다. 탱크 속 혼합물을 약 80℃로 가열하여 에틸셀룰로오스를 용해한 후 제어된 조건하에서 천천히 냉각하여 에틸셀룰로오스에 의한 다이펜하이드라민-함유 입자들의 상-유도 미세캡슐화를 일으킨다. 주위 온도에 도달하자마자, 미세캡슐화된 다이펜하이드라만-함유 입자들의 현탁액을 여과하고, 새로운 사이클로헥세인으로 세척하고 건조하여 허용가능한 한계(예를 들어, <4,000ppm) 내의, 한 실시예에서, 1,000ppm 미만의 잔류 용매 수준으로 감소시킨다. 미세캡슐화된 다이펜하이드라만-함유 입자들의 코팅 중량은 모든 범위와 그 사이 하부 범위를 포함하는 약 10%, 15%, 20% 및 25%를 포함하는 약 5% 내지 약 40%의 범위일 수 있다. 이런 코아세르베이션 공정의 예들은 모든 목적을 위해 전문이 참조로 본 명세서에 포함된 미국특허 5,252,337, 5,639,475, 6,139,865 및 6,495,160에 개시된다.
선택적으로, 코아세르베이션 용액은 수-불용성 폴리머(예를 들어, 에틸셀룰로오스) 및 수-불용성 또는 위 용해성 세공-형성제(예를 들어, 탄산칼슘)의 혼합물을 포함할 수 있다. 수-불용성 폴리머 대 세공-형성제의 비율은 모든 범위와 그 사이 하부 범위를 포함하는 약 55/45, 약 60/40, 약 65/35, 약 70/30, 약 75/25, 약 80/20, 약 85/15 및 약 90/10을 포함하는 약 50/50 내지 95/05의 범위일 수 있다. 미세캡슐화된 약제 입자들의 코팅 중량은 모든 범위와 그 사이 하부 범위를 포함하는 약 10%, 15%, 20% 및 25%를 포함하는 약 5% 내지 약 30%의 범위일 수 있다. 한 실시예에서, 코아세르베이션 단계는 코아세르베이션 탱크에 약 80℃에 에틸셀룰로오스의 용액에 다이펜하이드라민-함유 입자들을 현탁하는 단계를 포함한다. 냉각 사이클 동안, 미세화된 세공 형성제는 약 58℃의 온도에서 탱크 속으로 주입되며, 형성/경화 단계에서 미세캡슐-막에서 세공 형성제를 균일하게 분포하기 위해 현택액을 계속 교반한다. 이런 코아세르베이션 공정의 예들은 미국특허출원 11/213,266에 개시된다.
한 실시예에서, 본 발명의 ODT 조성물들은 (a) 당 알콜 및/또는 사카라이드와 같은 충전제 및/또는 희석제로 다이펜하이드라민을 과립화하는 단계, (b) 유체층 코팅 또는 코아세르베이션에 의해 맛-차단층으로 다이펜하이드라민-함유 과립들을 코팅하는 단계, (c) 분해제, 당 알콜 및/또는 사카라이드 및 선택적으로 다른 약학적으로 허용가능한 부형제들과 맛-차단된 다이펜하이드라민 과립들을 혼합하는 단계 및 (d) 혼합물을 ODT로 압축하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
다른 실시예에서, 본 발명의 ODT 조성물들은 (a) 당 알콜 및/또는 사카라이드와 같은 충전제 및/또는 희석제로 다이펜하이드라민을 과립화하는 단계, (b) 유체층 코팅 또는 코아세르베이션에 의해 맛-차단층으로 다이펜하이드라민-함유 과립들을 코팅하는 단계, (c) 빠르게 분해하는 과립들을 형성하기 위해 분해제 및 당 알콜 및/또는 사카라이드를 과립화하는 단계, (d) 코팅된 다이펜하이드라민-함유 과립들과 빠르게 분산하는 과립들 및 선택적으로 다른 약학적으로 허용가능한 부형제들을 혼합하는 단계 및 (e) 혼합물을 ODT로 압축하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 ODT 조성물들은 (a) 다이펜하이드라민-적층 비드를 형성하기 위해 다이펜하이드라민과 약학적으로 허용가능한 용매 속 약학적으로 허용가능한 접합제의 용액 또는 현탁액을 불활성 코어 상에 코팅하고 용매를 제거하는 단계, (b) 유체층 코팅 또는 코아세르베이션에 의해 맛-차단층으로 다이펜하이드라민-적층 비드들을 코팅하는 단계, (c) 분해제, 당 알콜 및/또는 사카라이드 및 선택적으로 다른 약학적으로 허용가능한 부형제들과 맛-차단된 다이펜하이드라민-적층 비드들을 혼합하는 단계 및 (d) 혼합물을 ODT로 압축하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 ODT 조성물들은 (a) 다이펜하이드라민-적층 비드를 형성하기 위해 다이펜하이드라민과 약학적으로 허용가능한 용매 속 약학적으로 허용가능한 접합제의 용액 또는 현탁액을 불활성 코어 상에 코팅하고 용매를 제거하는 단계, (b) 유체층 코팅 또는 코아세르베이션에 의해 맛-차단층으로 다이펜하이드라민-적층 비드들을 코팅하는 단계, (c) 빠르게 분해하는 과립들을 형성하기 위해 분해제 및 당 알콜 및/또는 사카라이드를 과립화하는 단계, (d) 코팅된 다이펜하이드라민-함유 과립들과 빠르게 분산하는 과립들 및 선택적으로 다른 약학적으로 허용가능한 부형제들을 혼합하는 단계 및 (e) 혼합물을 ODT로 압축하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
또 다른 실시예에서, 본 발명의 ODT 조성물들은 (a) 분해제 및 당 알콜 및/또는 사카라이드로 다이펜하이드라민을 과립화하는 단계, (b) 유체층 코팅 또는 코아세르베이션에 의해 맛-차단층으로 다이펜하이드라민-함유 과립들을 코팅하는 단계, (c) 선택적으로 다른 약학적으로 허용가능한 부형제들과 맛-차단된 다이펜하이드라민 과립들을 혼합하는 단계 및 (d) 혼합물을 ODT로 압축하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
한 구체적인 실시예에서, 본 발명의 ODT 조성물들은 (a) (예를 들어, 폴리머 접합제에 다이펜하이드라민을 용해하고 유체층 코팅기에 다이펜하이드라민 용액을 불활성 구들(예를 들어, 당 구들 또는 셀룰로오스 구들)을 분사함으로써 고 전단력 과립기 또는 유체층 코팅기 또는 다이펜하이드라민-적층 비드들에서 폴리머 접합제로 약 5-50㎛의 평균 입자 크기를 가진 다이펜하이드라민 결정 재료 및 락토오스, 만니톨, 미세결정 셀룰로오스 및 이의 혼합물과 같은 하나 이상의 희석제들/충전제들을 과립화하고 보호 씰-코트를 도포함으로써) 다이펜하이드라민-함유 입자들을 제조하는 단계; (b) 미세캡슐화(즉, 코아세르베이션) 또는 에틸셀룰로오스 단독 또는 위 용해성 탄산 칼슘과 조합된 에틸셀룰로오스에 의한 유체층 코팅 또는 에틸셀룰로오스 및 Eudragit E100에 의한 유체층 코팅에 의해 다이펜하이드라민-함유 입자들을 맛-차단하는 단계; (c) 많아야 400㎛의 평균 입자 크기를 가진 빠르게 분산하는 미세과립들을 생산하기 위해 통상적인 과립기에서 물 또는 알콜-물 혼합액을 사용하여 크로스포비돈과 같은 분해제로 많아야 약 30㎛의 평균 입자를 가진 하나 이상의 당 알콜들 및/또는 사카라이드들을 과립화하고 과립을 유체층 장비 또는 통상적인 오븐에서 건조하는 단계; (d) 단계(b)의 맛-차단된 약제 미세입자들과 하나 이상의 향신료, 스위트너, 미세결정 셀룰로오스, 추가 분해제 및 단계(c)의 빠르게 분산하는 미세과립들을 혼합하는 단계; 및 (e) 단계(d)의 혼합물을 다이들과 펀치들을 미리 윤활하는 외부 윤활 시스템이 장착된 통상적인 회전 테이블 프레스를 사용하여 정제들로 압축하는 단계에 의해 제조된다.
본 발명의 빠르게 분산하는 과립들은 임의의 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 빠르게 분산하는 과립들은 고 전단력 과립기에 하나 이상의 당 알콜들 및/또는 사카라이드들의 과립화에 의해 제조될 수 있고, 예를 들어, 빠르게 분산하는 미세과립들의 형태로 빠르게 분산하는 과립들을 생산하기 위해 유체층 장비에서 또는 통상적인 오븐 상에서 건조될 수 있다. 빠르게 분산하는 미세과립들은 모든 목적을 위해 전문이 참조로 본 명세서에 포함된 미국특허출원 10/827,106에 기술된 방법에 의해 생산될 수 있다.
한 구체적인 실시예에서, 본 발명의 ODT 조성물들은 (a) 모든 목적을 위해 전문이 참조로 본 명세서에 포함된 미국특허출원 10/827,106; 11/248,596; 11/256,653에 기술된 방법들 중 임의의 것에 의해 맛-차단된 다이펜하이드라민-함유 입자들(다이펜하이드라민-함유 과립들, 다이펜하이드라민 결정들 및/또는 다이펜하이드라민-적층 비드들)을 혼합하는 단계; (b) 상기한 미국특허출원 10.827,106에 기술된 방법에 의해 빠르게 분산하는 미세과립들을 제조하는 단계 및 (c) 다이펜하이드라민-함유 입자들, 빠르게 분산하는 과립들 및 향료, 스위트너, 착색제, 추가 분해제 및 미세결정 셀룰로오스와 같은 압축 보조제와 같은 다른 약학적으로 허용가능한 성분들을 혼합하는 단계, 및 (d) 압축하기 전에 혼합물을 다이들과 펀치들을 미리 윤활하는 외부 윤활 시스템이 장착된 통상적인 회전 테이블 프레스를 사용하여 정제들로 압축하는 단계에 의해 제조된다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있음
도 1은 실시예 1의 다이펜하이드라민 미세입자들을 포함하는 ODT 제제들에 대한 400mg, 450mg 및 500mg의 정제 중량에서 압축력의 함수로서 유약성의 변화를 도시한다
도 2는 혼합 균질성 검사를 위한 V-블렌더에서 샘플링 위치들을 도시한다.
도 3a는 압축력의 함수로서 정제 강도의 변화를 도시하며 도 3b는 다양한 압축 회전가능한 속도에서, 실시예 1F의 ODT 정제들에 대한 강도의 함수로서 정제 유약성의 변화를 도시한다.
도 4는 실시예 3d의 ODT 제제들로부터 다이펜하이드라민 염산과 페닐에피린의 용해도 프로파일을 도시한다.
실시예 1
1A 약제-적층 비드들
약제 적층 용액: 프로펠러 혼합기가 장착된 땅에 놓인 스테인리스 강 탱크를 300kg의 아세톤 NF로 채웠다. 정제 수 USP(93.3kg)를 탱크에 천천히 첨가하면서 대략 850rpm±25rpm로 탱크를 교반하였다. 다이펜하이드라민 염산(76.5kg)을 탱크에 천천히 첨가하여 교반하면서 용해하였다. 하이드록시프로필셀룰로오스(Klucel LF; 8.42kg)을 86.4kg의 아세톤과 9.6kg의 물을 함유하는 분리된 스테인리스 강 탱크 속에 천천히 첨가하여 용해하였다.
약제 적층 방법: 60-80 메시 당 구들(215kg)을 바닥 스프레이 우르스터 인서트가 장착된 미리 가열된 Glatt GPCG 120 유체층 코팅기 속에 채웠다(장비와 공정 변수들의 경우 표 2 참조). 배치 방법은 약제 적층 단계를 300g/min에서 자동적으로 진행하였고 따라서 유동 속도와 입구 온도들을 증가시킨다. 가공 변수들을 대략 매 30분 마다 기록하였다. 응집이 분사하는 동안 일어나지 않게 하기 위해 샘플 포트를 통해 생성물을 주기적으로 검사하였다. 일단 코팅 용액이 당 구들 상에 부사되면, 씰 코트를 2% 중량 증가를 위해 300g/min의 분사 속도로 도포하였다. 씰 코트의 완료 후, 비드들을 Glatt 장치에서 건조시켜 잔류 아세톤을 날려보냈다. 이렇게 생성된 다이펜하이드라민-적층 비드들을 #32 및 #80 메시 스크린을 통해 폴리에틸렌 가방들로 이중 안감을 댄 깨끗한 꼬리표를 단 30-갤론 섬유 드럼 속으로 걸렀다. 큰 크기와 작은 크기의 비드들을 버렸다.
다이펜하이드라민 HCl의 약제 적층
배치(w/w) 당 % 성분들 배치 당 실제량
---- 아세톤 NF* 300.0kg*
---- 정제 수 USP* 93.3kg*
25.00 다이펜하이드라민 염산 USP 76.5kg
2.75 하이드록시프로필 셀룰로오스 NF(Klucel LF) 8.42kg
70.25 당 구들 NF(60-80메시) 215.0kg
---- 아세톤 NF* 86.4kg*
---- 정제 수 USP* 9.6kg*
2.00 하이드록시프로필 셀룰로오스 NF(Klucel LF) 6.12kg
* → 공정 동안 제거됨
장비와 공정 변수들
생성물 사발 BN-2201(32" 우루스터)
파티션 수 1(23.75 인치 길이)
공기 분산 판 내부:G 1-122-00017-3
외부:C 1-12200015-4
생성물 지지 스크린 100 메시 스크린
분배판으로부터 파티션 높이 표적:50mm
(범위: 45-55mm)
노츨 선단 포트 크기 1.5mm
노즐 마개 높이 노즐 선단과 수평
펌프 입구 배관 크기 1"(I.D) 배관
스프레이 노즐 배관 ¼"(I.D.);
7/16"(O.D.)배관
전용 필터 백(50㎛) DPH 백-01
펌프 헤드
(이중 구조로 6)		 Masterflex®L/S®Easy-load® II
HS 칼라(Collar) 네
약제 적층
공정 공기 온도(℃)

공정 공기 부피(cfm)
스프레이 속도(g/min)
생성물 온도(℃)
70(80℃선 가열로부터 감소)
(범위 :50-105)
1500(범위:1200-3000)
1500(증가)(범위:300-2000)
49-51(점진적으로 증가)
(범위:28-60)
1B DPH 미세캡슐화(맛-차단)
쌍둥이 탱크 500-갤런 코아세르베이션 시스템의 각각 탱크를 75±5rpm에서 교반하면서 415 갤런의 사이클로헥세인, 6.15kg의 다이펜하이드라민 염산-적층 비드들(상기 1A에 기술된 대로 제조), 20.5-25.1kg의 에틸셀룰로오스 및 10-25kg의 폴리에틸렌을 채웠다. 시스템을 컴퓨터 제어된 "가열 및 유지" 사이클을 거치게 하여 탱크들의 내용물들을 약 80℃로 가열하였고 에틸셀룰로오스를 완전히 용해하였고 그런 후에 "여과 및 유체층 건조" 처리순서를 받게 하여 탱크의 내용물들을 약 30℃로 냉각하였다. 온도가 약 65℃ 이하로 떨어짐에 따라, 사이클로헥세인에 더 이상 용해되지 않는 에틸셀룰로오스는 침전화하였고(상 유도 물질, 폴리에틸렌에 의해 지원됨), 맛-차단을 제공하기 위해 개개의 다이펜하이드라민 입자들을 코팅하였다. 주위 온도로 냉각되자마자, 이렇게 형성된 미세캡슐화된 다이펜하이드라민 염산-적층 비드들을 진공 여과하였고, 새로운 사이클로헥세인으로 세척하고 유체층 장비에서 진공건조하여 소정의 잔류 용매 수준을 얻었다. 건조된 미세캡슐화된 다이펜하이드라민 염산-적층 비드들을 카손 체질기를 사용하여 40메시 체를 통해 걸렀고 폴리에틸렌 백들로 이중 안감을 댄 섬유 드럼들 속으로 부었다. 이렇게 얻은 미세캡슐화된 다이펜하이드라민 염산-적층 비드들은 대략 18.4-19.4%의 분석물을 가졌고 20 메시 체 상에 남은 많아야 10% 및 80메시 체를 통과하는 많아야 10%의 입자 크기를 나타내었고, 용해가 80±5 rpm으로 물에서 검사될 때 5분 후 전체 다이펜하이드라민 복용량의 약 11-22% 및 45분 후 전체 다이펜하이드라민 복용량의 약 62-70%의 평균 용해를 나타내었다.
미세캡슐화 상세내용
항목 # 성분 이름 양
(TK 1201-A)		 양
(TK 1201-B)		 전체 양
1 다이펜하이드라민 HCl
중간 비드		 61.5kg 61.5kg 123.0kg
2 에틸셀룰로오스 NF 20.5-25.1kg 20.5-25.1kg 41.0-50.2kg
3 사이클로헥세인 415Gal 415Gal 830Gal
4 폴리에틸렌* 10.0-25.0kg 10.0-25.0kg 20.0-50.0kg
1C 빠르게 분산하는 미세과립들
빠르게 분산하는 미세과립들은 만니톨과 같은 당 알콜 및/또는 락토오스와 같은 사카라이드 및 크로스포비돈과 같은 슈퍼 분해제를 포함할 수 있다. 당 알콜 및/또는 사카라이드 및 분해제는 약 99:1 내지 약 90:10(당 알콜 및/또는 사카라이드:분해제)의 비율로 빠르게 분산하는 미세과립들에 통상적으로 존재할 것이다. 예를 들어, 약 15㎛의 평균 입자 크기를 가진 D-만니톨, 당 알콜 및 크로스포비돈 XL-10, 분해제를 과립화 유체로서 정제 수를 사용하는 고 전단력 과립기에서 약 95/5의 비율로 혼합하고 가열된 환류 오븐에 있는 트레이 상에 분산하거나 공동 출원 미국특허출원 10/827,106에 개시된 순서(2005년 10월20일 미국특허출원 공개번호 U.S. 2005/0232988으로 발행, 이의 내용은 모든 목적을 위해 참조로 본 명세서에 포함된다)에 따라 건조하였다. 대략 20㎛ 미만의 평균 입자 크기를 가진 D-만니톨(예를 들어, 프랑스 로퀴에트의 피어리톨 25)을 고 전단력 과립기(벡터의 GMX 600)에서 8kg의 가교된 포비돈(예를 들어, ISP의 크로스포비돈 XL-10)과 혼합하고 콰드로의 코밀을 사용하여 수-절삭하였고 트레이 건조하여 약 1% 미만의 건조 손실(LOD)을 얻는다. 건조된 과립들을 걸렀고 큰 크기의 재료는 절삭하여 대략 175-300㎛의 범위로 평균 입자 크기를 가진 빠르게 분산하는 미세과립들을 생산한다.
1D DPH ODT 제제 최적화
부형제들, 체리 향료, 수크라로스 및 크로스포비돈을 소형 V-혼합기에서 미세결정 셀룰로오스와 미리 혼합하고 균질 혼합물을 얻을 때까지 추가 미세결정 셀룰로오스를 가진 코밀 제분기를 통해 제분하였다. 이 혼합물을 미세캡슐화된 DPH(예를 들어, 상기 1B에 기술된 대로 제조)과 빠르게 분산하는 과립들(예를 들어, 1C에서 상기에 기술된 대로 제조; 유사한 조성물의 겨우, 아래 표4에서 볼 수 있다)과 추가로 혼합하여 12.5mg 다이펜하이드라민 염산(450mg의 정제 중량을 가진 DPH 염 조성물로서 12.5mg)을 제공하였다. 유사하게 400mg 또는 500mg의 정제 중량을 가진 12.5mg DPH ODT 제제들의 2개의 다른 혼합물을 제조하였다.
11mm, 평면 반경 모서리 툴링 및 마츠이 엑스루베 시스템이 장착된 하타(Hata) 생산 정제 프레스를 약 6kN으로부터 10kN으로 압축력을 변화시킴으로써 1% 미만의 유약성과 약 30N의 경도를 가진 정제들을 제공하도록 조절하였다. ODT 조성물(예를 들어, 충전제, 분해제, 스위트너, 향료 및 빠르게 분산하는 미세과립들의 내용물), 윤활 스프레이 조건 및 정제화 변수들(압축력, 충전 깊이, 정제 중량, 터릿 속도, 경도, 유약성(표적: < 0.6%))을 변화시켜 제제들의 단단하게 하였다. 도 1은 3개의 정제 중량, 400, 450 및 500mg에서 압축력의 함수로서 정제 유약성의 변화를 도시한다.
DPH ODT 12.5mg의 조성물
항목 번호 양/정제(mg) % 성분
1 66.98 14.88 미세캡슐화된 다이펜하이드라민 HCl 비드들
2 256.05 56.90 빠르게 분산하는 과립들
3 90.00 20.00 미세결정 셀룰로오스 NF,
(아비셀 PH 101)
4 22.50 5.00 크로스포비돈 XL-10 NF
5 1.17 0.26 D & C 레드 #7, 칼슘 레이크(17%-25%)
6 7.20 1.60 인공 체리 향료 분말
#SN 340396
7 1.575 0.35 수크라로스 미세분말 NF,(스플렌다)
8 4.50 1.00 시트르산 USP 고운 분말
9 소량 소량 스테아르산 마그네슘 NF, 식물성
450.00 100.00
1E DPH ODT 혼합
10.0 cu-ft. V-혼합기에 다음 순서로 부형제들을 채웠다: ~25kg의 미세결정 셀룰로오스(아비셀® PH101), 30.0kg의 크로스포비돈 XL-10, 1.56kg의 D&C 레드 #7, 9.60kg의 인공 체리 #13571401(향료 분말), 2.10kg의 수크라로스, 6.00kg의 시트르산(고운 분말) 및 ~25.0kg의 미세결정 셀룰로오스(아비셀® PH101). 내용물들을 17.5±0.5rpm에서 10분 동안 혼합하였다. 약 35.0kg의 미세결정 셀룰로오스, 상기 혼합된 부형제들 및 추가 ~35.0kg의 미세결정 셀룰로오스를 약 60Hz에서 작동하는 코밀 제분기를 사용하여 걸렀다.
50cu-ft V-혼합기에 다음 순서로 성분: 1C에 기술된 대로 제조된 빠르게 분산하는 과립들의 ~ 절반, 미세과립화된 DPH(실시예 1B에 개시된 대로 제조)의 전부, 코밀 제분기에서 혼합된 부형제들의 전부, 및 잔존하는 빠르게 분산하는 과립들을 채웠고 이중 안감을 댄 폴리에틸렌 백을 가진 30 갤런 드럼들 속으로 부었다. 제조 공정의 강인함을 증명하기 위해서, V-혼합기 또는 정제 프레스 호퍼 속에 성분들을 첨가하는 방법, 혼합 시간, 터릿 속도, 압축력 등과 같은 중요한 작동 변수들이 변하는 "실험의 설계(DOE)"를 기초로 한 여러 연구들을 수행하였다. 한 이런 실험에서, 조성물들은 혼합 균일성을 증명하기 위해서 변하는 시간 동안 2개의 다른 혼합기, 10cu-ft 혼합기(배치 크기: 150kg) 및 50 cu-ft 혼합기(배치 크기:600kg)에서 제조하였다(샘플을 위치들에 대해 도 2 참조). 결과들은 표 5에 도시된다.
DPH ODT 혼합물들에 대한 혼합 균일성 데이터
10cu/ft 혼합기
혼합기 RPM = 17.5		 50cu/ft 혼합기
혼합기 RPM = 6.0
배치 # 1165-CK-015 배치 #
1165-CK-017		 배치 #
1165-CK-018
샘플/위치 6분(%) 9분(%) 11분(%) 11분(%) 30분(%)
1A
2A
3A
4A
5A
6A
7A
8A
9A
10A		 97.9
97.4
97.9
94.9
101.8
98.5
99.8
97.7
96.4
98.1		 98.5
97.0
96.4
100.5
103.1
101.5
102.1
103.4
100.5
100.5		 106.2
100.4
102.3
98.0
97.7
98.1
95.8
100.7
96.9
98.6		 97.1
96.4
95.9
94.0
97.5
85.9
95.5
101.7
98.1
103.1		 100.2
99.2
103.2
102.1
102.5
104.5
102.9
101.1
106.7
105.8
평균
% RSD		 98.0
1.88		 100.4
2.38		 99.5
3.06		 96.5
4.82		 102.8
2.3
1F DPH ODT , 12.5 mg
11mm, 평면 반경 모서리 툴링 및 마츠이 엑스루베 시스템이 장착된 하타(Hata) 생산 정제 프레스를 약 6kN으로부터 10kN으로 압축력을 변화시킴으로써 1% 미만의 유약성과 약 30N의 경도를 가진 정제들을 제공하도록 조절하였다. 스테아르산 마그네슘은 펀치와 다이 표면들을 외부에서 윤활하기 위한 가공 보조제로서 사용되었고 정제들 상에 소량으로 존재하였다. 정제들을 위한 중량 범위는 표적 정제 중량의 통상적으로 ±5%이었다. 엑스루베 시스템은 정제 프레스가 작동하였을 때 윤활유가 적절하게 분사되는 것을 확보하기 시작하였다. 충전 깊이(mm) 선-압축 위치(mm 또는 kN) 및 주요 압축 위치(mm 또는 kN)와 같은 정제화 변수들은 예로서 아래 나열한 세부항목과 일치하는 12.5mg DPH 정제들을 생산하도록 프레스 상에서 조절되었다.
하타 정제 프레스 작업 변수들
표적 범위
회전 속도(RPM) 25 15-35
충전 깊이(mm) 8.45 8.10-9.10
주요 위치(mm) 2.53 2.20-2.85
선 위치(mm) 3.07 2.70-3.40
원료 공급부에 대한 크기 2.0 2-8
정제 변수들 표적 범위
중량(mg) 450 437-464
두께(mm) 4.80 4.40-5.10
경도(N) 33.0 23.0-43.0
유약성(%) NMT 0.6% NMT 1.0%
셋-업에 따라, 프레스는 정제화 시도가 완료될 때까지 '자동 모드'로 작동하였다. 작동하는 동안, 정제들을 주기적으로 견본을 채취하여 이들이 상기한 세부항목을 충족하는 지를 확인하였다. DOE(design of experiment)혼합물들의 일부는 다른 압축력에서 정제들로 압축되었다. 정제화 특성들은 도 3a 및 3b에 도시된다. 두 압축력에서 압축된 단일 ODT 배치를 위한 900mL 물(75rpm에서 휘저음)에서 용해 프로파일은 아래 표에 도시된다.
정제
경화		 용해된 %
5분 15분 30분 45분 60분
19N 37 66 88 101 109
39N 37 65 86 96 101
1G DPH ODT , 25 및 50 mg
각각 대략 650 및 1300mg 나가는 다이펜하이드라민 염산(조성물들에 대해 표 7 및 8 참조)의 25 및 50mg 복용량을 함유하는 ODT 정제들은 상기한 순서에 따라 제조하였다. 셋-업에 따라, 프레스는 완료될 때까지 '자동 모드'로 작동하였다. 작동하는 동안, 정제들을 주기적으로 견본을 채취하여 이들이 상기한 세부항목을 충족하는 지를 확인하였다.
DPH ODT 25mg의 조성물
항목 번호 양/정제(mg) % 성분
1 132.28 20.35 미세캡슐화된 다이펜하이드라민 HCl 비드들
2 334.36 51.44 빠르게 분산하는 과립들
3 130.00 20.00 미세결정 셀룰로오스 NF,
(아비셀 PH 101)
4 32.50 5.00 크로스포비돈 XL-10 NF
5 1.69 0.26 D & C 레드 #7, 칼슘 레이크(17%-25%)
6 10.40 1.60 인공 체리 향료 분말
#SN 340396
7 2.28 0.35 수크라로스 미세분말 NF,(스플렌다)
8 6.50 1.00 시트르산 USP 고운 분말
9 소량 소량 스테아르산 마그네슘 NF, 식물성
650.01 100.00
DPH ODT 50mg의 조성물
항목 번호 양/정제(mg) % 성분
1 264.55 20.35 미세캡슐화된 다이펜하이드라민 HCl 비드들
2 671.32 51.64 빠르게 분산하는 과립들
3 260.00 20.00 미세결정 셀룰로오스 NF,
(아비셀 PH 101)
4 65.00 5.00 크로스포비돈 XL-10 NF
5 3.38 0.26 D & C 레드 #7, 칼슘 레이크(17%-25%)
6 18.20 1.40 인공 체리 향료 분말
#SN 340396
7 4.55 0.35 수크라로스 미세분말 NF,(스플렌다)
8 13.00 1.00 시트르산 USP 고운 분말
9 소량 소량 스테아르산 마그네슘 NF, 식물성
1300.0 100.00
실시예 2
2A 하이드로코돈 약제-적층 비드들
하이드록시프로필셀룰로오스(니소 HPC-L-FP;8.1g)를 스테인리스 강 혼합기 속 1453g의 아세톤과 782g의 물의 혼합물에 천천히 첨가하였고 용해될 때까지 교반하였다. 중타르타르산 하이드로콘돈("HB", 81.1g)을 용해될 때까지 하이드록시프로필셀룰로오스 용액 속에 천천히 첨가하였다. 7" 바닥 스프레이 우르스터 인서트가 장착된 Glatt GPCG 3 유체층 과립기/입자 코팅기에 1500g의 60-80 메시 당 구들을 채웠고 바닥 공기 분포 'C' 판, 2.5bar의 자동화 공기압 및 1.0mm의 노즐 구멍 크기를 사용하여 하이드로코돈 용액으로 적층하였다. 하이드록시프로필셀룰로오스(HPC)의 2중량% 씰 코트를 하이드로코돈-적층 비드들 상에 도포하였고 잔류 용매를 최소화하기 위해 Glatt 장치에서 건조하였다.
보호성 씰 코트로 코팅된 중타르타르산 하이드로코돈 약제 적층 비드들을 8.77%의 약제 적재량을 위해 유사하게 제조된다.
2B 맛-차단된 중타르타르산 하이드로코돈 (30% 코팅)
4L 용매 코아세르베이션 탱크에 2kg의 사이클로헥세인을 채우고 상기 2B에서 기술한 대로 제조된 140g의 하이드로코돈-적층 비드들, 60g의 에틸셀룰로오스(다우 케미컬의 에토셀 프리미엄 100cps) 및 40g의 폴리에틸렌(에폴렌 C-10 왁스)을 추가로 채웠다. 탱크를 약 80℃로 가열하여 에틸셀룰로오스를 용해하였다. 탱크의 내용물들을 300RPM에서 교반하면서 30℃ 이하로 냉각하고 결과로 얻은 에틸셀룰로오스 캡슐화된 하이드로코돈-적층 비드들을 여과하고, 새로운 사이클로헥세인으로 세척하여 폴리에틸렌을 제거하고 후드에서 밤새 건조한다.
실시예 3
3A 페닐에피린 HCl 미세과립들(약제 적재량: 15%)
포비돈(0.35kg)을 750±25rpm에서 교반하면서 용해될 때까지 스테인리스 강 탱크 속 40.3kg의 물에 천천히 첨가하였다. 그런 후에 페닐에피린 HCl(6.75kg)을 용해될 때까지 포비돈 용액 속에 천천히 첨가하였다. BN-1401 생성물 사발, 100 메시 생성물 지지 스크린, 0.085"의 노즐 선단을 가진 3개의 노즐들의 어셈블리 및 2-헤드 연동 펌프가 장착된 유체 공기 FA0300 유체층 과립기에 37.9kg의 미세결정 셀룰로오스(아비셀 PH 102)를 채우고 다음 코팅 조건에서 약제 용액을 분사함으로써 과립화하였다: 입구 온도 표적:75℃; 유동화 공기 부피 표적: 1000cfm; 스프레이 펌프 세팅: 18% 및 생성물 온도 표적:40℃. 린스 부피(물)를 분사한 후, 과립들을 15분 동안 건조하였다.
3B 페닐에피린 HCl 맛-차단(30% 코팅)
200 갤런 코아세르베이션 탱크에 60±5rpm에서 교반하면서 112 갤런의 사이클로헥세인과 에토셀 프리미엄 100cps(16.3kg) 및 에포렌(2.6kg)을 채웠다. 3A에 상기한 대로 제조된 페닐에피린 HCl(PE)를 코아세르베이션 탱크에 첨가하였다. 탱크의 내용물들은 시스템을 컴퓨터 제어된 "가열 및 유지" 사이클을 거치게 하고 그 후 "제어된 냉각" 사이클을 거치게 하여, 에틸셀룰로오스 캡슐화된(맛-차단된) 페닐에피린-함유 미세과립들을 제공한다. 그런 후에 맛-차단된 페닐에피린 과립들은 여과에 의해 회수하였고 유체층 건조기에서 건조하였다.
3C 12.5- mg DPH /5- mg PE 를 포함하는 ODTs
2.0 cu-ft. V-혼합기(조성물에 대해 표 9 참조)에 다음 순서로 부형제들을 채웠다: 4.75kg의 미세결정 셀룰로오스(아비셀 PH101), 4.75kg의 크로스포비돈 XL-10, 0.180kg의 D&C 레드 #27, 알루미늄, 0.057kg FD&C 블루 #1, 1.045kg의 그레이프 퍼마씰 아트. #184557(향료), 0.333kg의 수크라로스, 1.90kg의 시트르산(고운 분말) 및 다른 4.75kg의 미세결정 셀룰로오스(아비셀 PH101). 이런 부형제들을 10분 동안 혼합하였다. 추가의 4.75kg의 미세결정 셀룰로오스(아비셀 PH 101), 상기 혼합된 부형제들 및 최종 4.75kg 분취량의 미세결정 셀룰로오스(아비셀 PH 101)를 코밀 제분기를 사용하여 거른 후 이중 안감을 댄 폴리에틸렌 백 속으로 부었다.
10cu-ft V-혼합기에 다음 순서로 성분들을 채웠다: 1C에 기술된 대로 제조된 빠르게 분산하는 과립들의 약 절반(~21.77kg), 1B에 기술된 대로 제조된 맛-차단된 DPH의 14.136kg, 3B에 기술된 대로 제조된 맛-차단된 PE 과립들의 10.05kg, 코밀 혼합된 부형제들(상기)의 전부 및 빠르게 분산하는 과립들의 나머지(21.778kg). 성분들을 17.5±5%rpm에서 혼합하였고 이중 안감을 댄 폴리에틸렌 백을 가진 30 갤런 드럼(배치 크기: 95kg 또는 대략 211,000 정제들) 속으로 부었다.
하타 생산 프레스를 둘 다 대략 450mg 무게로 적절하게 맛-차단된 12.5mg 다이펜하이드라민 HCl 및 5mg 페닐에피린 HCl을 포함하는 ODT 정제들에 대해 1F에 기술한 것과 유사한 방식으로 설정하였다. 프레스는 정제화 시도가 완료될 때까지 "자동 모드"로 작동하였다. 작동하는 동안, 정제들을 주기적으로 견본을 채취하여 이들이 상기한 세부항목을 충족하는 지를 확인하였다. 스케일-업 ODT 정제 배치들에 대한 용해 프로파일은 도 4에 도시된다.
ODTs(12.5-mg DPH/5-mg PE) 또는 (25-mg DPH/5-mg PE/5-mg HB)의 조성물들
항목 번호 DPH/PE(%) DPH/PE/HB(%) 성분
1 14.88 13.40 미세캡슐화된 다이펜하이드라민 HCl 비드들
2 10.58 4.76 미세캡슐화된 PE HCl 과립들
3 8.14 2B의 미세캡슐화된 중타르타르산 하이드로코돈
4 45.84 49.43 빠르게 분산하는 과립들
5 20.00 16.00 미세결정 셀룰로오스 NF,(아비셀 PH 101)
6 5.00 5.00 크로스포비돈 XL-10 NF
7 0.19 0.26 FD & C 레드#27, 알루미늄 레이크
8 0.06 0.06 FD & C 블루#1, 알루미늄 레이크
9 1.10 1.60 그레이프 퍼마씰 아트. #184557
10 0.35 0.35 수크라로스 미세 분말 NF,(스플렌다)
11 2.00 1.00 시트르산 USP 고운 분말
12 소량 소량 스테아르산 마그네슘 NF, 식물성
100.00 100.00
3D 25- mg DPH /5- mg PE /5- mg HB 를 포함하는 ODTs
V-혼합기(조성물에 대해 표 9 참조)에 다음 순서로 부형제들을 채웠다: 약 4중량부의 미세결정 셀룰로오스(아비셀 PH101), 5중량부의 크로스포비돈 XL-10, 0.26중량부의 D&C 레드 #27, 알루미늄, 0.06중량부의 FD&C 블루 #1, 1.1중량부의 그레이프 퍼마씰 아트. #184557(향료), 0.35중량부의 수크라로스, 1중량부의 시트르산(고운 분말) 및 다른 4중량부의 미세결정 셀룰로오스(아비셀 PH101). 이런 부형제들을 10분 동안 혼합하였다. 추가의 4중량부의 미세결정 셀룰로오스(아비셀 PH 101), 상기 혼합된 부형제들 및 최종 4중량부 분취량의 미세결정 셀룰로오스(아비셀 PH 101)를 코밀 제분기를 사용하여 거른 후 이중 안감을 댄 폴리에틸렌 백 속으로 부었다.
적절한 용량의 다른 V-혼합기에 다음 순서로 성분들을 채운다: 약 절반(~24.9중량부)의 1C에 기술된 대로 제조된 빠르게 분산하는 과립들, 13.4중량부의 1B에 기술된 대로 제조된 맛-차단된 DPH, 8.14중량부의 2B에서 제조된 HB 및 4.76중량부의 3B에서 제조된 PE, 코밀 혼합된 부형제들(상기)의 전부 및 빠르게 분산하는 과립들의 나머지(49.43-24.9 = 24.53중량부). 성분들을 17.5±5% rpm에서 혼합하였고 엑스루베 시스템을 사용하여 하타 정제 프레스 상에 약 1000mg 무게의 25-mg DPH/5-mg PE/5-mg HB로 압축하였다.
실시예 4
4A 맛-차단된 수도에피드린 HCl (40% 코팅)
쌍둥이 탱크 500-갤런 코아세르베이션 시스템의 각 탱크에 57±1 rpm에서 교반하면서 415 갤런의 사이클로헥세인, 55.5kg의 수도에피드린 염산(PSE), 37kg의 에틸셀룰로오스 및 24.5kg의 폴리에틸렌을 채웠다. 탱크의 내용물들은 시스템을 컴퓨터 제어된 "가열 및 유지" 사이클을 거치게 하고 "여과 및 유체층-건조" 순서를 거치게 하였다. 건조하자마자, 에틸셀룰로오스 캡슐화된 수도에피드린 염산을 40메시 체를 통해 카슨 체질기를 사용하여 걸렀고 폴리에틸렌 백들로 이중 안감을 댄 41 갤런 드럼 속으로 배출하였다.
4B 25- mg DPH /5- mg HB /75- mg PSE 를 포함하는 ODTs
V-혼합기(조성물에 대해 표 10 참조)에 다음 순서로 부형제들을 채웠다: ~ 3 중량부의 미세결정 셀룰로오스(아비셀 PH101), 1중량부의 시트르산(고운 분말), 1중량부의 체리 향료, 0.5중량부의 수크라로스, 0.35중량부의 F D & C 레드 및 ~ 3중량부의 미세결정 셀룰로오스. 부형제들을 10분 동안 혼합하였다. 약 3중량부의 미세결정 셀룰로오스, 상기 혼합된 부형제들 및 잔존하는 ~3중량부의 미세결정 셀룰로오스를 코밀 제분기를 사용하여 거른 후 이중 안감을 댄 폴리에틸렌 백 속으로 부었다. 적절한 용량의 다른 V-혼합기에 다음 순서로 성분들: 약 절반(~19.86중량부)의 빠르게 분산하는 과립들, 13.4중량부의 맛-차단된 DPH, 8.14중량부의 HB 및 18.75중량부의 PSE, 코밀 혼합된 부형제들의 전부 및 잔존하는(~20중량부) 빠르게 분산하는 과립들을 채우고 15분 동안 혼합하고 이중 안감을 댄 폴리에틸렌 백을 가진 섬유 드럼들 속에 부었다. 25-mg 다이펜하이드라민 HCl, 5-mg 중타르타르산 하이드로코돈 및 75-mg 수도에피드린 HCl을 포함하는 대략 1000mg ODT에 대한 성공적인 셋업에 따라, 프레스는 정제화 시도가 완료될 때까지 '자동 모드'로 작동하였다. 작동하는 동안, 정제들을 주기적으로 견본을 채취하여 생산된 정제들이 상기한 세부항목을 충족하는 지를 확인하였다.
ODTs(12.5-mg DPH/5-mg HB/75-mg PSE HCl 또는 25-mg DPH/250-mg 아세타미노펜)의 조성물들
항목 번호 DPH//HBPSE(%) DPH/APAP(%) 성분
1 13.40 13.40 미세캡슐화된 다이펜하이드라민 HCl 비드들
2 18.75 4B의 맛-차단된 PSE HCl
3 8.14 미세캡슐화된 HB 비드들
4 28.09 맛-차단된 아세타미노펜(APAP)
5 39.86 38.66 빠르게 분산하는 과립들
6 12.00 12.00 미세결정 셀룰로오스 NF,(아비셀 PH 101)
7 5.0 5.00 크로스포비돈 XL-10 NF
8 0.35 0.35 FD & C 레드#7, 칼슘 레이크(17% - 25%)
9 1.00 1.00 인공 체리 향료 분말 #sn 340396
10 0.50 0.50 수크라로스 미세 분말 NF,(스플렌다)
11 1.00 1.00 시트르산 USP 고운 분말
12 소량 소량 스테아르산 마그네슘 NF, 식물성
100.00 100.00
실시예 5
5A 아세타미노펜 미세과립들
아세타미노펜의 미세과립들을 90±2rpm의 교반 속도, 에틸셀룰로오스(에토셀 표준 100 프리미엄; 24kg) 및 폴리에틸렌 왁스(상-유도 물질; 4.8kg)의 용해를 일으키는 80℃의 표적 가열 온도 및 코팅제의 강화(예를 들어, 유효 맛-차단을 얻기 위한 대략 10%)를 일으키는 냉각 온도(NMT 35℃)로 상업적 용량의 장비(예를 들어, 500-갤런 시스템-단일 탱크, 326갤런 사이클로헥세인)에서 아세타미노펜(반-고운 등급; 216kg)을 현탁함으로써 제조하였다. 탱크를 코팅 재료의 완전한 용해를 확실히 하기 위해 적어도 65분의 가열 및 유지 시간으로 에틸셀룰로오스를 용해하도록 컴퓨터 수단을 사용하여 80℃(범위: 78-85℃)의 표적 온도로 가열하였다. 배치는 약제 코어들을 둘러싸는 막이 완료되는 것을 확실히 하기 위해 적어도 45분 내에 80℃로부터 35℃ 미만으로 냉각하였다. 강화 공정에 따라, 진공 여과와 새로운 사이클로헥세인으로 세척한 미세캡슐들을 유체층 건조기에서 건조하였고, 미세캡슐 건조는 (4.0±2.0) 시간의 기간 동안 단계적 가열(예를 들어, 35℃, 45℃ 및 최종적으로 95℃로 설정된 입구 온도)함으로써 이루어질 수 있고; NMT(많아야) 1000ppm의 잔류 사이클로헥세인 수준을 얻기 위해서 뒤이어 냉각하였다.
5B. 25-mg DPH/250-mg 아세타미노펜을 포함하는 ODT 혼합
V-혼합기에 다음 순서로 부형제들을 채웠다: ~ 3 중량부의 미세결정 셀룰로오스(아비셀 PH101), 1중량부의 시트르산(고운 분말), 1중량부의 체리 향료, 0.5중량부의 수크라로스, 5중량부의 크로스포비돈 및 5중량부의 미세결정 셀룰로오스. 부형제들을 10분 동안 혼합하였다. 약 3중량부의 미세결정 셀룰로오스, 상기 혼합된 부형제들 및 잔존하는 5중량부의 미세결정 셀룰로오스를 코밀 제분기를 사용하여 거른 후 이중 안감을 댄 폴리에틸렌 백 속으로 부었다. 적절한 용량의 다른 V-혼합기에 다음 순서로 성분들: ~ 절반(19.66중량부)의 빠르게 분산하는 과립들, 13.4중량부의 맛-차단된 DPH 및 28.09중량부의 맛-차단된 아세타미노펜(APAP), 코밀 재료의 전부 및 잔존하는(19.00중량부) 빠르게 분산하는 과립들을 채우고 15분 동안 혼합하고 이중 안감을 댄 폴리에틸렌 백을 가진 섬유 드럼들 속에 부었다. 25-mg 다이펜하이드라민 HCl, 5-mg 중타르타르산 하이드로코돈 및 75-mg 수도에피드린 HCl을 포함하는 대략 1000mg ODT에 대한 성공적인 셋업에 따라, 프레스는 정제화 시도가 완료될 때까지 '자동 모드'로 작동하였다. 작동하는 동안, 정제들을 주기적으로 견본을 채취하여 생산된 정제들이 상기한 세부항목을 충족하는 지를 확인하였다.
인비트로 분해 시간/용해 검사
분해 시간은 USP <701> 분해 검사 순서들을 사용하여 측정하였다. 맛-차단된 미세입자들 및 경구 분해성 정제들의 맛-차단 특성은 약 6.8-7.0의 pH의 900mL의 타액-자극 유체에서 USP 장치 2(75rpm에서 휘저음)를 사용하여 용해에 대해 검사할 때 약제-방출의 백분율을 측정함으로써 평가하였다(약 3분 후 복용량의 많아야 약 10%의 방출이 허용가능한 것으로 생각된다). 또한, 맛-차단된 미세입자들과 경구 분해성 정제들의 위에서의 빠른 방출 특성은 37.0±0.5℃에서 900mL의 0.01N HCl에서 USP 장치 2(75rpm에서 휘저음)를 사용하여 용해에 대해 검사할 때 용해된 약제의 백분율을 측정함으로써 평가하였다(약 3분 후 복용량의 적어도 약 70%의 방출이 허용가능한 것으로 생각된다). 다른 시간 지점들에서 용해된 정제들의 효능과 약제의 백분율은 입증된 HPLC 방법을 사용하여 측정한다.
본 발명은 구체적인 실시예들과 함께 기술되었으나, 상기 상세한 설명뿐만 아니라 실시예들은 설명을 위한 것이고 본 발명의 범위를 제한하지 않는다는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 범위 내에서 임의의 변형은 본 발명의 속한 당업자에게 명백할 것이다.
본 명세서에서 인용된 모든 특허들, 출원들 및 다른 문서들은 모든 목적을 위해 전체로 참조로 포함된다.

Claims (28)

  1. 맛-차단층으로 코팅된 치료적 유효량의 다이펜하이드라민-함유 입자들; 및
    적어도 하나의 분해제 및 적어도 하나의 당 알콜 및/또는 적어도 하나의 사카라이드를 포함하는 빠르게 분산하는 과립들을 포함하며,
    상기 맛-차단층은 수 불용성 폴리머를 포함하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    조성물은 <USP 701> 분해 검사에 의해 검사할 때 약 30초 내로 분해하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    조성물은 미국 약전 장치 2(900mL의 0.01N HCl 버퍼에서 75rpm에서 휘저음)를 사용하여 용해에 대해 검사할 때 30분 후 약 70% 이상의 다이펜하이드라민을 방출하는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    수-불용성 폴리머를 포함하는 맛-차단층으로 코팅된 약제-함유 입자들을 더 포함하며, 상기 코팅된 약제-함유 입자들은 페닐에피드린, 수도에피드린, 하이드로코돈 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제를 포함하는 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    수-불용성 폴리머를 포함하는 맛-차단층으로 코팅된 약제-함유 입자들을 더 포함하며, 상기 코팅된 약제-함유 입자들은 아세타미노펜, 이부프로펜, 멜록시캄, 케토프로펜, 아스피린, 셀레콕시브, 에토돌락, 술린닥, 엔도메타신, 다이클로페낙 및 이의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제를 포함하는 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    다이펜하이드라민-함유 입자들은 약 1-100㎛의 평균 입자 크기를 가지며 맛-차단층으로 코팅된 다이펜하이드라민-함유 입자들은 약 400㎛ 이하의 평균 입자 크기를 갖는 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    맛-차단층은 수용성 또는 위 용해성 세공 형성제와 조합된 수-불용성 맛-차단 폴리머를 더 포함하는 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    다이펜하이드라민-함유 입자들은 다이펜하이드라민-함유 층으로 코팅된 불활성 코어를 포함하는 약제-적층 비드들인 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    맛-차단층으로 코팅된 약 1중량% 내지 약 30중량%의 다이펜하이드라민-함유 입자들을 포함하는 조성물.
  10. 제 6 항에 있어서,
    수-불용성 폴리머는 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 뷰티레이트, 폴리바이닐 아세테이트, 중성 메타아크릴 에스터 코폴리머, 암모니오-메타크릴레이트 코폴리머 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  11. 제 7 항에 있어서,
    맛-차단층은 수용성 세공 형성제와 조합된 수-불용성 폴리머를 포함하고 수용성 세공 형성제는 수크로스, 염화나트륨, 포비돈 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  12. 제 7 항에 있어서,
    맛-차단층은 위 용해성 세공 형성제와 조합된 수-불용성 폴리머를 포함하며 위 용해성 세공 형성제는 탄산칼슘, 수산화마그네슘, 아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머, 폴리바이닐아세탈 다이에틸아미노아세테이트, 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  13. 제 7 항에 있어서,
    맛-차단층은 수용성 및/또는 위 용해성 세공 형성제와 조합된 수-불용성 폴리머를 포함하고 수-불용성 폴리머 대 수용성 또는 위 용해성 세공 형성제의 비율은 약 90/10 내지 약 50/50의 범위인 조성물.
  14. 제 7 항에 있어서,
    수-불용성 맛-차단 폴리머는 주위 온도에서 5중량% 용액으로 검사할 때 약 10-100cps의 점도를 가진 에틸셀룰로오스인 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    당 알콜 및/또는 사카라이드 대 분해제의 비율은 약 90/10 내지 약 99/1로 변하는 조성물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    분해제는 크로스포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트, 가교 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 적게 치환된 하이드록시프로필셀룰로오스 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    당 알콜 및/또는 사카라이드는 만니톨, 자일리톨, 말티톨 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  18. (a) 다이펜하이드라민을 포함하는 입자들을 제조하는 단계;
    (b) 다이펜하이드라민-함유 입자들을 맛-차단층으로 코팅하는 단계;
    (c) 단계(b)의 코팅된 다이펜하이드라민-함유 입자들과 적어도 하나의 분해제 및 적어도 하나의 당 알콜 및/또는 적어도 하나의 사카라이드를 포함하는 빠르게 분해하는 과립들 및 선택적으로 다른 약학적으로 허용가능한 성분들을 혼합하는 단계; 및
    (d) 혼합물을 정제들로 압축하는 단계를 포함하여 본 발명의 ODT 조성물들을 제조하는 방법을 포함하는 제 1 항의 조성물을 제조하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    (a1) 하이드로코돈, 수도에피드린, 아세타미노펜, 이부프로펜, 멜록시캄, 케토프로펜, 아스피린, 셀레콕시브, 에토독락, 술린닥, 엔도메타신 또는 다이클로페낙을 포함하는 약제 함유 입자들을 제조하는 단계; 및
    (b1) 상기 약제 함유 입자들을 맛-차단층으로 코팅하는 단계를 더 포함하며,
    여기서 단계(c)는 단계(b)의 코팅된 다이펜하이드라민-함유 입자들, 적어도 하나의 분해제 및 적어도 하나의 당 알콜 및/또는 적어도 하나의 사카라이드를 포함하는 빠르게 분해하는 과립들, 단계(b1)의 코팅된 약제 함유 입자들 및 선택적으로 다른 약학적으로 허용가능한 성분들을 혼합하는 단계를 포함하는 방법.
  20. 제 18 항에 있어서,
    상기 단계(a)는 다이펜하이드라민-적층 용액을 형성하기 위해 약학적으로 허용가능한 용매에 다이펜하이드라민과 접합제를 용해하는 단계;
    불활성 코어 상에 다이펜하이드라민-적층 용액을 코팅하는 단계; 및
    약학적으로 허용가능한 용매를 증발시키는 단계를 포함하는 방법.
  21. 제 18 항에 있어서,
    상기 단계(a)는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 충전제들 및 폴리머 접합제로 다이펜하이드라민을 과립화하는 단계를 포함하는 방법.
  22. 제 18 항에 있어서,
    단계(b)의 상기 코팅하는 단계는 코아세르베이션에 의해 실시되는 방법.
  23. 제 18 항에 있어서,
    단계(b)의 상기 코팅하는 단계는 유체층 코팅기로 코팅하는 단계를 포함하는 방법.
  24. 제 18 항에 있어서,
    단계(d)의 상기 압축하는 단계는 다이들과 펀치들을 미리 윤활하기 위해서 외부 윤활 시스템이 장착된 회전식 정제 프레스를 사용하여 수행되는 방법.
  25. 제 18 항에 있어서,
    적어도 하나의 분해제, 적어도 하나의 당 알콜 및/또는 적어도 하나의 사카라이드는 단계(c)의 상기 혼합하는 단계 이전에 빠르게 분산하는 과립들을 형성하기 위해 과립화되는 방법.
  26. 제 1 항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하여 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 부비동염(sinusitis), 상기도감염(upper respiratory tract infections), 멀미(motion sickness), 파킨슨병, 불변증 및 일반 감기 중 하나 이상의 증상을 치료하는 방법.
  27. 제 4 항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하여 알레르기성 비염(allergic rhinitis), 부비동염(sinusitis), 상기도감염(upper respiratory tract infections), 멀미(motion sickness), 파킨슨병, 불면증 및 일반 감기 중 하나 이상의 증상을 치료하는 방법.
  28. 제 5 항의 조성물을 투여하는 단계를 포함하여 통증을 조절하는 방법.
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