TWI717339B - 含有著色劑的固體製劑 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題在於提供一種使[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸一苯磺酸鹽安定化之醫藥用固體製劑，且提供一種該經安定化的醫藥用固體製劑之調製方法。

解決手段為一種醫藥用固體製劑，其含有作為具有下述式(I)之化合物的[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸一苯磺酸鹽 (i)選自包含D-甘露糖醇、乳糖、玉米澱粉、及結晶纖維素之群組中的1種或2種以上、(ii)羧甲基纖維素鈣、及(iii)著色劑。

Description

含有著色劑的固體製劑
本發明係關於藉由含有著色劑而使[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸一苯磺酸鹽([(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid monobenzenesulfonate，以下有時稱為「化合物(I)」)安定化之醫藥用固體製劑、及該經安定化的醫藥用固體製劑之調製方法。
又，本發明係關於藉由含有著色劑而使化合物(I)安定化之錠劑、及該經安定化的錠劑之製造方法。
下述結構式：
Figure 105108394-A0202-12-0001-3
所示之化合物(I)係揭示於US 2010/249229，因具有作為α2δ配位體之優異活性，故對於疼痛、中樞神經系統障礙等障礙，可期待優異的治療效果及/或預防效果。又，含有化合物(I)之醫藥組成物已揭示於EP2826477。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]US 2010/249229
[專利文獻2]EP 2826477
本發明人等，為了開發藉由含有著色劑而使化合物(I)安定化之醫藥用固體製劑、及經安定化的醫藥用固體製劑之調製方法，持續專心研究，其結果，在此解決該課題而完成本發明。
亦即，本發明如以下所說明，係發現藉由在下述結構式：
Figure 105108394-A0202-12-0002-4
所示之化合物(I)中含有著色劑而使化合物(I)安定化者，為一種含有該化合物(I)與著色劑之醫藥用固體製劑、及一種該經安定化的醫藥用固體製劑之調製方法。
本發明之較佳態樣係如下所示。
[1]一種醫藥用固體製劑，其含有作為具有下述式(I)之化合物的[(1R,5S,6S)-6-(胺基 甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸一苯磺酸鹽
Figure 105108394-A0305-02-0005-1
、與(i)選自包含D-甘露糖醇、乳糖、玉米澱粉、及結晶纖維素之群組中的1種或2種以上、(ii)羧甲基纖維素鈣、及(iii)作為著色劑之氧化鈦、以及其他之著色劑1種或2種以上。
[2]如[1]記載之醫藥用固體製劑，其中(i)為D-甘露糖醇。
[3]如[2]記載之醫藥用固體製劑，其中D-甘露糖醇係其平均粒徑小於150μm之D-甘露糖醇。
[4]如[2]記載之醫藥用固體製劑，其中D-甘露糖醇係其平均粒徑為100μm以下之D-甘露糖醇。
[5]如[1]至[4]中任一項記載之醫藥用固體製劑，其中(iii)之著色劑為氧化鈦、以及選自包含三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、黑氧化鐵、藍色1號、藍色2號、紅色3號、黃色4號、黃色5號之群組中的1種或2種以上。
[6]如選自[1]至[4]中任一項記載之醫藥用固體製劑，其中(iii)之著色劑為氧化鈦、三氧化二鐵、及黃色三氧化二鐵。
[7]如[6]記載之醫藥用固體製劑，其中(iii)之著色劑為氧化鈦、三氧化二鐵、及黃色三氧化二鐵，且各自的含量為：氧化鈦0.05~0.8重量%、三氧化二鐵0.003~ 0.01重量%、及黃色三氧化二鐵0.006~0.02重量%。
[8]如[5]至[7]中任一項記載之醫藥用固體製劑，其中氧化鈦為金紅石型氧化鈦。
[9]如選自[1]至[8]中任一項記載之醫藥用固體製劑，其中(ii)羧甲基纖維素鈣的含量為總重量的2~20重量%。
[10]如選自[1]至[8]中任一項記載之醫藥用固體製劑，其中(ii)羧甲基纖維素鈣的含量為5~15重量%。
[11]如選自[1]至[10]中任一項記載之醫藥用固體製劑，其進一步含有硬脂酸鎂或硬脂醯反丁烯二酸鈉(sodium stearyl fumarate)。
[12]如選自[1]至[10]中任一項記載之醫藥用固體製劑，其進一步含有硬脂酸鎂。
[13]如[12]記載之醫藥用固體製劑，其中硬脂酸鎂的含量為總重量的0.5~5重量%。
[14]如[12]記載之醫藥用固體製劑，其中硬脂酸鎂的含量為總重量的1~3重量%。
[15]如選自[1]至[14]中任一項記載之醫藥用固體製劑，其係將(iii)之著色劑混合於包衣劑而使用時之該著色劑的使用量相對於未包衣錠的總重量而言為0.05重量%以上2.0重量%以下之藉由包衣劑而經包衣之錠劑。
[16]如選自[1]至[14]中任一項記載之醫藥用固體製劑，其係將(iii)之著色劑混合於包衣劑而使用時之該著色劑的使用量相對於未包衣錠的總重量而言為0.1重量%以上1.0重量%以下之藉由包衣劑而經包衣之錠劑。
[17]如選自[1]至[16]中任一項記載之醫藥用固體 製劑，其中具有式(I)之化合物(以游離體換算)的含量為總重量的0.5~25重量%。
[18]如選自[1]至[16]中任一項記載之醫藥用固體製劑，其中具有式(I)之化合物(以游離體換算)的含量為總重量的0.5~5重量%。
[19]一種將製造的醫藥用固體製劑安定化之方法，其在使用作為具有下述式(I)之化合物的[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸一苯磺酸鹽
Figure 105108394-A0305-02-0007-2
、與(i)選自包含D-甘露糖醇、乳糖、玉米澱粉、及結晶纖維素之群組中的1種或2種以上、(ii)羧甲基纖維素鈣、及(iii)作為著色劑之氧化鈦、以及其他之著色劑1種或2種以上
而製造醫藥用固體製劑之情形中，藉由使用著色劑，而將該製造的醫藥用固體製劑安定化。
[20]一種將製造的醫藥用固體製劑安定化之方法，其在如[15]或[16]項記載之醫藥用固體製劑中，藉由使(iii)之著色劑含於包衣劑，並將該製造的醫藥用固體製劑作成包衣錠，而將該製造的醫藥用固體製劑安定化。
本發明，為了得到化合物(I)之經安定化之醫藥用固體製劑，克服各種困難，最終具有藉由含有著色劑，尤其是藉由在包衣劑中含有著色劑而進行包衣，而能得到該經安定化的醫藥用固體製劑的特徵。
根據本發明，變得可調製化合物(I)之經安定化的醫藥用固體製劑，再者，變得可製造化合物(I)之經安定化的醫藥用固體製劑，尤其是包衣劑。
[實施發明之形態]
(成分及較佳的含量)
本發明中作為有效成分使用的化合物(I)，其粒徑在50%粒徑中，各個值為60μm(進一步較佳為40μm)以下較佳。
本發明中使用之化合物(I)(以游離體換算)的含量較佳為總重量的0.5~40重量%，進一步較佳為0.5~25重量%，特佳為0.5~10重量%(進一步特佳為0.5~5重量%)。
本發明中使用之賦形劑(較佳為D-甘露糖醇)的含量較佳為50~90重量%，更佳為60~90重量%。
本發明中使用之D-甘露糖醇的平均粒徑小於150μm較理想，較佳為120μm以下，進一步較佳為100μm以下，特佳為80μm以下。
本發明中使用之崩解劑(較佳為羧甲基纖維素鈣等)的含量較佳為總重量的2~20重量%，較佳為5~15重量%。
本發明中使用之黏結劑(較佳為羥丙基甲基纖維素(hypromellose)等)的含量較佳為總重量的5~20重量%。
本發明中使用之潤滑劑(較佳為硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉等，特佳為硬脂酸鎂)的含量較佳為總重量的0.5~5重量%，進一步較佳為1~3重量%。
本發明中使用之包衣劑為醫藥領域中一般被容許使用之包衣劑，且為一般參考書等所記載的包衣劑，例如有醫藥品添加物事典2007(日本醫藥品添加劑協會編集、股份有限公司藥事日報社發行)所載的包衣劑。較佳為將羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯醇(PVA))、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、麥芽糊精(maltodextrin)、右旋糖(dextrose)、硬脂酸、檸檬酸三乙酯、單硬脂酸甘油酯、三仙膠、甘油三乙酸酯(triacetin)、氧化鈦、滑石、聚乙烯二醇(macrogol)、乳糖、羥丙基纖維素、輕質無水矽酸、大豆卵磷脂、著色劑等適當混合而使用。
本發明中使用之包衣劑的含量，較佳為在錠劑的情形，相對於未包衣錠的總重量而言為3重量%以上10重量%以下。
又，在將市售的預混物作為包衣劑使用之情形，有例如：日本COLORCON有限責任公司的OPADRY OY-S9607、OPADRY 01A430004、OPADRY 01A440001、OPADRY 01A430000、OPADRY 01A440004、OPADRY 01A480009、OPADRY 200、OPADRY amb、OPADRY fx、OPADRY II等，較佳有OPADRY 01A430004、OPADRY 01A440001、OPADRY 01A430000、OPADRY 01A440004 、OPADRY 01A480009等。
本發明中使用之著色劑係醫藥領域中一般被容許使用之著色劑，可列舉例如三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、黑氧化鐵、氧化鈦、藍色1號(亮藍FCF(Brilliant Blue FCF))、藍色2號(靛卡紅(Indigo carmine))、紅色3號(赤藻紅(Erythrosine))、黃色4號(酒石黃(Tartrazine))、黃色5號(晚霞黃FCF(Sunset Yellow FCF))等。
較佳為三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、黑氧化鐵、氧化鈦，特佳為三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、及氧化鈦。
本發明中使用之氧化鈦的結晶形為工業上一般被容許使用之銳鈦礦型及金紅石型。特佳係金紅石型較為理想。
就本發明中使用之包衣劑與著色劑之組合而言，較佳為以下組合(重量%為所使用之包衣劑中的比率)。
羥丙基甲基纖維素50~80重量%
滑石0.1~30重量%
氧化鈦0.1~30重量%
三氧化二鐵及黃色三氧化二鐵0.1~4重量%
本發明中使用之包衣劑與著色劑的合計含量較佳為在錠劑的情形，相對於未包衣錠的總重量而言為3重量%以上10重量%以下。
就該著色劑對於未包衣錠總重量之重量而言，較佳為0.05重量%以上，進一步較佳為0.1重量%以上；較佳為2.0重量%以下，進一步較佳為1.0重量%以下較為理想。
本發明為錠劑之情形，其未包衣錠的總重量中的各成分之較佳含量係如下所述。
化合物(I)(以游離體換算)：0.5~25重量%
賦形劑(較佳為D-甘露糖醇)：50~90重量%(平均粒徑小於150μm)
崩解劑(較佳為羧甲基纖維素鈣)：2~20重量%
潤滑劑(較佳為硬脂酸鎂)：0.5~5重量%
進一步較佳係如下所述。
化合物(I)(以游離體換算)：0.5~10重量%
賦形劑(D-甘露糖醇)：60~90重量%(平均粒徑為100μm以下)
崩解劑(羧甲基纖維素鈣)：5~15重量%
潤滑劑(硬脂酸鎂)：1~3重量%
又，本發明為包衣錠之情形，包衣劑的各成分相對於該未包衣錠的總重量之較佳含量係如下所述。
包衣劑較佳為將羥丙基甲基纖維素、滑石、著色劑混合使用，其使用為3~10重量%。
著色劑較佳為0.05~2.0重量%，例如，將三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵及氧化鈦分別使用三氧化二鐵0.005重量%、黃色三氧化二鐵0.01重量%、及氧化鈦0.685重量%，而為0.7重量%；例如，將三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵及氧化鈦分別使用三氧化二鐵0.01重量%、黃色三氧化二鐵0.02重量%及氧化鈦0.67重量%，而為0.7重量%；並且，使該等含於包衣劑而將未包衣錠作成包衣錠為較佳。
(固體製劑之製造方法)
本發明之固體製劑，其係藉由對於作為有效成分之化合物(I)的粉末，依序進行：(1)添加作為安定劑之賦形劑及崩解劑等、進一步添加製劑化所需要的助劑(潤滑劑等)之步驟，(2)將所得之粒狀粉末利用打錠機壓縮之錠劑化步驟，(3)然後，視需要，將所得之錠劑的表面包衣之包衣步驟等，而得到錠劑、包衣錠劑等者。
就固體製劑之製造方法而言，可列舉(1)將有效成分與添加劑混合，直接以打錠機壓縮成型之直接打錠法、(2)將添加劑作成顆粒，對其混合藥劑，進行壓縮成型之半直接打錠法、(3)將有效成分與添加劑以乾式法作成顆粒而造粒後，對其添加潤滑劑等，進行壓縮成型之乾式顆粒壓縮法、(4)將有效成分與添加劑以濕式法作成顆粒而造粒後，對其添加潤滑劑等，進行壓縮成型之濕式顆粒壓縮法等。
又，就造粒化方法而言，可使用流動造粒法、高速攪拌造粒法、熔融造粒法(melting granulation)等手段。
本發明中，較佳為藉由不將有效成分的粉末進行造粒，而直接將有效成分的混合粉末進行打錠來調製錠劑之方法。
例如，本發明之錠劑之製造方法係如以下說明。
將作為有效成分之化合物(I)粉碎，調整粒徑後，添加賦形劑及/或崩解劑並予以混合。其後，將該混合物藉由整粒機篩分後，添加潤滑劑，進一步混合後，以打錠機進行打錠，而得到未包衣錠。
所得之未包衣錠係以包衣裝置作成包衣錠。
其次，根據實施例，進一步詳細說明本發明，惟，以下實施例係用於說明本發明者，不應解釋為將本發明限定於此等實施例。
[實施例]
(實施例1)著色劑之安定性試驗
(1)實施例1之包衣錠之調製
-混合、篩分
以下述表1所示之摻合比率量取化合物(I)、D-甘露糖醇、羧甲基纖維素鈣，並使用V型混合機(60L)，以轉數31rpm進行混合2分鐘。
使用COMIL(QC-194S，Φ1.143，QUADRO)，以600rpm進行篩分，作成篩分粉末。
接著，以表1所示之摻合比率量取硬脂酸鎂，並加入至篩分粉末，使用V型混合機(60L)，以轉數31rpm進行混合6分鐘。
-打錠
使用打錠機(Virgo，菊水製作所)，將錠劑質量設為200mg，以打錠壓力約12kN進行成型，得到未包衣錠(就 游離體而言，含有2.5%化合物(I)；長橢圓形錠；10.6×5.6mm)。
-包衣
將OPADRY以純水使用攪拌機(Z-2200，東京理化機械)而在純水分散(12.5w/w%)，以100網目的篩進行篩分，作成包衣液。
對未包衣錠，使用包衣裝置(DRC300，Powrex)，以給氣溫度70℃、給氣風量1.0m3/min、噴霧速度約7g/min、盤轉數20rpm、排氣溫度終點約36℃，實施包衣，得到包衣錠。
(2)實施例2~7及比較例1、2之包衣錠之調製
關於實施例2~7及比較例1、2，亦利用實施例1之調製方法，根據表1所示之各成分與其含量，調製各個包衣錠。
Figure 105108394-A0305-02-0015-3
Figure 105108394-A0305-02-0015-4
(3)評價方法與結果
將實施例1~7及比較例1、2之錠劑，於25℃/65%RH/25日(2000Lux/小時)開放條件下放置後，以HPLC(1290 Infinity，Agilent)測定類似物量。
(HPLC之分析條件)
Figure 105108394-A0305-02-0016-5
將其結果示於表4(總類似物質自初期值增加的量，%)。
使用金紅石型氧化鈦作為著色劑之包衣錠(比較例2)，相較於使用銳鈦礦型氧化鈦之包衣錠(比較例1)，因光而增加之總類似物質自初期值增加的量係降低。
在將三氧化二鐵及黃色三氧化二鐵作為著色劑摻合於包衣劑中而成之包衣錠(實施例1~7)，可知相較於未摻合該等之錠劑(比較例1、2)，因光而增加之總類似物質自初期值增加的量係非常少(1/2~1/4)。再者，可知將使用之氧化鈦作成金紅石型之包衣錠(實施例7)並未觀察到因光而增加之總類似物質之生成(定量極限以下)。
Figure 105108394-A0305-02-0017-6
(製造例)
將本發明之製造例示於下述。本製造例並不為被解釋為限定本發明者。
Figure 105108394-A0305-02-0017-7
Figure 105108394-A0202-11-0002-2

Claims (15)

  1. 一種醫藥用固體製劑，其含有作為具有下述式(I)之化合物的[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸一苯磺酸鹽
    Figure 105108394-A0305-02-0018-8
    、與 (i)選自包含D-甘露糖醇、乳糖、玉米澱粉、及結晶纖維素之群組中的1種或2種以上、(ii)羧甲基纖維素鈣、及(iii)作為著色劑之金紅石型氧化鈦、三氧化二鐵及黃色三氧化二鐵。
  2. 如請求項1之醫藥用固體製劑，其中(i)為D-甘露糖醇。
  3. 如請求項2之醫藥用固體製劑，其中D-甘露糖醇係其平均粒徑小於150μm之D-甘露糖醇。
  4. 如請求項2之醫藥用固體製劑，其中D-甘露糖醇係其平均粒徑為100μm以下之D-甘露糖醇。
  5. 如請求項1至4中任一項之醫藥用固體製劑，其中(iii)之著色劑中金紅石型氧化鈦、三氧化二鐵、及黃色三氧化二鐵之各自的含量為：金紅石型氧化鈦0.05~0.8重量%、三氧化二鐵0.003~0.01重量%、及黃色三氧化二鐵0.006~0.02重量%。
  6. 如請求項1至4中任一項之醫藥用固體製劑，其中(ii)羧甲基纖維素鈣的含量為總重量的2~20重量%。
  7. 如請求項1至4中任一項之醫藥用固體製劑，其中(ii)羧甲基纖維素鈣的含量為5~15重量%。
  8. 如請求項1至4中任一項之醫藥用固體製劑，其進一步含有硬脂酸鎂或硬脂醯反丁烯二酸鈉(sodium stearyl fumarate)。
  9. 如請求項1至4中任一項之醫藥用固體製劑，其進一步含有硬脂酸鎂。
  10. 如請求項9之醫藥用固體製劑，其中硬脂酸鎂的含量為總重量的0.5~5重量%。
  11. 如請求項9之醫藥用固體製劑，其中硬脂酸鎂的含量為總重量的1~3重量%。
  12. 如請求項1至4中任一項之醫藥用固體製劑，其係藉由包衣劑包衣之錠劑，其中將(iii)之著色劑混合於包衣劑而使用時之該著色劑的使用量，相對於未包衣錠的總重量而言為0.05重量%以上2.0重量%以下。
  13. 如請求項1至4中任一項之醫藥用固體製劑，其係藉由包衣劑包衣之錠劑，其中將(iii)之著色劑混合於包衣劑而使用時之該著色劑的使用量，相對於未包衣錠的總重量而言為0.1重量%以上1.0重量%以下。
  14. 如請求項1至4中任一項之醫藥用固體製劑，其中具有式(I)之化合物(以游離體換算)的含量為總重量的0.5~25重量%。
  15. 如請求項1至4中任一項之醫藥用固體製劑，其中具有式(I)之化合物(以游離體換算)的含量為總重量的0.5~5重量%。
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