CN107205984B - 吡咯甲酰胺的固体组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供一种稳定化的吡咯甲酰胺的固体组合物。实现该目的的方式是一种医药用固体组合物，其包含(S)‑1‑(2‑羟乙基)‑4‑甲基‑N‑[4‑(甲基磺酰基)苯基]‑5‑[2‑(三氟甲基)苯基]‑1H‑吡咯‑3‑甲酰胺以及合适的添加剂。

Description

吡咯甲酰胺的固体组合物
技术领域
本发明涉及其中(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(以下有时称为“化合物(I)”)的储存稳定性高的医药用固体组合物，以及其中该化合物经过稳定化的医药用固体组合物的制造方法。
另外，本发明涉及呈片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂形式的固体制剂，其中化合物(I)经过稳定化的，以及这样的其中该化合物经过稳定化的呈片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂形式的固体制剂的制造方法。
背景技术
由下列结构式表示的化合物(I)公开于美国专利号8,524,918中：
[化学式1]
，
并且作为盐皮质激素受体(MR)(醛固酮受体)拮抗剂具有优异的功效，并因此被期待对诸如高血压、心脏疾病[心绞痛、心肌梗塞、心律失常(包括猝死)、心脏衰竭或心脏肥大]、肾脏疾病(糖尿病性肾病、肾小球肾炎或肾硬化症)、脑血管性疾病(脑梗塞或颅内出血)或血管障碍(动脉硬化、PTCA后再狭窄或末梢性循环障碍)之类的疾病具有优异的治疗效果和/或预防效果。此外，也期待对糖尿病肾病的缓解效果。
对于医药制剂的制造而言，重要条件之一是在从该制剂被制造时起至该制剂被患者服用时为止，例如在仓库内的储存、配送以及医院、药店或家庭中的储存等过程中，保持其品质(例如，含量、片剂硬度、溶出性和崩解性)，由此需要在一段长时间内的高储存稳定性。
引用列表
专利文献
专利文献1：WO 2008/126831(美国专利申请公开号2010-0093826，美国专利号8,524,918)。
发明概述
技术问题
作为对其储存稳定性(化学和/或物理储存稳定性)提高的化合物(I)的医药用固体组合物、以及其中该化合物经过稳定化的医药用固体组合物的制造方法，另外对其中化合物(I)经过稳定化，呈片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂形式的固体制剂以及这样的其中化合物经过稳定化，呈片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂形式的固体制剂的制造方法的深入研究的结果，本发明人实现了所述目的，并因此完成了本发明。
问题的解决方案
也就是说，如下文描述的那样，本发明涉及其中由下列结构式表示的化合物(I)经过稳定化的医药用固体组合物：
[化学式2]
以及其中该化合物经过稳定化的医药用固体组合物的制造方法，另外还涉及其中化合物(I)经过稳定化的呈片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂形式的固体制剂，以及这样的其中该化合物经过稳定化的呈片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂形式的固体制剂的制造方法。
本发明的优选实施方案如下所示：
(1)医药用固体组合物，其特征在于含有作为具有下式(I)的化合物的(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺以及具有在5-50μm的范围内的平均粒径的乳糖水合物：
[化学式3]
(2)医药用固体组合物，其特征在于通过将(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺与具有在5-50μm的范围内的平均粒径的乳糖水合物混合并允许所述化合物存在于其中来防止(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺的溶出的减少。
(2-1)上文(2)中所述的医药用固体组合物，其中在根据日本药典第16版的溶出测试法(桨法)中，防止在30分钟的测试时间内的溶出减少，
(2-2)上文(2)中所述的医药用固体组合物，其中在根据日本药典第16版的溶出测试法(桨法)中，在步骤(i)和步骤(ii)之后，防止在从测试开始时起30分钟内的溶出减少：
i)在40℃和75%RH的环境中，在无盖棕色瓶的开放条件下进行2天的储存，
(ii)在进行(i)中的储存之后，牢固地闭合棕色瓶的盖子，然后在60℃下、不控制湿度的环境中进行1周的储存，
(3)上文(1)或(2)中所述的医药用固体组合物，其中所述乳糖水合物是具有在15-50μm的范围内的平均粒径的乳糖水合物，
(4)上文(1)或(2)中所述的医药用固体组合物，其中所述乳糖水合物是具有在15-40μm的范围内的平均粒径的乳糖水合物，
(5)医药用固体组合物，其特征在于通过将(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺与具有在5-50μm的范围内的平均粒径的乳糖水合物混合并允许所述化合物存在于其中来防止崩解时间的延迟，
(5-1)其中防止溶出减少的医药用固体组合物，其特征在于通过将(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺与具有在5-50μm的范围内的平均粒径的乳糖水合物混合并允许所述化合物存在于其中来防止崩解时间的延迟，
(5-2)选自上文(1)至(5-1)的任一项中所述的医药用固体组合物，其还包含低取代的羟丙基纤维素和羟丙基纤维素，
(5-3)选自上文(1)至(5-2)的任一项中所述的医药用固体组合物，其还包含硬脂酸镁，
(5-4)选自上文(1)至(5-3)的任一项中所述的医药用固体组合物，其中通过进一步混合着色剂并允许该试剂存在于其中或通过允许着色剂存在于包衣部分中来改善稳定性，
(6)上文(5)中所述的医药用固体组合物，其中所述崩解时间在10分钟内，
(7)选自上文(1)至(6)的任一项中所述的医药用固体组合物，其中所述医药用固体组合物是片剂，
(8)医药用固体组合物的制造方法，其包括将(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺与添加剂混合的步骤，所述添加剂包括具有在5-50μm的范围内的平均粒径的乳糖水合物，
(8-1)上文(8)中所述的制造方法，其是医药用固体组合物的制造方法，其中通过包括将(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺与添加剂混合的步骤来防止溶出的减少，所述添加剂包括具有在5-50μm的范围内的平均粒径的乳糖水合物，
(8-2)上文(8)中所述的制造方法，其是医药用固体组合物的制造方法，其中通过包括将(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺与添加剂混合的步骤来防止崩解时间的延迟，所述添加剂包括具有在5-50μm的范围内的平均粒径的乳糖水合物，
(9)上文(8)中所述的制造方法，其包括：
通过湿法将(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺、具有在5-50μm的范围内的平均粒径的乳糖水合物、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基纤维素和着色剂造粒的步骤；和
通过加入硬脂酸镁进行压缩成型的步骤，
(9-1)上文(9)中所述的制造方法，其进一步包括包衣步骤，
(10)上文(8)中所述的制造方法，其包括：
通过湿法将(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺、具有在5-50μm的范围内的平均粒径的乳糖水合物、低取代的羟丙基纤维素和羟丙基纤维素造粒的步骤；和
通过加入硬脂酸镁和着色剂进行压缩成型的步骤，
(10-1)上文(10)中所述的制造方法，其进一步包括包衣步骤，
(11)上文(8)中所述的制造方法，其包括：
通过湿法将(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺、具有在5-50μm的范围内的平均粒径的乳糖水合物、低取代的羟丙基纤维素和羟丙基纤维素造粒的步骤；
通过加入硬脂酸镁进行压缩成型的步骤，和
使用包含着色剂的包衣剂的包衣步骤，和
(12)上文(9)至(11)中所述的制造方法，其中所述着色剂是黄色三氧化二铁和/或红色三氧化二铁。
本发明的有利效果
本发明的特征在于，为了获得其中化合物(I)经过稳定化的医药用固体组合物，克服了各种困难，并且最终可以获得其中该化合物经过稳定化的医药用固体组合物。
根据本发明，使得可以制备其中化合物(I)经过稳定化的医药用固体组合物，并且进一步地，使得可以提供其中化合物(I)经过稳定化的呈片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂形式的固体制剂，并且制造这样的其中该化合物经过稳定化的呈片剂、散剂、颗粒剂或胶囊剂形式的固体制剂。
实施方案的描述
本发明中所用的乳糖水合物没有特别限制，只要它可以用作添加剂并且具有在5-50μm的范围内的平均粒径即可。例如，优选使用DFE Pharma的Lactochem (R)粉末、Lactochem (R) 细粉末、Lactochem (R)超细粉末、Pharmatose (R) 450M和Lactohale (R)201。
如本文中所用的“平均粒径”是指当通过筛分装置(例如，由ATM Corporation制造的型号“ATM sonic sifter”等)获得的粒度分布上的积分值达到50%时的粒径。
如需要时，本发明的固体制剂可以进一步包含合适的药理学上可接受的添加剂，例如非乳糖水合物的赋形剂、润滑剂、结合剂、乳化剂、稳定剂、矫味剂和/或崩解剂。
所用的“赋形剂”的实例包括有机赋形剂，所述有机赋形剂包括糖衍生物，例如乳糖、乳糖水合物、绵白糖、葡萄糖，甘露醇和山梨糖醇；淀粉衍生物，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉和糊精；纤维素衍生物，例如结晶纤维素；阿拉伯胶；葡聚糖；和支链淀粉；以及无机赋形剂，包括硅酸盐衍生物，例如轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸钙和偏硅酸铝酸镁；磷酸盐，例如磷酸氢钙；碳酸盐，例如碳酸钙；和硫酸盐，例如硫酸钙。所述赋形剂优选是一种或多种选自纤维素衍生物和糖衍生物的赋形剂，更优选是一种或多种选自乳糖、乳糖水合物、甘露醇的其他晶体和结晶纤维素的赋形剂，并且最优选为乳糖水合物。
所用的“润滑剂”的实例包括硬脂酸；硬脂酸金属盐，例如硬脂酸钙和硬脂酸镁；滑石；胶体二氧化硅；蜡，例如蜂蜡和鲸蜡；硼酸；己二酸；硫酸盐，例如硫酸钠；二醇；富马酸；硬脂酰富马酸钠；蔗糖脂肪酸酯；苯甲酸钠；D,L-亮氨酸；月桂基硫酸盐，例如月桂基硫酸钠和月桂基硫酸镁；硅酸盐，例如无水硅酸和硅酸盐水合物；和上文提到的淀粉衍生物。所述润滑剂优选为硬脂酸金属盐。
所用的“结合剂”的实例包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇和类似于上文提到的赋形剂的化合物。所述结合剂优选为羟丙基纤维素或羟丙甲纤维素。
所用的“乳化剂”的实例包括胶体粘土，例如膨润土和Veegum；金属氢氧化物，例如氢氧化镁和氢氧化铝；阴离子表面活性剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸钙；阳离子表面活性剂，例如苯扎氯铵；和非离子表面活性剂，例如聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯和蔗糖脂肪酸酯。
所用的“稳定剂”的实例包括对羟基苯甲酸酯，例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；醇，例如氯丁醇、苄醇和苯乙醇；苯扎氯铵；酚，例如苯酚和甲酚；硫柳汞；脱氢乙酸；和山梨酸。
所用的“矫味剂”的实例包括甜味剂，例如糖精钠和阿斯巴甜；酸化剂，例如柠檬酸、苹果酸和酒石酸；和风味剂，例如薄荷、柠檬和橙。
所用的“崩解剂”的实例包括纤维素衍生物，例如低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙和内部交联的羧甲基纤维素钠；交联的聚乙烯基吡咯烷酮；和化学改性的淀粉和纤维素，例如羧甲基淀粉和羧甲基淀粉钠。
具有上式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐在固体制剂中的配混量没有特别限制，然而，其优选以例如相对于所述固体制剂的总重量计0.1-10.0重量%(优选0.1-5.0重量%)的量配混。
此外，所述固体制剂的总量中的添加剂的配混量没有特别限制，然而，例如，相对于所述固体制剂的总重量计，优选的是以10.0-93.5重量%(优选44.0-90.0重量%)的量配混赋形剂(也包括乳糖水合物)，以0.5-5.0重量%(优选0.5-3.0重量%)的量配混润滑剂，以0.0-15.0重量%(优选1.0-5.0重量%)的量配混结合剂，并且以2.5-40.0重量%(优选5.0-30.0重量%)的量配混崩解剂。
本发明的固体制剂可以是，例如片剂(包括舌下片剂和口腔内崩解片剂)、胶囊剂(包括软胶囊和微胶囊)、颗粒剂、细粒剂、散剂、丸剂、咀嚼剂、锭剂等，并且优选为散剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂或片剂，最优选片剂。
通过依次进行以下程序获得散剂、颗粒剂、表面包衣的颗粒剂、胶囊剂、片剂或表面包衣的片剂形式的本发明的固体制剂：
(1)加入作为稳定剂和崩解剂等的赋形剂，并且进一步加入配制为化合物(I)(其为活性成分)的散剂所需的助剂(润滑剂等)，和
(2)通过胶囊填充机将获得的粒状粉末压缩填充的胶囊填充步骤，或者通过压片机压缩获得的粒状粉末的压片步骤，然后根据需要，将获得的粒状粉末、颗粒剂或片剂的表面包衣的包衣步骤。
固体制剂的制造方法的实例包括：(1)其中将活性成分和添加剂混合以及通过压片机将得到的混合物直接压缩成型的直接压缩法，(2)其中将添加剂制成颗粒剂，并将活性成分与所述颗粒剂混合，然后将得到的混合物压缩成型的半直接压缩法，(3)其中通过干法将活性成分和添加剂造粒制成颗粒剂以及此后向其中加入润滑剂等，并且将得到的混合物压缩成型的干式颗粒压缩法，以及(4)其中通过湿法将活性成分和添加剂造粒制成颗粒剂以及此后向其中加入润滑剂等，并且将得到的混合物压缩成型的湿式颗粒压缩法。另外，作为造粒法，可以使用流化床造粒法、高剪切造粒法、熔融造粒法等。在本发明中，其中通过湿法将活性成分和添加剂造粒制成颗粒剂，以及此后向其中加入润滑剂等，并且将得到的混合物压缩成型，由此制备片剂的方法是优选的。
例如，本发明的片剂的制造方法如下所述。
将作为活性成分的化合物(I)研磨，并整理粒径，然后通过湿法与赋形剂、结合剂和/或崩解剂一起造粒制成粒料。此后，将所得的粒料通过旋转过筛机来过筛，然后向其中加入润滑剂，接着进一步混合，然后通过压片机将得到的混合物压片，由此获得片剂。
使用例如膜包衣装置进行包衣，并且作为膜衣基剂，例如，可以使用糖衣基剂、水溶性膜衣基剂、肠溶性膜衣基剂、控释膜衣基剂等。
使用绵白糖作为糖衣基剂，并且进一步地，还可以使用选自滑石、沉淀碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、明胶、阿拉伯胶、聚乙烯基吡咯烷酮、普鲁兰多糖等等中的一种类型或两种或更多种类型的组合。
水溶性膜衣基剂的实例包括纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠；合成聚合物，例如聚乙烯基缩醛二乙基氨基乙酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物和聚乙烯基吡咯烷酮；和多糖，例如普鲁兰多糖。
肠溶性膜衣基剂的实例包括纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素和邻苯二甲酸醋酸纤维素；丙烯酸衍生物，例如(甲基)丙烯酸共聚物L、(甲基)丙烯酸共聚物LD和(甲基)丙烯酸共聚物S；以及天然物质，例如虫胶。
控释膜衣基剂的实例包括纤维素衍生物，例如乙基纤维素；和丙烯酸衍生物，例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物乳液。
上文提到的包衣基剂中的两种或更多种类型还可以以适当的比率混合并使用。另外，如需要时，包衣基剂可以包含合适的药理学上可接受的添加剂，例如增塑剂、赋形剂、润滑剂、掩蔽剂、着色剂和/或防腐剂。
可以在本发明中使用的增塑剂的类型没有特别限制，并且可以由本领域技术人员适当地选择。这样的增塑剂的实例包括丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油和山梨糖醇、三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯和柠檬酸三乙酯、月桂酸、蔗糖、右旋糖、山梨糖醇、三醋精、乙酰基柠檬酸三乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯和乙酰基柠檬酸三丁酯。
可以在本发明中使用的掩蔽剂的实例包括氧化钛。
可以在本发明中使用的着色剂的实例包括红色三氧化二铁、黄色三氧化二铁、黑色氧化铁、氧化钛、蓝色1号(亮蓝FCF)、蓝色2号(靛蓝胭脂红)、红色3号(赤藓红)、黄色4号(酒石黄)和黄色5号(日落黄FCF)。
所述着色剂优选为红色三氧化二铁、黄色三氧化二铁或黑色氧化铁，更优选为红色三氧化二铁或黄色三氧化二铁。
对于本发明中所用的着色剂的含量而言，在其中所述着色剂被包含在未包衣的片剂中的情况下，期望的是以相对于所述未包衣的片剂的总重量计优选0.01-1重量%(更优选0.02重量%或更多-0.1重量%)的量配混所述着色剂，并且在其中所述着色剂被包含在膜衣组分中的情况下，期望的是以相对于所述未包衣的片剂的总重量计优选0.003-0.1重量%(更优选0.01重量%或更多-0.1重量%)的量配混所述着色剂。
可以在本发明中使用的防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酯。
作为本发明的固体制剂的活性成分的具有上式(I)的化合物或其药理学上可接受的盐的剂量可根据不同的条件(例如活性成分的功效、患者的症状、年龄或体重等)变化。在口服给药的情况下，其各自通常可以按0.010mg(优选0.625mg)为下限以及100.0mg(优选30.0mg)为上限的每日剂量给药至成人。
(固体制剂的制造方法)
接下来，将参照实施例等进一步详细地描述本发明，但是，下面的实施例仅用于说明性的目的，并且本发明不应被解释为受限于这些实施例。
实施例
(实施例1)乳糖水合物的粒径和制剂的稳定性
(1-1)片剂的制造方法
相对于表1中所示的各乳糖水合物，将化合物(I)、乳糖水合物、低取代的羟丙基纤维素(LH-21，Shin-Etsu Chemical)、羟丙基纤维素(HPC-L，Nippon Soda)和黄色三氧化二铁(Kishi Kasei)以按照表2中所示的组成的配混比称重，并与纯化水一起投入高剪切搅拌造粒机(VG-5或VG-10，Powrex)，通过将叶片旋转速度设定为280或250rpm捏合3分钟，由此获得粒料。将这些粒料通过流化床干燥器(NFLO-2，Powrex或FLO-5M，Freund Corporation)干燥，直至制品温度达到60℃。此后，使用Comil(QC-197或QC-194S，Φ1.143mm，QUADRO)以2200rpm将粒料过筛，由此获得经过筛的粒料。将经过筛的粒料和硬脂酸镁以使得质量混合比为99:1的方式投入V型混合器(2L)，并在39rpm的旋转速度下混合5分钟。通过将片剂重量设定为200mg，将压片压力设定为10kN，使用压片机(Correct 18HUK，Kikusui Seisakusho)将该混合物压缩成型，由此获得直径为8.0mm的未包衣的片剂。通过将供应空气温度设定为75℃并将喷涂速度设定为3g/min，使用包衣机(Hi-Coater Lab 30，Freund Corporation)将获得的未包衣的片剂用膜包衣。
[表1]
*：乳糖水合物的平均粒径是通过使用干式筛分法(ATM sonic sifter，ATMCorporation)测量得到的产品目录值。
[表2]
(1-2)评价方法和结果
对于实施例(1-1)中制造的片剂(分别使用乳糖水合物1-4的片剂a-e)，进行崩解测试和溶出测试，从而将经历了在下列加速片剂降解的储存条件下的储存过程的片剂(经历储存A)与未经历储存A的片剂(对照)进行对比。
储存A：将其中放置有片剂的棕色瓶在40℃和75%RH的环境中在无盖的开放条件下储存2天，此后，闭合棕色瓶的盖子，然后将瓶子在60℃下、不控制湿度的环境中储存1周。
按照根据日本药典第16版的溶出测试法(桨法，50rpm)进行溶出测试，并使用900mL的0.1%聚山梨醇酯80的水溶液(TW-O120V，由Kao Corporation制造)作为测试溶液进行评价。此外，按照根据日本药典第16版的崩解测试法进行崩解测试，并且在不使用辅助盘的情况下进行评价。
结果示于表3中。
[表3]
*：乳糖水合物的平均粒径是通过使用干式筛分法(ATM sonic sifter，ATMCorporation)测量得到的产品目录值。
在使用乳糖水合物3或乳糖水合物4的片剂d和片剂e的情况下，其各自具有较大的平均粒径，相比于对照物的崩解时间，已经经历过储存A的片剂的崩解时间分别延迟了15分钟和16分钟。另一方面，在使用乳糖水合物1或乳糖水合物2的片剂a、片剂b和片剂c的情况下，其各自具有较小的平均粒径，崩解时间的延迟分别为仅4分钟、X分钟和2分钟。
此外，同样对于在片剂d和片剂e的情况下的溶出率(在15分钟时和在30分钟时)，已经经历过储存A的片剂的溶出率减少了20%或更多，然而，在片剂a、片剂b和片剂c的情况下，溶出率几乎没有改变。
因此，这表明：与使用具有较大平均粒径的乳糖水合物的配方相比，使用具有较小平均粒径的乳糖水合物的配方具有在防止伴随崩解延迟的溶出延迟方面的极高效果。
(实施例2)通过加入着色剂的制剂的稳定性
(2-1)片剂的制造方法
将化合物(I)、乳糖水合物(Pharmatose 450M, DFE Pharma)、低取代的羟丙基纤维素(LH-21，Shin-Etsu Chemical)、羟丙基纤维素(HPC-L，Nippon Soda)和黄色三氧化二铁(Kishi Kasei)以根据表4中所示的组成的配混比称重，并与纯化水一起投入高剪切搅拌造粒机(VG-10，Powrex)，通过将叶片旋转速度设定为250rpm捏合3分钟，由此获得粒料。将这些粒料通过流化床干燥器(FLO-5M，Freund Corporation)干燥，直至制品温度达到60℃。此后，使用Comil(QC-194S，Φ1.143mm，QUADRO)以2200rpm过筛，由此获得经过筛的粒料。将经过筛的粒料和硬脂酸镁以使得质量混合比为99:1的方式投入V型混合器(5L)，并在34rpm的旋转速度下混合5分钟。通过将片剂重量设定为200mg，将压片压力设定为10kN，使用压片机(Correct 18HUK，Kikusui Seisakusho)将该混合物压缩成型，由此获得直径为8.0mm的未包衣的片剂。通过将供应空气温度设定为75℃并将喷涂速度设定为3g/min，使用包衣机(Driacouter 200，Freund Corporation)将获得的未包衣的片剂用膜包衣。
[表4]
(2-2)评价方法和结果
将在(2-1)中制备的片剂在25℃/60%RH的开放条件下放置25天(2000勒克斯/小时)，此后，使用HPLC(1290 Infinity，Agilent)在表5中所示的条件下测量有机杂质的量。
[表5]
测量波长 287 nm
柱 YMC-Pack Pro C18 RS (4.6 mm ID × 100 mm, 3.0 μm, 由YMC制造)
柱温 40℃
流动相A 0.01 mol/L 磷酸盐缓冲液(pH 3.4)/ 乙腈混合溶液(16:9)
流动相B 乙腈
分析时间 40 min
进样量 10 μL
样品冷却器温度 约25℃的恒温
结果示于表6中(从所有有机杂质的初始值起增加的量(%))。
已发现，与其中未使用着色剂的片剂(片剂i)相比，在其中将黄色三氧化二铁用作包衣剂中或未包衣的片剂组分中的着色剂的片剂(片剂a和片剂f-h)的情况下，由光所导致增加的从所有有机杂质的初始值起增加的量非常小，因此稳定性优异。
[表6]

Claims (8)

1.医药用固体组合物，其特征在于包含作为具有下式(I)的化合物的(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺以及具有在5-50μm的范围内的平均粒径的乳糖水合物：
。
2.根据权利要求1所述的医药用固体组合物，其中所述乳糖水合物是具有在15-50μm的范围内的平均粒径的乳糖水合物。
3.根据权利要求1所述的医药用固体组合物，其中所述乳糖水合物是具有在15-40μm的范围内的平均粒径的乳糖水合物。
4.根据权利要求1所述的医药用固体组合物，其中所述组合物具有在10分钟内的崩解时间。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的医药用固体组合物，其中所述医药用固体组合物是片剂。
6.一种医药用固体组合物的制造方法，其包括将(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺与添加剂混合的步骤，所述添加剂包括具有在5-50μm的范围内的平均粒径的乳糖水合物。
7.根据权利要求6所述的制造方法，其包括：
通过湿法将(S)-1-(2-羟乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺、具有在5-50μm的范围内的平均粒径的乳糖水合物、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基纤维素和着色剂造粒的步骤；和
通过加入硬脂酸镁进行压缩成型的步骤。
8.根据权利要求7所述的制造方法，其中所述着色剂是黄色三氧化二铁或红色三氧化二铁。
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