CN103989639A - 一种盐酸苯海拉明颗粒及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种盐酸苯海拉明颗粒，按重量百分比计，包括盐酸苯海拉明12.5wt%、微晶纤维素30wt%、玉米淀粉20wt%、预胶化淀粉30wt%、低取代羟丙基纤维素2wt%、二氧化硅1wt%、羧甲基淀粉钠3wt%、硬脂酸1.5wt%；还提供了所述盐酸苯海拉明颗粒的制备方法，采用先将盐酸苯海拉明制备成溶液，再与填充剂湿混，然后加入粘合剂制粒，使得盐酸苯海拉明的硬度，溶出度大大提高。

Description

一种盐酸苯海拉明颗粒及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种医药配制品及其制备方法，具体涉及盐酸苯海拉明颗粒及其制备方法。

背景技术

盐酸苯海拉明的化学名称为N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺盐酸盐，白色结晶粉末，无臭、味苦，易溶于水和乙醇。为乙醇胺类阻断H1受体的抗过敏药物，用于各种过敏性皮肤疾病，如荨麻疹、虫咬症；其中枢抑制作用显著，具有镇静、防晕动及止吐的作用；也有抗胆碱作用，可缓解支气管平滑肌痉挛。

盐酸苯海拉明颗粒是将药物与适宜的辅料配合而制成的颗粒，所述颗粒可被进一步加工为片剂、颗粒剂、胶囊剂等，便于患者服用和携带。盐酸苯海拉明颗粒的制备要求在外观、可压性、含量均匀度、崩解时限、溶出速率、稳定性、生物利用度等方面均应符合规定，才能够在中试放大和工业化条件下顺利生产。因此，盐酸苯海拉明颗粒添加的辅料常包含稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等6～12种不同成分，而不同成分的性质存在较大差异，盐酸苯海拉明颗粒的可压性、溶出速率和溶出度是盐酸苯海拉明颗粒制备和生产中最关键的影响因素。

在主药确定的情况下，颗粒的可压性、溶出度主要与辅料种类、用量及制粒工艺有关。

药物粉体的可压性是指药物粉体在不同压片压强下紧密结合成具有一定强度的片剂的能力，以抗张强度与压片压强间的关系来描述。片剂硬度过大可能会导致溶出和崩解时间过长；药物的依从性降低，儿童、老人及重症病人无法吞服整个片剂。片剂硬度不足则会导致易碎、顶裂、分层、黏冲等问题，上述片剂的质量问题会导致生产效率下降延误生产进度，影响产品形象，甚至导致药品召回。

固体药物进入机体后，必须成为溶液才具有生物活性，才可被机体吸收，因此崩解度与溶出度是衡量固体口服制剂质量和疗效的不可缺少的指标，崩解度是指片剂破裂成小的碎片或颗粒的时间，而溶出度是指在规定的溶出介质中药物从固体制剂溶出的速度和程度，因此溶出度更能真实反映药物制剂在体内的吸收情况，一定范围内提高药物的溶出度对改善药物的生物利用度和疗效有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于：针对现有技术中盐酸苯海拉明具有硬度较低，溶出度低，吸收差，生物利用度低等不足，本发明所要解决的技术问题提供一种盐酸苯海拉明颗粒，不仅具有良好的可压性，溶出速度及溶出度也大大提高。

与此相应，本发明另一个要解决的技术问题是提供一种制备上述盐酸苯海拉明颗粒的方法，所述方法操作简单，效果显著，产品质量稳定，适用于大规模工业化生产。

就盐酸苯海拉明的配方而言，所述盐酸苯海拉明颗粒配方由以下组分组成：盐酸苯海拉明、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，所述填充剂包括微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素，所述粘合剂为玉米淀粉浆，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠，所述润滑剂为二氧化硅和硬脂酸。

在主药确定的情况下，片剂的可压性主要与辅料种类、用量及制粒工艺有关。

盐酸苯海拉明颗粒的传统配方中常采用糊精与淀粉配合作为填充剂，而实际生产中，淀粉的可压性较差，若单独使用，会使压出的药片过于松散，因而常与可压性较好的糊精混合使用，糊精虽然具有较强的粘结性，但使用不当会使片面出现麻点、水印，还能造成片剂崩解或溶出迟缓，影响药物疗效。

采用微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉与玉米淀粉混合作为填充剂，微晶纤维素具有良好的可压性和较强的结合力能够有效提高片剂的硬度，同时具有强烈的吸水膨胀作用，能使水分快速进入片剂内部、使片剂内部和外部都迅速崩解，对药物的崩解度和溶出度都有所提高。低取代羟丙基纤维素有较强的亲水性、膨胀性和吸湿性，同时具有较大的表面积和孔隙率，可压性强，易成形，压制片外观整洁美观，硬度大又能迅速崩解，溶出速率高，是优良的崩解剂和黏合剂。预胶化淀粉具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和干黏合性，并有较好的崩解作用，与微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素联用，能够有效提高盐酸苯海拉明颗粒的可压性，缩短药物的崩解时限，增大主药的溶出度。

玉米淀粉浆粘合性良好价格低廉，是最常用的粘合剂，根据物料的可压性适当的改变淀粉浆的浓度，常用的浓度范围为8～15wt%，采用10wt%的玉米淀粉浆作为粘合剂，能够满足盐酸苯海拉明颗粒的制粒和压片要求。

外加辅料包括二氧化硅、羧甲基淀粉钠和硬脂酸，二氧化硅可大大改善颗粒流动性，提高松密度，使制得的片剂硬度增加，缩短崩解时限，提高药物溶出速度，在药剂制造中，主要用作崩解剂、抗黏剂和助流剂，羧甲基淀粉钠是一种性能良好的崩解剂，具有良好的崩解性和可压性，能够加快片剂崩解，很大程度地提高溶出度，硬脂酸常作为润滑剂对片剂的流动性和硬度有所提高。

盐酸苯海拉明作为溶解度大的药物，崩解后易溶且溶出速度很快，因此崩解试验基本可以反映药物在体内吸收的快慢，生产中除了添加合适的辅料提高片剂的崩解度，对于崩解度起到主导作用的崩解剂的加入方法对片剂的崩解度也有很大影响。

制粒工艺中崩解剂加入方法一般有以下三种：内加法——崩解作用发生在颗粒内部；外加法——崩解作用发生在颗粒之间；混合加法——崩解作用兼有以上两种作用，效果较好。所述盐酸苯海拉明颗粒采用混合加法先加入微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素发挥崩解作用，制粒后再加入二氧化硅和羧甲基淀粉钠作为崩解剂，使得药物的溶出度大大提高。

在配方组成确定的情况下，本发明对配方中所有成分的重量配比作了进一步的筛选和优化，所述盐酸苯海拉明含量为4～30wt%，所述填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂的总含量为70～96wt%。

作为一种优选的技术方案，所述盐酸苯海拉明颗粒的配方按重量百分比计由以下组分组成：盐酸苯海拉明12.5wt%，所述填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂的总含量87.5wt%。

作为一种最佳的技术方案，所述盐酸苯海拉明颗粒的配方按重量百分比计由以下组分组成：盐酸苯海拉明12.5wt%、微晶纤维素30wt%、玉米淀粉20wt%、预胶化淀粉30wt%、低取代羟丙基纤维素2wt%、二氧化硅1wt%、羧甲基淀粉钠3wt%、硬脂酸1.5wt%。最佳技术方案使得盐酸苯海拉明颗粒可压性好、压片硬度显著提高。

就盐酸苯海拉明的制备方法而言，传统工艺制成的盐酸苯海拉明片剂普遍存在溶出性能差、生物利用度低的问题，直接影响临床疗效，为此需要采用特殊工艺来改善药物的溶出性能。当配方相同，制备工艺不同时也会对药物的溶出产生显著的影响，因此，通过从药物与辅料混合的方法、主药大小改变等方面改进制备工艺，提高药物的溶出度。

本发明提供的技术方案如下，

（1）将配方中各组分分别粉碎成过80目筛的细粉；将配方量的微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素混合均匀，作为填充剂；

（2）作为粘合剂的玉米淀粉浆浓度为10wt%；

（3）将配方量的盐酸苯海拉明溶于适量水中，水与盐酸苯海拉明的质量比范围为1：1—3：1，得到的盐酸苯海拉明水溶液加入混合好的填充剂中进行湿混；

（4）将粘合剂加入（3）步骤所得的物料中，混合均匀，过16目筛制粒，再进行沸腾干燥，进风温度80℃，风量为7000m³/h,干燥时间5-15分钟，出料，得盐酸苯海拉明预混物；

（5）对（4）步骤制得的盐酸苯海拉明预混物加入配方量的二氧化硅、羧甲基淀粉钠、硬脂酸，混合均匀，即得盐酸苯海拉明颗粒。

本发明提供的技术方案，通过将盐酸苯海拉明完全溶解制成水溶液，再与填充剂湿混，然后加入粘合剂制粒，这样的制备工艺使得盐酸苯海拉明的溶出速度加快，溶出度提高，进而大大提高了盐酸苯海拉明的生物利用度。

具体实施方式

为了更好地理解本发明相对于现有技术所作出的改进，下面对本发明的具体实施例进行详细的描述。

实施例1

称取以下处方量的原料：

组分	质量	重量百分比%
			盐酸苯海拉明	10kg	12.5
微晶纤维素	24kg	30
			玉米淀粉	16kg	20
预胶化淀粉	24kg	30
			低取代羟丙基纤维素	1.6kg	2
二氧化硅	0.8kg	1
			羧甲基淀粉钠	2.4kg	3
硬脂酸	1.2kg	1.5
			总计	80kg	100

制备方法：

（1）将配方中各组分分别粉碎成过80目筛的细粉；将配方量的微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素混合均匀，作为填充剂；

（2）作为粘合剂的玉米淀粉浆浓度为10wt%；

（3）将配方量的盐酸苯海拉明溶于适量水中，水与盐酸苯海拉明的质量比范围为1：1—3：1，得到的盐酸苯海拉明水溶液加入混合好的填充剂中进行湿混；

（4）将粘合剂加入（3）步骤所得的物料中，混合均匀，过16目筛制粒，再进行沸腾干燥，进风温度80℃，风量为7000m³/h,干燥时间5-15min，出料，得盐酸苯海拉明预混物；

（5）对（4）步骤制得的盐酸苯海拉明预混物加入配方量的二氧化硅、羧甲基淀粉钠、硬脂酸，混合均匀，即得盐酸苯海拉明颗粒。

质量检查：采用上述制备方法获得的颗粒进行压片，其硬度为17.5kgf，脆碎度0.02%符合标准，崩解时限为180s，溶出度为98.9%。

实施例2

称取以下处方量的原料：

组分	质量	重量百分比%
			盐酸苯海拉明	3.2kg	4
微晶纤维素	22.4kg	28
			玉米淀粉	25kg	31.25
预胶化淀粉	22.4kg	28
			低取代羟丙基纤维素	2kg	2.5
二氧化硅	1kg	1.25
			羧甲基淀粉钠	3kg	3.75
硬脂酸	1kg	1.25
			总计	80kg	100

制备方法：

（1）将配方中各组分分别粉碎成过80目筛的细粉；将配方量的微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素混合均匀，作为填充剂；

（2）作为粘合剂的玉米淀粉浆浓度为10wt%；

（3）将配方量的盐酸苯海拉明溶于适量水中，水与盐酸苯海拉明的质量比范围为1：1—3：1，得到的盐酸苯海拉明水溶液加入混合好的填充剂中进行湿混；

（4）将粘合剂加入（3）步骤所得的物料中，混合均匀，过16目筛制粒，再进行沸腾干燥，进风温度80℃，风量为7000m³/h,干燥时间5-15min，出料，得盐酸苯海拉明预混物；

（5）对（4）步骤制得的盐酸苯海拉明预混物加入配方量的二氧化硅、羧甲基淀粉钠、硬脂酸，混合均匀，即得盐酸苯海拉明颗粒。

质量检查：采用上述制备方法获得的颗粒进行压片，其硬度为16kgf，脆碎度0.05%，崩解时限为165s，溶出度为98.5%。

实施例3

称取以下处方量的原料：

组分	质量	重量百分比%
			盐酸苯海拉明	24kg	30
微晶纤维素	17.6kg	22
			玉米淀粉	17.2kg	21.5
预胶化淀粉	12.8kg	16
			低取代羟丙基纤维素	2.4kg	3
二氧化硅	1.2kg	1.5
			羧甲基淀粉钠	3.2kg	4
硬脂酸	1.6kg	2
			总计	80kg	100

制备方法：

（1）将配方中各组分分别粉碎成过80目筛的细粉；将配方量的微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素混合均匀，作为填充剂；

（2）作为粘合剂的玉米淀粉浆浓度为10wt%；

（3）将配方量的盐酸苯海拉明溶于适量水中，水与盐酸苯海拉明的质量比范围为1：1—3：1，得到的盐酸苯海拉明水溶液加入混合好的填充剂中进行湿混；

（4）将粘合剂加入（3）步骤所得的物料中，混合均匀，过16目筛制粒，再进行沸腾干燥，进风温度80℃，风量为7000m³/h,干燥时间5-15min，出料，得盐酸苯海拉明预混物；

（5）对（4）步骤制得的盐酸苯海拉明预混物加入配方量的二氧化硅、羧甲基淀粉钠、硬脂酸，混合均匀，即得盐酸苯海拉明颗粒。

质量检查：采用上述制备方法获得的颗粒进行压片，其硬度为15.5kgf，脆碎度0.08%，崩解时限为188s，溶出度为98.1%。

Claims (4)

1.一种盐酸苯海拉明颗粒，包括盐酸苯海拉明、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，其特征在于：填充剂为微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素，粘合剂为玉米淀粉浆，崩解剂为羧甲基淀粉钠、二氧化硅，润滑剂为硬脂酸，各组分按重量百分比计，所述盐酸苯海拉明的含量为4～30wt%。

2.根据权利要求1所述的盐酸苯海拉明颗粒，其特征在于：所述盐酸苯海拉明12.5wt%。

3.根据权利要求1或2所述的盐酸苯海拉明颗粒，其特征在于：盐酸苯海拉明12.5wt%、微晶纤维素30wt%、玉米淀粉20wt%、预胶化淀粉30wt%、低取代羟丙基纤维2wt%、二氧化硅1wt%、羧甲基淀粉钠3wt%、硬脂酸1.5wt%。

4.权利要求1至3任一项所述的盐酸苯海拉明颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）将配方中各组分分别粉碎成过80目筛的细粉；将配方量的微晶纤维素、玉米淀粉、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素混合均匀，作为填充剂；

（2）作为粘合剂的玉米淀粉浆浓度为10wt%；

（3）将配方量的盐酸苯海拉明溶于适量水中，水与盐酸苯海拉明的质量比范围为1：1—3：1，得到的盐酸苯海拉明水溶液加入混合好的填充剂中进行湿混；

（4）将粘合剂加入（3）步骤所得的物料中，混合均匀，过16目筛制粒，80℃沸腾干燥5-15分钟，得盐酸苯海拉明预混物；

（5）对（4）步骤制得的盐酸苯海拉明预混物加入配方量的二氧化硅、羧甲基淀粉钠、硬脂酸，混合均匀，即得盐酸苯海拉明颗粒。