TWI686195B - 吡咯羧醯胺之固體組成物及其製法 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題為提供安定化之吡咯羧醯胺之固體組成物。

本發明之解決手段為一種醫藥用之固體組成物，其含有(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺、與適宜添加劑。

Description

吡咯羧醯胺之固體組成物及其製法
本發明係關於(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺((S)-1-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-N-[4-methylsulfonyl)phenyl]-5-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1H-pyrrole-3-carboxamide，以下有時稱為「化合物(I)」)之保存安定性高的醫藥用固體組成物，及該經安定化之醫藥用固體組成物的調製方法。
又，本發明係關於化合物(I)之安定化錠劑、散劑、顆粒劑及膠囊劑形式的固體製劑，以及此等安定化錠劑、散劑、顆粒劑及膠囊劑形式之固體製劑的製造方法。
以下構造式：
Figure 105102294-A0305-02-0003-1
所示之化合物(I)揭示於美國專利第8,524,918號，由於具有做為礦物類皮質激素(mineralocorticoid)受體(MR)(醛固酮受體)拮抗藥的優良活性，對於高血壓症、心臟疾病[狹心症、心肌梗塞、心律不整(包含猝死)、心臟衰竭或心肥大]、腎臟疾病(糖尿病性腎症、絲球體腎炎或腎硬化症)、腦血管性疾病(腦梗塞或腦出血)或血管障礙(動脈硬化症、PTCA後再狹窄、末梢性循環障礙)等疾病，可期待優良之治療效果及/或預防效果。再者，對於糖尿病性腎症之改善，亦可期待效果。
醫藥品之製劑，在從其製造至患者服用為止之過程，例如倉庫內之保存、配送、醫院或藥局或者家庭之保存等過程中，保持其品質(例如，含量、錠劑硬度、溶出性、崩散性)為重要條件，因而尋求長期的高保存安定性。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1 國際公開公報WO 2008/126831(美國公開公報US2010-0093826、美國專利第8524918號)
[發明之概要]
本發明人等，對於提高保存安定性(化學上及/或物理上)之化合物(I)之醫藥用固體組成物、及其安定化之醫藥用固體組成物之調製方法，再者，對於化 合物(I)之安定化錠劑、散劑、顆粒劑及膠囊劑形式的固體製劑、及此等安定化錠劑、散劑、顆粒劑及膠囊劑之形式之固體製劑的製造方法專心研究之結果，解決此課題，而使得本發明完成。
亦即，本發明如以下說明：以下構造式：
Figure 105102294-A0305-02-0005-2
所示之化合物(I)之安定化醫藥用固體組成物、及其安定化醫藥用固體組成物的調製方法，再者，化合物(I)之安定化錠劑、散劑、顆粒劑及膠囊劑形式的固體製劑、及此等安定化錠劑、散劑、顆粒劑及膠囊劑形式之固體製劑的製造方法。
本發明之較佳態樣如以下所示。
(1)一種醫藥用固體組成物，其特徵為含有具有下述式(I)之化合物，即(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺
Figure 105102294-A0305-02-0006-3
 與平均粒徑在5~50μm之範圍內的乳糖水合物；(2)一種醫藥用固體組成物，其特徵為藉由使(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺，與平均粒徑在5~50μm之範圍內的乳糖水合物混合存在，而防止(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺之溶出降低；(2-1)如上述(2)記載之醫藥用固體組成物，其在第16版修訂日本藥典之溶出試驗法(槳法(paddle method))中，可防止試驗時間30分鐘時間點之溶出降低；(2-2)如上述(2)記載之醫藥用固體組成物，其中(i)在無加蓋之褐色瓶之開放系統中，於40℃75%RH環境下保存二日，(ii)於(i)之保存後，將褐色瓶之蓋固定封閉，在60℃不控制濕度之環境下保存1週，(i)及(ii)之步驟後，於第16版修訂日本藥典之溶出試驗法(槳法)中，可防止從試驗開始至30分鐘時間點之溶出降低； (3)如上述(1)或(2)記載之醫藥用固體組成物，其中乳糖水合物係平均粒徑在15~50μm之範圍內的乳糖水合物；(4)如上述(1)或(2)記載之醫藥用固體組成物，其中乳糖水合物係平均粒徑在15~40μm之範圍內的乳糖水合物；(5)一種醫藥用固體組成物，其特徵為藉由使(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺、與平均粒徑在5~50μm之範圍內的乳糖水合物混合存在，而防止崩散時間之延遲；(5-1)一種防止溶出降低之醫藥用固體組成物，其特徵為藉由使(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺、與平均粒徑為5~50μm之範圍內之乳糖水合物混合存在，而防止崩散時間之延遲；(5-2)如選自上述(1)至(5-1)中任一項記載之醫藥用固體組成物，其進一步含有低取代度羥基丙基纖維素及羥基丙基纖維素；(5-3)如選自上述(1)至(5-2)中任一項記載之醫藥用固體組成物，其進一步含有硬脂酸鎂；(5-4)如選自上述(1)至(5-3)中任一項記載之醫藥用固體組成物，其中藉由進一步使著色劑混合存在，或使著色劑存在於包衣部分，而提高安定性； (6)如上述(5)記載之醫藥用固體組成物，其中崩散時間在10分鐘以內；(7)如選自上述(1)至(6)中任一項記載之醫藥用固體組成物，其中該醫藥用固體組成物為錠劑；(8)一種醫藥用固體組成物之製法，其包含將(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺、與包含平均粒徑在5~50μm範圍內之乳糖水合物之添加劑混合的步驟；(8-1)如上述(8)記載之製法，其係藉由包含將(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺、與包含平均粒徑在5~50μm範圍內之乳糖水合物之添加劑混合的步驟，而防止溶出降低的醫藥用固體組成物之製法；(8-2)如上述(8)記載之製法，其係藉由包含將(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺、與包含平均粒徑在5~50μm之範圍內之乳糖水合物之添加劑混合的步驟，而防止崩散時間之延遲的醫藥用固體組成物之製法；(9)如上述(8)記載之製法，其包含：將(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺、與平均粒徑在5~50μm之範圍內之乳糖水合物、低取代度羥基丙基纖維素、羥基丙基纖維素及著色劑以濕式法造粒的步驟，以及 添加硬脂酸鎂進行壓縮成形的步驟；(9-1)如上述(9)記載之製法，其進一步包含包衣步驟；(10)如上述(8)記載之製法，其包含將(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺、與平均粒徑在5~50μm之範圍內之乳糖水合物、低取代度羥基丙基纖維素及羥基丙基纖維素以濕式法造粒的步驟，及添加硬脂酸鎂與著色劑，進行壓縮成形的步驟；(10-1)如上述(10)記載之製法，其進一步包含包衣步驟；(11)如上述(8)記載之製法，其包含將(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺、與平均粒徑在5~50μm之範圍內之乳糖水合物、低取代度羥基丙基纖維素及羥基丙基纖維素以濕式法造粒的步驟，及添加硬脂酸鎂進行壓縮成形的步驟，以及使用包含著色劑之包衣劑的包衣步驟；(12)如上述(9)至(11)中所記載之製法，其中該著色劑係黃色三氧化二鐵及/或三氧化二鐵。
本發明，為了得到化合物(I)之安定化醫藥用固體組成物，克服各種困難，最後具有能得到該安定化醫藥用固體組成物的特徵。
藉由本發明，可調製化合物(I)之安定化醫藥用固體組成物，再者，可提供化合物(I)之安定化錠劑、散劑、顆粒劑及膠囊劑形式的固體製劑，及製造此等安定化錠劑、散劑、顆粒劑及膠囊劑形式的固體製劑。
[用於實施發明之態樣]
在本發明中所使用之乳糖水合物，係可使用做為醫藥品添加物者，其平均粒徑在5-50μm之範圍內即可，無特別限制。例如，DFE製藥之Lactochem® Powder、Lactochem® Fine Powder、Lactochem® Extra Fine Powder、Pharmatose® 450M、Lactohale® 201為適合。
本發明中之「平均粒徑」意指相當於藉由篩分裝置(例如，ATM corp製，型式「ATM sonic sifter」等)所求得之粒度分布中之50%累積值的粒徑。
本發明之固體製劑視需要，可進一步包含適宜之藥理學上容許之乳糖水合物以外之賦形劑、潤滑劑、黏合劑、乳化劑、安定劑、矯味矯臭劑及/或崩散劑等添加劑。
就所使用之「賦形劑」而言，可列舉例如：乳糖、乳糖水合物、白糖、葡萄糖、如甘露醇或山梨醇之糖衍生物；如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α-澱粉或糊精之澱粉衍生物；如結晶纖維素之纖維素衍生物；阿拉伯 膠；葡萄聚糖；或聚三葡萄糖(pullulan)等有機系賦形劑；或者，如輕質矽酸酐、合成矽酸鋁、矽酸鈣或偏矽酸鋁酸鎂之矽酸鹽衍生物；如磷酸氫鈣之磷酸鹽；如碳酸鈣之碳酸鹽；或如硫酸鈣之硫酸鹽等無機系賦形劑；較佳為選自纖維素衍生物及糖衍生物之一種以上賦形劑；更佳為選自乳糖、乳糖水合物、甘露醇以外之結晶及結晶纖維素的一種以上賦形劑；最佳為乳糖水合物。
就所使用之「潤滑劑」而言，可列舉例如：硬脂酸；如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂之硬脂酸金屬鹽；滑石粉；膠體矽石；如蜂蠟或鯨蠟之蠟類；硼酸；己二酸；如硫酸鈉之硫酸鹽；二醇；富馬酸；富馬酸硬脂鈉；蔗糖脂肪酸酯；苯甲酸鈉；D,L-白胺酸；如月桂基硫酸鈉或月桂基硫酸鎂之月桂基硫酸鹽；如矽酸酐或矽酸水合物之矽酸類；或上述澱粉衍生物等；較佳為硬脂酸金屬鹽。
就所使用之「黏合劑」而言，可列舉例如：羥基丙基纖維素、羥丙甲纖維素(hypromellose)、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、或與前述賦形劑同樣之化合物等，其中較佳為羥基丙基纖維素或羥丙甲纖維素。
就所使用之「乳化劑」而言，可列舉例如：如皂土或矽酸鋁鎂(Veegum)之膠體性黏土；如氫氧化鎂或氫氧化鋁之金屬氫氧化物；如月桂基硫酸鈉或硬脂酸鈣之陰離子界面活性劑；如氯化苄院銨(benzalkonium chloride)之陽離子界面活性劑；或如聚氧乙烯院基醚、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯之非離子界面活性劑。
就所使用之「安定劑」而言，可列舉例如：如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯之對羥基苯甲酸酯類；如氯丁醇、苄基醇或苯基乙醇之醇類；氯化苄院銨；如酚或甲酚之酚類；硫柳汞(thimerosal)；脫氫乙酸；或山梨酸等。
就所使用之「矯味矯臭劑」而言，可列舉例如：如糖精鈉或阿斯巴甜之甜味料；如檸檬酸、蘋果酸或酒石酸之酸味料；或如薄荷醇、檸檬或柳橙之香料等。
就所使用之「崩散劑」而言，可列舉例如：如低取代度羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈣或內部交聯羧基甲基纖維素鈉之纖維素衍生物；交聯聚乙烯吡咯啶酮；或如羧基甲基澱粉或羧基甲基澱粉鈉之經化學修飾的澱粉‧纖維素類等。
固體製劑中之具有上述通式(I)的化合物或其藥理上容許之鹽的摻入量，無特別限制，然而，較佳為例如相對於固體製劑總重量，摻入0.1~10.0重量%(更佳為0.1~5.0重量%)。
又，在固體製劑總量中添加劑之摻入量，無特別限制，然而，較佳為例如相對於固體製劑總重量，摻入10.0~93.5重量%(更佳為44.0~90.0重量%)之包含乳糖水合物的賦形劑、0.5~5.0重量%(更佳為0.5~3.0重量%)之潤滑劑、0.0~15.0重量%(更佳為1.0~5.0重量%)之黏合劑、2.5~40.0重量%(更佳為5.0~30.0重量%)之崩散劑。
本發明之固體製劑，可為例如錠劑(包含舌下錠、口腔內崩散劑)、膠囊劑(包含軟膠囊、微膠囊)、顆粒劑、細粒劑、散劑、丸劑、咀嚼劑或片劑(troche)等；較佳為散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑或錠劑；最佳為錠劑。
本發明之固體製劑，藉由在為有效成分之化合物(I)之粉末中，依序進行：(1)添加為安定劑之賦形劑及崩散劑等，及進一步製劑化所需要之助劑(潤滑劑等)，(2)將所得到之粒狀粉末藉由膠囊充填機進行壓縮充填的膠囊充填步驟，或將所得到之粒狀粉末藉由打錠機進行壓縮的錠劑化步驟，再者視需要可將所得到之粒狀粉末、顆粒或錠劑之表面包衣的包衣步驟，得到散劑、顆粒劑、表面包衣顆粒劑、膠囊劑、錠劑、表面包衣錠劑。
就固體製劑之製造方法而言，可列舉(1)將有效成分與添加劑混合，藉由打錠機以原樣進行壓縮成形之直接打錠法；(2)將添加劑製成顆粒，在其中混入藥劑，進行壓縮成形之半直接打錠法；(3)將有效成分與添加劑以乾式法製成顆粒，進行造粒後，於其中添加潤滑劑等，進行壓縮成形之乾式顆粒壓縮法；(4)將有效成分與添加劑以濕式法製成顆粒，進行造粒後，於其中添加潤滑劑等，進行壓縮成形之濕式顆粒壓縮法等。又，就造粒化方法而言，可使用流動造粒法、高速攪拌造粒法、熔融造粒法(melting granulation)等手段。在本發明 中，以將有效成分與添加劑藉由濕式法製成顆粒，進行造粒後，於其中添加潤滑劑等，進行壓縮成形，調製錠劑的方法為較佳。
例如，本發明之錠劑之製造方法，如以下說明。
將為有效成分之化合物(I)粉碎，整理粒徑後，與賦形劑、黏合劑及/或崩散劑藉由濕式法製成顆粒，進行造粒。然後，將該顆粒藉由整粒機篩分後，添加潤滑劑，進一步混合後，藉由打錠機打錠，得到錠劑。
包衣係使用例如包膜衣裝置而進行，就膜衣基劑而言，可列舉例如：糖衣基劑、水溶性膜衣基劑、腸溶性膜衣基劑或緩釋性膜衣基劑等。
就糖衣基劑而言，可使用白糖，再者，亦可將選自滑石粉、沉降碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮及聚三葡萄糖等之1種或2種以上組合而使用。
就水溶性膜衣基劑而言，可列舉例如：如羥基丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥基乙基纖維素、甲基羥基乙基纖維素或羧基甲基纖維素鈉之纖維素衍生物；如聚乙烯基縮醛二乙基胺基乙酸酯、甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物或聚乙烯吡咯啶酮之合成高分子；或如聚三葡萄糖之多醣類等。
就腸溶性膜衣基劑而言，可列舉例如：如羥基丙基甲基纖維素酞酸酯、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羧基甲基乙基纖維素或乙酸酞酸纖維素之 纖維素衍生物；如(甲基)丙烯酸共聚物L、(甲基)丙烯酸共聚物LD或(甲基)丙烯酸共聚物S之丙烯酸衍生物；或如蟲膠之天然物等。
就緩釋性膜衣基劑而言，可列舉例如：如乙基纖維素之纖維素衍生物；或如甲基丙烯酸胺基烷酯共聚物RS或丙烯酸乙酯‧甲基丙烯酸甲酯‧共聚物乳液之丙烯酸衍生物等。
上述包衣基劑亦可將其2種以上以適宜比例混合而使用。又，視需要，亦可進一步包含適宜之藥理學上容許之塑化劑、賦形劑、潤滑劑、遮蔽劑、著色劑及/或防腐劑等添加劑。
可使用於本發明之塑化劑的種類無特別限定，本技術領域人士可適宜選擇。就此種塑化劑而言，可列舉例如：丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油及山梨醇、甘油三乙酸酯、酞酸二乙酯及檸檬酸三乙酯、月桂酸、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘油三乙酸酯、檸檬酸乙醯基三乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯或乙醯基檸檬酸三丁酯等。
就可使用於本發明之遮蔽劑而言，可列舉例如：氧化鈦等。
就可使用於本發明之著色劑而言，可列舉例如：三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、黑氧化鐵、氧化鈦、藍色1號(亮藍FCF(Brilliant Blue FCF))、藍色2號(靛卡紅(Indigo carmine))、紅色3號(赤藻紅(Erythrosine))、黃色4號(酒石黃(Tartrazine))、黃色5號(晚霞黃FCF(Sunset Yellow FCF))等。
較佳為三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、及黑氧化鐵，更佳為三氧化二鐵及黃色三氧化二鐵。
可使用於本發明之著色劑之含量，在包含於未包衣錠成分中之情況，較佳為相對於未包衣錠之總重量而言，摻入0.01~1重量%(更佳0.02%以上至0.1重量%)；在包含於膜衣成分中之情況，較佳為相對於未包衣錠之總重量而言，摻入0.003~0.1重量%(更佳為0.01%以上至0.1重量%)。
就可使用於本發明之防腐劑而言，可列舉例如：對羥苯甲酸酯等。
為本發明之固體製劑之有效成分的具有上述通式(I)之化合物或其藥理上容許之鹽的投與量，可隨藥劑之活性、患者之症狀、年齡或體重等各種條件而改變。其投與量在經口投與之情況，通常對成人而言，1日，下限為可投與0.010mg(較佳為0.625mg)，上限為可投與100.0mg(較佳為30.0mg)。(固體製劑之製造方法)
最後，藉由實施例等更詳細說明本發明，然而以下實施例僅為用於說明本發明，不能曲解為將本發明限定於此等實施例。
[實施例]
(實施例1)乳糖水合物之粒徑及製劑之安定性
(1-1)錠劑之製造方法
關於表1所示之各乳糖水合物，將化合物(I)、乳糖水合物、低取代度羥基丙基纖維素(LH-21，信越化學)、 羥基丙基纖維素(HPC-L，日本曹達)及黃色三氧化二鐵(癸巳化成)，以依照表2所示之組成的摻入比率量取，與純水一起投入高速攪拌造粒機(VG-5或VG-10，Powrex)後，以葉片旋轉數280或250rpm混練3分鐘，得到造粒粉末。將該造粒粉末以流動層乾燥機(NFLO-2，Powrex或FLO-5M，Freund產業)乾燥至製品溫度成為60℃為止，然後，使用Comil(QC-197或QC-194S，Φ1.143mm，QUADRO)，以2200rpm篩分，得到經整理之顆粒。將該經整理之顆粒及硬脂酸鎂依照質量混合比率成為99：1之方式投入V型混合機(2L)，以旋轉數39rpm混合5分鐘。將其使用打錠機(Correct 18HUK，菊水製作所)，以錠劑質量200mg，打錠壓力10kN進行成形，得到
Figure 105102294-A0202-12-0015-21
-8.0mm之未包衣錠。對於所得到之未包衣錠，使用包衣機(HiCoater Lab 30，Freund)，於給氣溫度75℃、噴霧速度3g/分鐘下施加膜衣。
Figure 105102294-A0202-12-0015-5
Figure 105102294-A0202-12-0016-6
(1-2)評價方法及結果
關於實施例(1-1)中所製造之錠劑(分別使用乳糖水合物1~4之錠劑a~e)，實施比較經過在使錠劑劣化加速的以下環境條件下之保存程序(保存A)之錠劑(即保存A)與不經過保存A之錠劑(對照)之崩散試驗及溶出試驗。
保存A：將放入錠劑之褐色瓶，在無加蓋之開放系統中，於40℃，75%RH環境下保存二日後，封閉褐色瓶之蓋，於60℃，不控制濕度之環境下保存1週。
溶出試驗係以第16版修訂日本藥典之溶出試驗法(槳法，50rpm)為基準，使用900ml之0.1% Polysorbate 80(TW-O120V，花王製)水溶液做為試驗液，進行評價。又，崩散試驗係以第16版修訂日本藥典之崩散試驗法為基準，無需輔助盤，進行評價。
將結果示於表3。
Figure 105102294-A0202-12-0017-7
在使用平均粒徑較大之乳糖水合物3及乳糖水合物4之錠劑d、錠劑e的情況，經過保存A之錠劑之崩散時間分別比對照組延遲15分鐘及16分鐘。與此相對地，在使用較小平均粒徑之乳糖水合物1及乳糖水合物2之錠劑a、錠劑b及錠劑c的情況，崩散時間之延遲僅留在4分鐘、X分鐘及2分鐘。
又，關於錠劑d、錠劑e之情況的溶出率(在15分鐘及30分鐘時間點)，經過保存A之錠劑降低20%以上，相對地，就錠劑a、錠劑b及錠劑c而言，幾乎未發生變化。
因此，使用較小平均粒徑之乳糖水合物的處方，與使用較大平均粒徑之乳糖水合物的處方相比，顯示防止伴隨崩散延遲之溶出延遲的效果極高，溶出安定性優良。
(實施例2)藉由著色劑添加之製劑的安定性
(2-1)錠劑之製造方法
將化合物(I)、乳糖水合物(Pharmatose 450M，DFE製藥)、低取代度羥基丙基纖維素(LH-21，信越化學)、羥基丙基纖維素(HPC-L，日本曹達)及黃色三氧化二鐵(癸巳化成)，以依照表4所示之組成的摻入比率量取，與純水一起投入高速攪拌造粒機(VG-10，Powrex)後，以葉片旋轉數250rpm混練3分鐘，得到造粒粉末。將該造粒粉末藉由流動層乾燥機(FLO-5M，Freund產業)乾燥至製品溫度成為60℃，然後，使用Comil(QC-194S，Φ1.143mm，QUADRO)，以2200rpm篩分，得到經整理之顆粒。將該經整理之顆粒與硬脂酸鎂以質量混合比率成為99：1之方式投入V型混合機(5L)中，並以旋轉數34rpm混合5分鐘。將其使用打錠機(Correct 18HUK，菊水製作所)，以錠劑質量200mg、打錠壓力10kN進行成形，得到
Figure 105102294-A0202-12-0018-14
-8.0mm之未包衣錠。對所得到之未包衣錠，使用包衣機(Doria Coater 200，Freund)，於給氣溫度75℃、噴霧速度3g/分鐘下施加膜衣。
Figure 105102294-A0202-12-0019-9
(2-2)評價方法及結果
將(2-1)中所製造之錠劑，於25℃/60%RH/25日(2000Lux/時)開放條件下放置後，使用HPLC(1290 Infinity，Agilent)，以表5所示之條件測定類似物量(analog quantity)。
Figure 105102294-A0202-12-0019-10
將其結果示於表6(總類似物質自初期值增加之量(%))。
在包衣劑中或未包衣錠成分中使用為著色劑之黃色三氧化二鐵的錠劑(錠劑a、錠劑f~h)時，與不使用著色劑之錠劑(錠劑i)相較，因光而增加之總類似物質，自初期值增加之量非常少，可知安定性優良。
Figure 105102294-A0202-12-0020-11
Figure 105102294-A0202-11-0002-1

Claims (10)

  1. 一種醫藥用固體組成物，其特徵為含有：具有下述式(I)之化合物：
    Figure 105102294-A0305-02-0023-4
     即(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺，與平均粒徑在5~50μm之範圍內的乳糖水合物。
  2. 一種醫藥用固體組成物，其特徵為藉由使(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺、與平均粒徑在5~50μm之範圍內的乳糖水合物混合存在，而防止(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺之溶出降低。
  3. 如請求項1或2之醫藥用固體組成物，其中該乳糖水合物為平均粒徑15~50μm之範圍內的乳糖水合物。
  4. 如請求項1或2之醫藥用固體組成物，其中該乳糖水合物為平均粒徑15~40μm之範圍內的乳糖水合物。
  5. 一種醫藥用固體組成物，其特徵為藉由使(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基) 苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺、與平均粒徑在5~50μm之範圍內的乳糖水合物混合存在，而防止崩散時間之延遲。
  6. 如請求項5之醫藥用固體組成物，其中崩散時間為10分鐘以內。
  7. 如請求項1至2及5至6中任一項之醫藥用固體組成物，其中該醫藥用固體組成物為錠劑。
  8. 一種醫藥用固體組成物之製法，其包含將(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺、與包含平均粒徑在5~50μm之範圍內之乳糖水合物的添加劑混合的步驟。
  9. 如請求項8之製法，其包含將(S)-1-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-[4-(甲基磺醯基)苯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醯胺，與平均粒徑在5~50μm之範圍內之乳糖水合物、低取代度羥基丙基纖維素、羥基丙基纖維素及著色劑以濕式法造粒的步驟，及添加硬脂酸鎂進行壓縮成形的步驟。
  10. 如請求項9之製法，其中該著色劑為黃色三氧化二鐵或三氧化二鐵。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2133330A1 (en) * 2007-04-09 2009-12-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Atropisomer of pyrrole derivative

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3506276C1 (de) * 1985-02-22 1986-04-24 Meggle Milchindustrie Gmbh & Co Kg, 8094 Reitmehring Direkttablettiermittel
FR2752162B1 (fr) * 1996-08-07 1998-11-06 Jouveinal Lab Comprime de maleate de trimebutine pellicule
MXPA06014587A (es) * 2004-06-17 2007-04-27 Forest Laboratories Formulaciones de liberacion modificada de formulaciones de dosificacion oral de memantina.
PT1773768T (pt) * 2004-07-30 2018-11-30 Exelixis Inc Derivados de pirrol como agentes farmacêuticos
JP2010111657A (ja) * 2008-10-07 2010-05-20 Daiichi Sankyo Co Ltd ピロール誘導体のアトロプ異性体を含有する医薬
EP2359813A1 (en) * 2010-02-04 2011-08-24 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical composition comprising N-(2-chloro-6-methylphenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolecarboxamid
KR101725462B1 (ko) * 2012-10-12 2017-04-11 이에이 파마 가부시키가이샤 칼슘 길항약／안지오텐신 ｉｉ 수용체 길항약 함유 의약 제제
JP6027911B2 (ja) * 2013-02-18 2016-11-16 フロイント産業株式会社 賦形剤造粒物及びその製造方法、並びに錠剤
JP6107226B2 (ja) * 2013-02-26 2017-04-05 ニプロ株式会社 医薬組成物
JP5689192B2 (ja) * 2014-02-21 2015-03-25 大日本住友製薬株式会社 光安定性の向上した組成物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2133330A1 (en) * 2007-04-09 2009-12-16 Daiichi Sankyo Company, Limited Atropisomer of pyrrole derivative

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