CN109157522A - 包含西格列汀或其可药用盐的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物组合物，包含西格列汀、其药学上可接受的盐和/或所述盐的水合物，以及无水磷酸氢钙。所述药物组合物进一步用于制备固体制剂，尤其是通过直接压片法制备成片剂。通过选择本发明的药物组合物，特别是选择特定的无水磷酸氢钙作为原料，能够显著改善以西格列汀、其药学上可接受的盐和/或所述盐的水合物为活性成分的药物组合物的质量控制方式，甚至能够显著改善相关杂质在所述药物组合物中的生成，以改善药物组合物及相关剂型的稳定性。

Description

包含西格列汀或其可药用盐的药物组合物及其制备方法和 用途

技术领域

本发明涉及医药制剂技术领域，具体而言，涉及包含西格列汀或其可药用盐的药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

西格列汀(Sitagliptin，CAS No.486460-32-6)，化学名称为：7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪，其结构式如下式所示：

磷酸西格列汀片是第一个在美国获得上市批准的应用于2型糖尿病的DPP-Ⅳ抑制剂，由默沙东公司原研开发上市。该药物通过加强肠促胰岛素轴，可改善2型糖尿病发病机制中的胰岛素分泌减少；通过降低胰高血糖素水平可抑制肝葡萄糖过度生成，为2型糖尿病患者的治疗提供新的途径。但业已发现，磷酸西格列汀片稳定性存在不足，其在某些条件如高温和/或高湿条件下放置时，易产生选自延胡索加合物、西格列汀去氨基杂质等的杂质，导致制备的药品组合物达不到存储期要求。

已知制备药物压制片剂的方法包括湿法制粒、直接压片法和干法制粒(压缩块法或滚压法)。直接压片法被视为相对快速的方法，在不改变药物理化性质的情况下直接压制粉状物质(药物和辅料的混合物)，其工艺简单，成本低，但很多药物由于流动性、可压性差，易引起成分之间分层，导致应用直接压片法的难度颇高。

中国专利申请CN106176653A公开了一种磷酸西格列汀药物组合物及其制备方法，将西格列汀与特定的辅料按照一定比例混合，稀释剂占整个片重的重量百分比为50-60％，微晶纤维素与磷酸氢钙的比重比为1-1.5，崩解剂2％，润滑剂4％，因磷酸西格列汀的理化性质引起的片剂颗粒流动性不好，粘冲等缺陷，该片剂处方只能适用湿法制粒工艺，相比直接压片，工艺复杂，且片剂中的水分可能影响药品稳定性，同时加入过多硬脂酸镁可能对片剂溶出、硬度等有影响。

中国专利申请CN1832949A公开了一种二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂的磷酸盐，其中提及药物组合物的具体实施例仅加入2％的硬脂酸镁作为润滑剂而未加硬脂富马酸钠。但是，该实施例工艺可操作性差，实验得到的片剂片重差异大，片面光泽度差。

为此，需要开发更有利于质量控制的西格列汀或其可药用盐及其水合物的药物组合物，优选在稳定性、杂质含量等方面特性中的至少一个方面得到改善的西格列汀或其可药用盐的药物组合物。进一步地，期望所述药物组合物可具有更有利的物理和/或化学性质，适于通过简便的方法制备西格列汀或其可药用盐的固体制剂，特别是片剂。此外，还需要开发更适合规模化生产所述药物组合物或制剂的方法。

发明内容

为了改善现有技术中的不足，本发明提供一种药物组合物，包含西格列汀、其药学上可接受的盐和/或所述盐的水合物，以及无水磷酸氢钙。

根据本发明的实施方案，所述药学上可接受的盐是指西格列汀与酸形成的酸加成盐，例如西格列汀与选自下列的酸形成的酸加成盐：无机酸如盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸、磷酸或硝酸；有机酸如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、扑酸、果胶酯酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。作为实例，所述药学上可接受的盐为西格列汀磷酸盐(或磷酸西格列汀)。

根据本发明的实施方案，所述药学上可接受的盐可以与水形成水合物。例如，所述水合物可以为任何适宜的形式，例如一分子药学上可接受的盐与0.5、1.0、1.5、2.0、2.5或3.0分子的水形成的水合物。作为实例，所述盐的水合物为磷酸西格列汀的水合物，例如磷酸西格列汀一水合物。

根据本发明的实施方案，所述无水磷酸氢钙的pH值可以为＜7.0，优选为pH值≤6.5，如4.5-6.5,例如4.8-6.3，如4.90±0.05，5.00±0.05，5.1±0.05，5.2±0.05，5.3±0.05，5.4±0.05，5.5±0.05，5.6±0.05，5.7±0.05，5.8±0.05，5.9±0.05，6.0±0.05，6.1±0.05，6.2±0.05，6.3±0.05；作为实例，所述pH值可以为4.90、4.95、5.00、5.01、5.05、5.10、5.15、5.20、5.25、5.30、5.35、5.40、5.45、5.50、5.55、5.60、5.65、5.70、5.75、5.80、5.85、5.90、5.95、6.00 6.05、6.10、6.15、6.20、6.21、6.25。所述无水磷酸氢钙可以是商购可得或原位制备的产品。

根据本发明的实施方案，所述无水磷酸氢钙的pH值是指其饱和水溶液(如饱和纯化水溶液)的pH值。作为实例，可将20g无水磷酸氢钙与100g纯化水混合后搅拌，配制其饱和溶液后，测定其pH值。

根据本发明的实施方案，所述药物组合物还可以包含其他辅料。例如，所述其他辅料可以选自例如填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、着色剂、矫味剂中的一种或多种。

根据本发明的实施方案，所述药物组合物可以包含西格列汀、其药学上可接受的盐或所述盐的水合物，无水磷酸氢钙，以及选自例如填充剂、崩解剂、润滑剂中的一种或多种。

根据本发明的实施方案，所述填充剂意指除无水磷酸氢钙之外的填充剂，例如可以选自微晶纤维素、无水磷酸氢钙、糖粉、乳糖、可压性淀粉中的一种或多种；所述崩解剂可以选自例如交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、海藻酸、海藻酸钠、淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶中的一种或多种；所述润滑剂可以选自例如硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、油酸钠、硬脂酸钠、聚乙二醇、月桂醇硫酸钠、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠中的一种或多种；所述粘合剂可以选自淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或者β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(例如金合欢胶、黄蓍胶或者海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡中的一种或多种。

根据本发明的一个实施方案，所述除无水磷酸氢钙之外的填充剂可以为微晶纤维素；所述崩解剂可以为交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂可以为硬脂酸镁和硬脂富马酸钠。

在本文所述的药物组合物中，可以根据需要选择各组分的含量，例如西格列汀、其药学上可接受的盐或所述盐的水合物的含量可以治疗有效量存在于所述药物组合物中。

根据本发明的实施方案，其中西格列汀、其药学上可接受的盐和/或所述盐的水合物的总重量与无水磷酸氢钙的重量比可以为(0.5-1.5):1，例如(1.0-1.1):1，如(1.03-1.04):1。

根据本发明的实施方案，其中以重量百分比计，当所述药物组合物还包含除无水磷酸氢钙之外的填充剂、崩解剂和/或润滑剂时：

西格列汀、其药学上可接受的盐和/或所述盐的水合物的总含量可以为10-50％，如20-40％，例如25-38％、28-35％或32-33％，其实例可以是约32.12％；

无水磷酸氢钙的含量可以为20-40％，例如25-35％，如30-31％，其实例可以是约30.94％；

除无水磷酸氢钙之外的填充剂总含量可以为20-40％，例如25-35％，如30-31％，其实例可以是约30.94％；

崩解剂的总含量可以为0.5-10％，例如0.8-5％，如1-3％，例如1.5-2.5％，其实例可以是约2％；

润滑剂的总含量可以为0.5-15％，例如1-10％，如1.5-8％，例如2-6％，如3-5％，其实例可以是约4％。

其中，当润滑剂为硬脂酸镁和硬脂富马酸钠时，硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的重量比为1:(0.5-10)，例如1:(1-5)，例如1:(2-4)，如1:3。

根据本发明的实施方案，所述无水磷酸氢钙的粒径可以选自商购可得产品的粒径范围。优选地，其粒径范围d(0.9)可以为30-210μm，如90-200μm，例如90-180μm，作为实例，所述粒径可以为90±5μm，100±5μm，110±5μm，120±5μm，130±5μm，140±5μm，150μm±5μm，160μm±5μm，170μm±5μm或180μm±5μm。

根据本发明的实施方案，所述无水磷酸氢钙的松密度(又称堆密度)可以选自商购可得产品的松密度范围。优选地，其松密度可以为>0.5g/mL，如>0.7g/mL，例如0.7g/mL-1.5g/mL，例如0.7±0.5g/mL，0.8±0.5g/mL，0.9±0.5g/mL，1.0±0.5g/mL，1.1±0.5g/mL，1.2±0.5g/mL。作为实例，所述松密度可以为0.71g/mL或更高、0.72g/mL或更高、0.73g/mL或更高、0.74g/mL或更高、0.75g/mL或更高、0.76g/mL或更高、0.78g/mL或更高、0.79g/mL或更高、0.80g/mL或更高、1.0g/mL或更高、1.1g/mL或更高。

根据本发明的实施方案，所述药物组合物包含如下组分：

磷酸西格列汀或其水合物，微晶纤维素，无水磷酸氢钙，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁以及硬脂富马酸钠。

根据本发明的实施方案，所述药物组合物包含以重量百分比计的如下组分：

根据本发明的实施方案，所述药物组合物为固体形式，如粉末固体形式。

根据本发明的实施方案，所述药物组合物可以制备为适宜给药的剂型。本发明还提供一种制剂，例如固体制剂，包含所述药物组合物。示例性地，所述药物组合物可以为片剂或胶囊剂。

优选地，所述片剂的片重差异在±3％的范围内，例如±2％的范围内。

根据本发明的实施方案，所述固体制剂(例如片剂)可以是包衣的或无包衣的。当存在包衣时，所述固体制剂(例如片剂)可以包含片芯和包衣层。

根据本发明示例性的实施方案，所述片芯包含本发明的药物组合物。

根据本发明示例性的实施方案，对于所述包衣层的组成没有特别限制，例如可采用商购可得的已知胃溶型薄膜包衣预混剂，或者根据已知的方法制备。例如，所述包衣层包含选自聚乙烯醇、聚乙二醇、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂Ⅵ号、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、蓖麻油、硅油、甘油三酯、滑石粉、二氧化钛、着色剂中的一种或多种，所述薄膜衣材料也可从商业购买如欧巴代胃溶型包衣系列、易释丽胃溶型包衣系列。作为实例，所述包衣层包含以重量计百分比计的下列组分：聚乙烯醇约40.00％、聚乙二醇约21.56％、滑石粉约20.20％、二氧化钛约14.80％、黄氧化铁约3.07％、红氧化铁约0.37％。

优选地，所述片剂通过直接压片法制备。

本发明还提供所述药物组合物用于制备固体制剂，如片剂的用途，特别是通过直接压片方法制备片剂的用途。

本发明进一步提供所述药物组合物的制备方法，包括将其包含的组分混合。优选地，先将处方量的西格列汀、其药学上可接受的盐和/或所述盐的水合物过筛(如40目筛)，再与其他组分混合。

本发明还提供一种制备片剂的方法，包括将所述药物组合物压制成片剂，例如通过直接压片法压制成片剂，以及任选地进行或不进行包衣。

本发明还提供一种制备包衣片剂的方法，包括下列步骤：

a)将所述药物组合物压制成片芯，例如通过直接压片法压制成片芯；

b)将步骤a)获得的片芯包衣。

优选地，上述方法还包括测试、选择或处理无水磷酸氢钙，以使其符合本发明定义的上述特征范围的步骤。

本发明还提供所述药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物可以用于预防或者治疗需要DP-IV抑制剂的临床状况的方法。其中，所述临床状况包括糖尿病(尤其是II型糖尿病)、高血糖症、胰岛素抗性和肥胖症中的一种或多种。

本发明还提供所述无水磷酸氢钙在制备包含西格列汀、其药学上可接受的盐和/或所述盐的水合物的药物组合物中的用途，所述药物组合物可以用于预防或者治疗需要DP-IV抑制剂的临床状况的方法。其中，所述临床状况包括糖尿病(尤其是II型糖尿病)、高血糖症、胰岛素抗性和肥胖症中的一种或多种。

本发明还提供一种预防或者治疗所述需要DP-IV抑制剂的临床状况的方法，包括向有需要的患者给药所述药物组合物、固体制剂(如片剂)。

术语解释

“片剂”可被定义为包含药物的固体药物剂型。它们是通过对配方进行压缩或压实来制备的，所述配方包含活性成分和选择用来帮助加工和改善产品性质的某些赋形剂。片剂可以是包衣的或者无包衣的，片剂可以是素片形式的、包薄膜衣或糖衣的对分的、压纹的、分层的或缓释的片剂。片剂可包括各种稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂并且在许多情况下还有着色剂。它们可以被制成各种尺寸、形状和颜色。片剂可以被吞咽、咀嚼或溶解在口腔中或舌下。可以将它们溶解在水中供局部应用。无菌片剂通常可用于胃肠外溶液和皮下植入。通常，片剂中加入稀释剂是为了增加混合物的散重，从而得到用于压制的实用大小。在药物剂量较小的情况中常常必需使用稀释剂。片剂中另一类常用的赋形剂是粘合剂。粘合剂是赋予粉状材料内聚性的物质。常用的粘合剂包括淀粉和糖类，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖。片剂中常包含崩解剂以确保其具有可接受的崩解速度。典型的崩解剂包括淀粉衍生物和羧甲基纤维素的盐。赋形剂的其它可取的特性还包括：高的可压性，以使得在低压力下制备出坚固的片剂；良好的流动性，其可改善配方中其它赋形剂的流动；和内聚性(以防止片剂在处理、运输和装卸中破碎)。

“直接压片”的方法可采用任何常规的制备方法，如可以采用将一种或多种活性成分、直接压片赋形剂和其它辅剂如助流剂和润滑剂在双壳混合器或类似的低剪切装置中进行混合，然后将其压成片剂。一些药学科学家认为必须小心控制向配方中加入润滑剂的方式。因此，润滑剂通常被通过温和混合加入颗粒中。还认为将润滑剂与颗粒长时间混合可对所得片剂的硬度和崩解时间产生重大影响。将润滑剂与颗粒成分过度混合可导致颗粒防水并降低压制片剂的硬度或强度。由于这些原因，可以采用不用高剪切混合条件来制备直接压片剂型。

“包衣”为在片剂(片芯)表面包上用适宜材料构成的衣层，可以通过本领域技术人员已知的适合方法将所述层/包衣层涂布于药物组合物或剂型上。例如，可以通过常规的适合的薄膜包衣机将薄膜包衣溶液或分散液涂布(例如喷雾)在药物组合物或剂型上。

药用“辅料、载体、赋形剂”可以如下选择：

可以选择一种、两种、三种或更多种稀释剂。可药用的填充剂和可药用的稀释剂的实例包括但不限于糖果剂的糖、可压性糖、葡聚糖结合剂(dextrate)、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉状纤维素、山梨醇、蔗糖和滑石粉。填充剂和/或稀释剂可以存在的量例如为组合物的约15％至约40％重量。

可以选择一种、两种、三种或更多种崩解剂。可药用的崩解剂的实例包括但不限于淀粉；粘土；纤维素；藻酸盐；树胶；交联聚合物，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钙和交联羧甲基纤维素钠；大豆多糖；和瓜尔胶。

可以选择一种、两种、三种或更多种润滑剂。可药用的润滑剂和可药用的助流剂的实例包括但不限于胶体二氧化硅、三硅酸镁、淀粉、滑石粉、正磷酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、碳酸镁、氧化镁、聚乙二醇、粉状纤维素和微晶纤维素。润滑剂组分可以是疏水性的或亲水性的。

可以任选地使用常规的固体填充剂或载体，如，玉米淀粉、磷酸钙、硫酸钙、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油单-和二硬脂酸酯、山梨醇、甘露醇、明胶、天然或合成树胶，如羧甲基纤维素、甲基纤维素、藻酸盐、葡聚糖、阿拉伯胶、刺梧桐树胶、豆角胶、西黄蓍胶等；稀释剂；粘合剂；润滑剂；崩解剂；着色剂和矫味剂。

可药用的粘合剂的实例包括但不限于淀粉；纤维素及其衍生物，例如微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；蔗糖；右旋糖；玉米糖浆；多糖；和明胶。

除非另有说明，本发明所涉及的％含量，组成含量，有关物质含量均以质量百分比计；磷酸西格列汀的含量以西格列汀计。

本发明所涉及的“配方”，“处方”以及组分组成，本领域技术人员可合理的理解为，涉及药物组成，药物原料组成。

有益效果：

申请人惊讶地发现，通过选择本发明范围内的药物组合物，特别是选择特定pH值的无水磷酸氢钙作为辅料，能够显著改善以西格列汀、其药学上可接受的盐和/或所述盐的水合物为活性成分的药物组合物的质量，显著改善相关杂质(包括延胡索加合物、西格列汀去氨基杂质等)的含量，以改善药物组合物及相关剂型的稳定性。

并且，申请人还惊讶地发现，如果进一步控制无水磷酸氢钙的粒径和/或松密度，还能够显著改善所述药物组合物的压片特性，使其出人意料地符合直接压片法的工艺要求，处方粉末流动性和可压性良好，片剂片重差异控制在±3.0％以下，甚是±2.0％以下，且更适合规模化生产。

此外，当将本发明的药物组合物应用于固体制剂特别是压制片剂时，能够降低热量和水分的影响，保持主要颗粒离散和物理稳定，所得片面光洁，工艺简便稳定，成本低，更适合规模化生产。

具体实施方式

下文将结合具体实施例对本发明的制备方法做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。除非另有说明，实施例中的百分比均为重量百分比。

实施例1制备磷酸西格列汀片样品1

处方组成：1000片

成分	用量(g)	百分比(％)	作用
				磷酸西格列汀一水合物	128.5	32.12	活性成分
微晶纤维素	123.8	30.94	填充剂
				无水磷酸氢钙	123.8	30.94	填充剂
交联羧甲基纤维素钠	8.0	2.00	崩解剂
				硬脂酸镁	4.0	1.00	润滑剂
硬脂富马酸钠	12.0	3.00	润滑剂

其中，无水磷酸氢钙(A-Innophos公司)pH测定值为4.95，粒径d(0.9)为180μm，松密度为0.758g/mL。

包衣层：采用常规胃溶型薄膜包衣预混剂，组成(％/w/w)为聚乙烯醇40.00、聚乙二醇21.56、滑石粉20.20、二氧化钛14.80、黄氧化铁3.07、红氧化铁0.37。

制备工艺：

首先将处方量磷酸西格列汀原料过40目筛，加入微晶纤维素、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，再加入润滑剂混合均匀，压片，包薄膜衣。

结果：压片过程顺利，片面光洁，片重差异＜±2％。

实施例2制备磷酸西格列汀片样品2

根据实施例1制备磷酸西格列汀片样品2，不同之处在于将无水磷酸氢钙替换为pH值为5.01的产品(JRS美国)。

实施例3制备磷酸西格列汀片样品3

根据实施例1制备磷酸西格列汀片样品3，不同之处在于将无水磷酸氢钙替换为pH值为6.21的产品(日本富士化学)。

实施例4制备磷酸西格列汀片样品4

根据实施例1制备磷酸西格列汀片样品4，不同之处在于将无水磷酸氢钙替换为pH值为7.00的产品(DI-德国Budenheim)。

实施例5制备磷酸西格列汀片样品5

根据实施例1制备磷酸西格列汀片样品5，不同之处在于将无水磷酸氢钙替换为pH值为8.19的产品(湖州展望药业股份有限公司)。

测试例1无水磷酸氢钙pH值对稳定性的影响分析

将所述样品1-5在高温(60℃±2℃)+高湿(92.5％±5％)条件下放置7天、14天，有关物质情况汇总如下：

表1

注：“去氨基”表示西格列汀去氨基杂质，“延胡索加合物”表示西格列汀与富马酸的加合物(下同)。

结果表明，在本发明所述的无水磷酸氢钙pH值范围内，样品的延胡索加合物的含量保持在较低水平，并且西格列汀去氨基杂质含量较低，增长速度非常缓慢，表明本发明制剂的稳定性得到显著改善。

测试例2无水磷酸氢钙粒径及松密度对压片工艺的影响分析

进一步比较不同厂家的无水磷酸氢钙粒径范围及松密度对压片工艺的影响，方法如下：

压片设备：北京创博佳维科技有限公司的C&C800型旋转式压片机

设定参数：压片机转速10-30rpm

片重差异检查设备：电子天平

照重量差异检查法：照重量差异检查法(中国药典2015年版)测定，即取供试品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量，每片重量与平均片重比较。

表2

结果显示：无水磷酸氢钙粒径范围为90-180μm，松密度大于0.7g/mL时，整体物料流动性较好，压片过程顺利，片芯重量差异≤3％，可满足直接压片工艺。测试例3加速试验分析

分别采用A-(Innophos公司生产)、(日本富士化学生产)、湖州展望生产的无水磷酸氢钙，参照实施例1的工艺制备磷酸西格列汀片，包装后与原研制剂共同放置加速条件，考察有关物质变化。

磷酸西格列汀片有关物质质量标准：单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.2％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.2％)。

表3

加速6月稳定性结果表明：采用pH为4.95和6.21的无水磷酸氢钙制备的样品显著优于采用pH为7.00和8.19的无水磷酸氢钙制备的样品，符合质量标准。采用PH7.00和8.19的无水磷酸氢钙制备的样品延胡索加合物和西格列汀去氨基杂质的含量增长较高，稳定性较差。

以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种药物组合物，包含西格列汀、其药学上可接受的盐和/或所述盐的水合物，以及无水磷酸氢钙，所述无水磷酸氢钙的pH值为＜7.0。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述无水磷酸氢钙的pH值为≤6.5，优选为4.5-6.5,更优选为4.8-6.3。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，所述药学上可接受的盐是西格列汀与酸形成的酸加成盐，优选为磷酸西格列汀；所述水合物可以为一分子药学上可接受的盐与0.5、1.0、1.5、2.0、2.5或3.0分子的水形成的水合物，优选为磷酸西格列汀一水合物。

4.根据权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其中所述药物还包含其他辅料，所述其他辅料选自填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、着色剂、矫味剂中的一种或多种；

其中以重量百分比计，当所述药物组合物还包含除无水磷酸氢钙之外的填充剂、崩解剂和/或润滑剂时：

西格列汀、其药学上可接受的盐和/或所述盐的水合物的总含量可以为10-50％，如20-40％；

无水磷酸氢钙的含量可以为20-40％，例如25-35％；

除无水磷酸氢钙之外的填充剂总含量可以为20-40％，例如25-35％；

崩解剂的总含量可以为0.5-10％，例如0.8-5％；

润滑剂的总含量可以为0.5-15％，例如1-10％。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中除无水磷酸氢钙之外的填充剂选自微晶纤维素；崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠；润滑剂选自硬脂酸镁和硬脂富马酸钠；西格列汀、其药学上可接受的盐和/或所述盐的水合物的总重量与无水磷酸氢钙的重量比可以为(0.5-1.5):1，例如(1.0-1.1):1，如(1.03-1.04):1。

6.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含以重量百分比计的如下组分：

7.根据权利要求1-6任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物为固体形式，如粉末固体形式。

8.根据权利要求1-7任一项所述的药物组合物，其中所述无水磷酸氢钙的粒径范围d(0.9)可以为30-210μm，如90-200μm，例如90-180μm；和/或所述无水磷酸氢钙的松密度可以为>0.5g/mL，如>0.7g/mL，例如0.7g/mL-1.5g/mL。

9.一种制剂，例如固体制剂，包含权利要求1-8任一项所述的药物组合物；优选地，所述制剂为片剂或胶囊剂；

所述固体制剂(例如片剂)可以是包衣的或无包衣的；当存在包衣时，所述固体制剂(例如片剂)可以包含片芯和包衣层，所述片芯包含权利要求1-7任一项所述的药物组合物；优选地，所述片剂通过直接压片法制备；进一步优选地，所述片剂的片重差异在±3％的范围内，例如±2％的范围内。

10.权利要求1-8任一项所述药物组合物的制备方法，包括将其包含的组分混合；优选地，先将西格列汀、其药学上可接受的盐和/或所述盐的水合物过筛(如40目筛)，再与其他组分混合。

11.无水磷酸氢钙在制备包含西格列汀、其药学上可接受的盐和/或所述盐的水合物的药物组合物中的用途，所述无水磷酸氢钙的pH值为＜7.0，优选为≤6.5；更优选为4.5-6.5,进一步优选为4.8-6.3。