CN104334169A - 包含氨基羧酸盐的固体组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供包含氨基羧酸的稳定化盐的固体组合物。该目的可以由药物固体组合物来实现，该药物固体组合物包含由以下式(I)表示的化合物[(1R,5S,6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐与适当的添加剂结合。

Description

包含氨基羧酸盐的固体组合物
[技术领域]
本发明涉及[(1R,5S,6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐(以下也称为“化合物(I)”)的稳定化药物固体组合物，以及用于制备该稳定化的药物固体组合物的方法。
本发明还涉及包含化合物(I)的稳定化片剂、粉末、颗粒和胶囊形式的固体制剂，以及生产稳定化片剂、粉末、颗粒和胶囊形式的这些固体制剂的方法。
[背景技术]
由以下结构式表示的化合物(I)：
[式1]
在US 2010/249229中公开。该化合物(I)作为α2δ配体具有优异的活性，并因此预期对例如疼痛和中枢神经系统障碍的病症具有优异的治疗和/或预防效果。
[引文列表]
[专利文献]
[专利文献1] US 2010/249229。
[发明概述]
[技术问题]
本发明人已经对化合物(I)的稳定化药物固体组合物和制备稳定化药物固体组合物的方法，以及进一步地对化合物(I)的稳定化片剂、粉末、颗粒和胶囊形式的固体制剂以及生产稳定化片剂、粉末、颗粒和胶囊形式的这些固体制剂的方法进行了勤勉的研究。因此，本发明人已经解决了与之相关的问题并完成了本发明。
[问题的解决方案]
具体地，如下所述，本发明提供由以下结构式表示的化合物(I)的稳定化药物固体组合物：
[式2]
和制备该稳定化药物固体组合物的方法，以及进一步提供化合物(I)的稳定化片剂、粉末、颗粒和胶囊形式的固体制剂以及生产稳定化片剂、粉末、颗粒和胶囊形式的这些固体制剂的方法。
以下展示本发明的优选方面。
[1]
药物固体组合物，包含由以下式(I)表示的化合物[(1R,5S,6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐：
[式3]
与(i)选自D-甘露糖醇、乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素的一种或两种或多种组分，和(ii)羧甲基纤维素钙和羧甲基淀粉钠之一或两者结合。
[2]
根据[1]的药物固体组合物，其中组分(i)为D-甘露糖醇。
[3]
根据[1]或[2]的药物固体组合物，其中组分(ii)为羧甲基纤维素钙。
[4]
根据[1]至[3]任一项的药物固体组合物，进一步包含硬脂酸镁或硬脂基富马酸钠。
[5]
根据[1]至[3]任一项的药物固体组合物，进一步包含硬脂酸镁。
[6]
根据[1]至[5]任一项的药物固体组合物，其中式(I)表示的化合物的含量(就其游离形式而言)为0.5至25 wt%，相对于总重量。
[7]
根据[1]至[5]任一项的药物固体组合物，其中式(I)表示的化合物的含量(就其游离形式而言)为0.5至5 wt%，相对于总重量。
[8]
根据[1]至[7]任一项的药物固体组合物，其中D-甘露糖醇为平均粒度小于150 μm的D-甘露糖醇。
[9]
根据[1]至[7]任一项的药物固体组合物，其中D-甘露糖醇为平均粒度为100 μm或更小的D-甘露糖醇。
[10]
根据[1]至[9]任一项的药物固体组合物，其中羧甲基纤维素钙的含量为2至20 wt%，相对于总重量。
[11]
根据[1]至[9]任一项的药物固体组合物，其中羧甲基纤维素钙的含量为5至15 wt%，相对于总重量。
[12]
根据[4]至[11]任一项的药物固体组合物，其中硬脂酸镁的含量为0.5至5 wt%，相对于总重量。
[13]
根据[4]至[11]任一项的药物固体组合物，其中硬脂酸镁的含量为1至3 wt%，相对于总重量。
[14]
根据[1]至[13]任一项的药物固体组合物，其中该药物固体组合物为片剂。
[15]
根据[14]的药物固体组合物，其中所述片剂具有20 N或更高的硬度，2%或更低的脆度，和10分钟或更短的崩解时间。
[16]
根据[14]或[15]的药物固体组合物，其中所述片剂通过使由式(I)表示的化合物与D-甘露糖醇和羧甲基纤维素钙混合，和随后与硬脂酸镁混合，之后由直接挤压法制备。
[17]
稳定化由以下式(I)表示的化合物的方法，包括通过混合使由式(I)表示的化合物与D-甘露糖醇、羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁共存：
[式4]
。
[18]
根据[17]的方法，其中混合物在包括40℃、75% RH和6个月(在干燥剂存在下)的条件下放置之后产生的相关物质的量为3%或更少。
[发明的有益效果]
本发明已经克服获得化合物(I)的稳定化药物固体组合物中的各种困难。本发明的特征为最终可以获得稳定化药物固体组合物。
本发明已经能够制备化合物(I)的稳定化药物固体组合物并进一步获得化合物(I)的稳定化片剂、粉末、颗粒和胶囊形式的固体制剂，以及生产稳定化片剂、粉末、颗粒和胶囊形式的这些固体制剂。
[附图简述]
[图1] 图1为横坐标中显示化合物(I)、羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁的各自含量(%)，纵坐标中显示包括40℃、75% RH和6个月储藏条件下生产的片剂的相关物质的总量(%)的图。
[图2] 图2为横坐标中显示化合物(I)、羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁的各自含量(%)，纵坐标中显示生产的片剂的硬度(N)的图。
[图3] 图3为横坐标中显示化合物(I)、羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁的各自含量(%)，纵坐标中显示生产的片剂的脆度(%)的图。
[图4] 图4为横坐标中显示化合物(I)、羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁的各自含量(%)，纵坐标中显示生产的片剂的崩解时间(min)的图。
[实施方案的说明]
(组分及其优选含量)
就d50粒度而言，用作本发明中的活性成分的化合物(I)具有优选60 μm (更优选40 μm)或更小的各自粒度。
本发明中使用的化合物(I)的含量(就其游离形式而言)为优选0.5至40 wt%，更优选0.5至25 wt%，特别优选0.5至10 wt% (更具体地优选0.5至5 wt%)，相对于总重量。
本发明中使用的赋形剂(优选D-甘露糖醇)的含量为优选50至90 wt%，更优选60至90 wt%。
本发明中使用的D-甘露糖醇的平均粒度理想地小于150 μm，优选为120 μm或更小，更优选为100 μm或更小，特别优选为80 μm或更小。
本发明中使用的崩解剂(优选羧甲基纤维素钙等)的含量为优选2至20 wt%，更优选5至15 wt%，相对于总重量。
本发明中使用的粘结剂(优选羟丙甲纤维素等)的含量为优选5至20 wt%，相对于总重量。
本发明中使用的润滑剂(优选硬脂酸镁，硬脂基富马酸钠等，特别优选硬脂酸镁)的含量为优选0.5至5 wt%，更优选1至3 wt%，相对于总重量。
在根据本发明的片剂中，各个组分相对于其未包衣片剂的总重量的优选含量如下：
化合物(I)(就其游离形式而言)：0.5至25 wt%
赋形剂(优选D-甘露糖醇)：50至90 wt% (平均粒度：小于150 μm)
崩解剂(优选羧甲基纤维素钙)：2至20 wt%
润滑剂(优选硬脂酸镁)：0.5至5 wt%。
各个组分的含量更优选如下：
化合物(I)(就其游离形式而言)：0.5至10 wt%
赋形剂(D-甘露糖醇)：60至90 wt% (平均粒度：100 μm或更小)
崩解剂(羧甲基纤维素钙)：5至15 wt%
润滑剂(硬脂酸镁)：1至3 wt%。
理想地，本发明的片剂具有20或25 N或更高(更优选30 N或更高)的硬度，2%或更低(更优选1%或更低)的脆度，和10分钟或更短的崩解时间。
(生产固体制剂的方法)
通过使用作活性成分的化合物(I)粉末顺序经历以下步骤，以粉末、颗粒、表面包覆的颗粒、胶囊、片剂或表面包衣片剂的形式获得本发明的固体制剂：
(1) 添加稳定剂，例如赋形剂和崩解剂，和进一步添加配制所需的助剂(润滑剂等)；和
(2) 使用胶囊灌装机挤压和包封所得粒状粉末的封装步骤，或使用压片机挤压所得粒状粉末的制片步骤，和包覆所得粒状粉末、颗粒或片剂表面的任选的包覆步骤。
生产固体制剂的方法的实例包括：(1) 直接挤压法，包括将活性成分与添加剂混合以及使用压片机直接挤压模塑该混合物；(2) 半直接挤压法，包括将添加剂造粒，将颗粒与活性成分混合，以及挤压模塑该混合物；(3) 干燥颗粒挤压法，包括通过干法将活性成分和添加剂造粒，然后向颗粒中添加润滑剂等，以及挤压模塑该混合物；和 (4) 湿润颗粒挤压法，包括通过湿法将活性成分和添加剂造粒，然后向颗粒中添加润滑剂等，以及挤压模塑该混合物。例如流化床造粒、高速混合机造粒或熔融造粒的方法可以用作造粒方法。在本发明中，优选的方法包括在不将活性成分的粉末造粒的情况下，直接挤压活性成分的混合粉末来制备片剂。
例如，如下所述进行根据本发明生产片剂的方法。
将用作活性成分的化合物(I)粉碎。调整所得粉末的粒度。然后，向粉末中添加赋形剂和/或崩解剂，随后进行混合。然后，通过粒度选择器筛分混合物。然后，向其中添加润滑剂，随后进一步混合。然后，使用压片机挤压该混合物获得片剂。
优选使用包覆机将所得片剂制成包衣片剂。
以下，将更详细地参考实施例描述本发明。但是，应理解提供以下实施例仅用于描述本发明，而非意图限制本发明。
[实施例]
(实施例1) 对添加剂的稳定性测试
以9:1的比率将化合物(I)和添加剂(赋形剂或崩解剂)称量到玛瑙研钵中并且混合3分钟。通过40目筛强制筛分该混合物，然后再次在玛瑙研钵中混合以制备试样，然后将其在预定条件下以小份保存在透明瓶(Daiichi Glass Co., Ltd.)中。
此外，将化合物(I)在相同条件下以小份单独保存在透明瓶中。
使用HPLC (Agilent 1100或Agilent 1200)测量保存前后混合粉末中相关物质的量。结果示于表1。
[表1]
* 相关物质包括化合物(I)的内酯衍生物等。
该测试的结果表明：D-甘露糖醇、乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素优选作为赋形剂(特别是D-甘露糖醇是优选的)；羧甲基纤维素钙(羧基甲基纤维素钙)和羧甲基淀粉钠优选作为崩解剂(特别是羧甲基纤维素钙是优选的)；和这些添加剂在与化合物(I)的混合物中显示出优异的稳定性。
(实施例2) D-甘露糖醇的粒度和制剂的稳定性
(1) 片剂的制备
使用V-形混合器(2 L)，以39 rpm的转数将给定量的化合物(I)、D-甘露糖醇和羧甲基纤维素钙混合10分钟。向该混合物的筛分粉末中进一步添加给定量的硬脂基富马酸钠，随后使用V-形混合器(2 L)以39 rpm的转数混合10分钟。
使用压片机(Vela，Kikusui Seisakusho Ltd.)，以大约10 kN的挤压压力模塑其筛分粉末，获得各自具有400 mg片剂质量的片剂(椭圆形片剂，14.0×6.5 mm)。表2中示出各组分的含量。
[表2]
* 平均粒度
Parteck M100 (Merck)：70 μm
(粒度分布：小于100 μm：40-55%；100-212 μm：25-50%；212 μm或更大：10-20%)
Parteck M200 (Merck)：150 μm
(粒度分布：小于100 μm：20-30%；100-212 μm：40-60%；212 μm或更大：20-30%)
Pearlitol 200SD (Roquette)：200 μm。
(2) 评价方法和结果
在段落(1)中制备的实施例2-1及对比例2-1和2-2的片剂在包括25℃/60% RH、40℃/75% RH和60℃的条件下(在干燥剂(合成沸石，MS-stick，Shin-Etsu Kasei Kogyo Co.，Ltd)存在下)放置在塑料瓶中4周。然后，通过HPLC (Agilent 1100或Agilent 1200)测量相关物质的量。
结果在表3中示出。包含Parteck M100 (平均粒度：70 μm)作为D-甘露糖醇的片剂在所有保存条件下产生最小量的相关物质。
特别地，在60℃下保存期间，包含Parteck M100的片剂显示产生等于或低于由包含任何其它D-甘露糖醇的片剂产生的那些量的一半量的相关物质。
使用测量设备PTB 302 (Pharma Test)测量实施例2-1及对比例2-1和2-2的片剂的硬度。结果，实施例2-1的片剂具有45.2 N的硬度，而对比例2-2的片剂具有22.7 N的硬度。因此，考虑到该规模下的生产能力，实施例2-1的片剂显示充分满足硬度标准(30 N)。
[表3]
(产生的相关物质的总量)
。
以与实施例1相同的方式，将细微甘露糖醇粉末(D-甘露糖醇EMPROVE)(平均粒度：75μm或更小)和D-甘露糖醇Parteck M200 (平均粒度：150 μm)各自以9:1的比率(甘露糖醇:化合物(I))与化合物(I)混合。将混合物在40℃和75% RH下在开口的皮式培养皿中或者在60℃下在瓶中放置4周。然后，通过HPLC (Agilent 1100或Agilent 1200)测量相关物质的量。结果在表4中示出。具有较大粒度(平均粒度：150 μm)的Parteck M200被证明产生大量的相关物质，并且相容性差。相反，使用具有小平均粒度的细微甘露糖醇粉末被证明显示优异的配制稳定性(实施例2-2)。
[表4]
。
关于这一点，相关物质为化合物(I)的内酯衍生物。
(实施例3) 混合的羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁的量
(1) 实施例3-1至3-13的片剂的制备
以表5中示出的混合比率称量化合物(I)、D-甘露糖醇和羧甲基纤维素钙，并使用V-形混合器(5 L)，以34 rpm的转数将其混合10分钟。使用COMIL (QC-U-10，Φ1.143，QUADRO)以2200 rpm筛分该混合物，制备筛分粉末。随后，以表5中示出的混合比率称量硬脂酸镁并加入到筛分粉末中，随后使用V-形混合器(5 L)以34 rpm的转数混合10分钟。使用压片机(Virgo，Kikusui Seisakusho Ltd.)，以大约10 kN的挤压压力模塑该混合物，获得各自具有200 mg片剂质量的未包衣片剂(活性成分(就游离形式而言)：0.5-10%，椭圆形片剂，10.6×5.6 mm)。
以75℃的进气温度、大约6.5 g/min的喷涂速率和大约51℃的排气温度(终点)，使用包衣设备(High Coater Labo 30，Freund Corp.)对片剂进行薄膜包衣。
[表5]
。
(2) 评价方法和结果
在包括40℃、75% RH和6个月的条件下(在干燥剂(合成沸石，MS-stick，Shin-Etsu Kasei Kogyo Co.，Ltd)存在下)，将实施例3-1至3-13的片剂放置在塑料瓶中。然后，通过HPLC (Agilent 1100或Agilent 1200)测量相关物质的量。
此外，分别使用片剂硬度计(PTB-302)和片剂脆度测试仪(SZ-03)测量片剂的硬度和脆度。根据由Japanese Pharmacopoeia第16版规定的崩解测试法进行崩解测试。分析中使用调查统计分析软件JMP (R)。
所有实施例3-1至3-13的片剂被证明能够保证产生的相关物质的总量的目标标准(3%或更低)。证实在混合的羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁的实施数量范围内获得稳定的制剂(表6和7以及图1)。
在混合的羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁的实施数量范围内，硬度倾向于随化合物(I)、羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁的含量的升高而减少，并且全部显示不存在问题(目标硬度：30 N或更高)(表7和图2)。在混合的羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁的实施数量范围内，脆度倾向于随混合的化合物(I)、羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁的量的升高而增加，并且全部显示不存在问题(目标脆度：1%或更低)(表7和图3)。
在混合的羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁的实施数量范围内，崩解时间倾向于随混合的化合物(I)和硬脂酸镁的量的升高而增加，随混合的羧甲基纤维素钙的量的降低而增加，并且显示不存在问题(目标时间：10分钟或更短)(表7和图4)。
这表明，可以在0.5至5%的化合物(I)(就其游离形式而言)、5至15% (特别是大约10%)的羧甲基纤维素钙和1至3% (特别是大约2%)的硬脂酸镁的范围内，制备能够保证优异的稳定性和片剂物理性能的片剂。具体地，在包括40℃、75% RH和6个月的条件下，片剂可以实现产生的相关物质的总量为1.6 wt%或更少，硬度为50 N或更高，脆度为1%或更低，崩解时间为6分钟或更短。
[表6]
(产生的相关物质的总量)
。
[表7]
。
(实施例4) 片剂制备方法和稳定性
(实施例4-1) 片剂的制备
如表8中示出的称量化合物(I)、D-甘露糖醇，羧甲基纤维素钙和羟丙甲纤维素，并使用V-形混合器(500 mL)，以39 rpm的转数将其混合10分钟。然后，通过筛子(60目)筛分该混合物。随后，称量硬脂基富马酸钠(JRS Pharma GmbH & Co. KG)并加入到筛分粉末中，随后使用V-形混合器(500 mL)，以39 rpm的转数将其混合10分钟。使用压片机(Vela，Kikusui Seisakusho Ltd.)，以大约10 kN的挤压压力模塑该混合物，获得各自具有400 mg片剂重量的未包衣片剂(椭圆形片剂，14.0×6.5 mm)。
以95℃的进气温度、大约2 g/min的喷涂速率和大约40℃的排气温度(终点)，使用包衣设备(High Coater Mini，Freund Corp.)对该片剂进行薄膜包衣。
(实施例4-2) 片剂的制备
如表8中示出的称量化合物(I)、D-甘露糖醇和羧甲基纤维素钙，并使用V-形混合器(10 L)，以32 rpm的转数将其混合10分钟。然后，使用COMIL (QC-197，Φ1.143，QUADRO)以2200 rpm筛分该混合物，制备筛分粉末。随后，如表8中示出的称量硬脂酸镁并加入到筛分粉末中，随后使用V-形混合器(10 L)以32 rpm的转数混合10分钟。使用压片机(Vela，Kikusui Seisakusho Ltd.)，以大约8 kN的挤压压力模塑该混合物，获得各自具有200 mg片剂重量的未包衣片剂(椭圆形片剂，6.0×11.5 mm)。
以80℃的进气温度、大约8 g/min的喷涂速率和大约51℃的排气温度(终点)，使用包衣设备(High Coater Labo 30，Freund Corp.)对该片剂进行薄膜包衣。
(实施例4-3) 片剂的制备
如表8中示出的称量化合物(I)、D-甘露糖醇和羧甲基纤维素钙，并使用V-形混合器(10 L)，以32 rpm的转数将其混合10分钟。然后，使用COMIL (QC-U-10，Φ1.143，QUADRO)以2200 rpm筛分该混合物，制备筛分粉末。随后，如表8中示出的称量硬脂酸镁并加入到筛分粉末中，随后使用V-形混合器(10 L)以32 rpm的转数混合10分钟。使用压片机(Vela，Kikusui Seisakusho Ltd.)，以大约8 kN的挤压压力模塑该混合物，获得各自具有100 mg片剂重量的未包衣片剂(椭圆形片剂，8.4×4.4 mm)。
以75℃的进气温度、大约5 g/min的喷涂速率和大约55℃的排气温度(终点)，使用包衣设备(High Coater Labo 30，Freund Corp.)对该片剂进行薄膜包衣。
(对比例4-1) 片剂的制备
如表8中示出的称量化合物(I)、D-甘露糖醇和羧甲基纤维素钙，并且通过使用流化床造粒设备(Flow Coater Mini，Freund Corp.)喷雾悬浮在水中的羟丙甲纤维素2910进行造粒。
喷雾的悬浮液的量设定为一定量，由此羟丙甲纤维素2910以表8中示出的混合比率添加。
通过筛子(18目)筛分该粒状粉末。随后，如表8中示出的称量硬脂基富马酸钠并加入到筛分粉末中，随后使用V-形混合器(1 L)以45 rpm的转数混合10分钟。
使用压片机(Vela，Kikusui Seisakusho Ltd.)，以10 kN的挤压压力模塑该混合物，获得各自具有400 mg片剂质量的未包衣片剂(椭圆形片剂，14.0×6.5 mm)。
以95℃的进气温度、大约2 g/min的喷涂速率和大约40℃的排气温度(终点)，使用包衣设备(High Coater Mini，Freund Corp.)对该片剂进行薄膜包衣。
(对比例4-2) 片剂的制备
如表8中示出的称量化合物(I)、D-甘露糖醇和羧甲基纤维素钙，并且通过使用高速混合机造粒设备(High-Speed Mixer LFS-GS-1J，Fukae Powtec Corp.)滴加悬浮在水中的羟丙甲纤维素2910进行造粒。
通过筛子(8目)筛分该粒状粉末，然后使用流化床造粒设备(Flow Coater Mini，Freund Corp.)干燥，直到排气温度为50℃，然后通过筛子(12目)筛分。
如表8中示出的称量硬脂基富马酸钠并加入到筛分粉末中，随后使用V-形混合器(500 mL)以39 rpm的转数混合10分钟。
使用压片机(Vela，Kikusui Seisakusho Ltd.)，以大约10 kN的挤压压力模塑该混合物，获得各自具有400 mg片剂质量的未包衣片剂(椭圆形片剂，14.0×6.5 mm)。
以95℃的进气温度、大约2 g/min的喷涂速率和大约40℃的排气温度(终点)，使用包衣设备(High Coater Mini，Freund Corp.)对该片剂进行薄膜包衣。
[表8]
。
(2) 评价方法
在包括25℃/60% RH/6个月、40℃/75% RH/2个月、40℃/75% RH/3个月和60℃/4周的条件下(在干燥剂(合成沸石，MS-stick，Shin-Etsu Kasei Kogyo Co.，Ltd)存在下)，将实施例4-1、4-2和4-3以及对比例4-1和4-2的片剂放置在塑料瓶中。然后，通过HPLC (Agilent 1100或Agilent 1200)测量相关物质的量。
[表9]
(从相关物质的起始总量的增加量)
。
结果表明在所有保存条件下，保存之后的相关物质的量在对比例4-1和4-2中大于在实施例4-1、4-2和4-3中。具体地，通过直接挤压法制备片剂的方法被证明是最好的片剂制备方法，其稳定性优异。

Claims (18)

1.药物固体组合物，包含由以下式(I)表示的化合物[(1R,5S,6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐：
[式1]
与(i)选自D-甘露糖醇、乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素的一种或两种或多种组分，和(ii)羧甲基纤维素钙和羧甲基淀粉钠之一或两者结合。
2.根据权利要求1的药物固体组合物，其中组分(i)为D-甘露糖醇。
3.根据权利要求1或2的药物固体组合物，其中组分(ii)为羧甲基纤维素钙。
4.根据权利要求1至3任一项的药物固体组合物，进一步包含硬脂酸镁或硬脂基富马酸钠。
5.根据权利要求1至3任一项的药物固体组合物，进一步包含硬脂酸镁。
6.根据权利要求1至5任一项的药物固体组合物，其中由式(I)表示的化合物的含量(就其游离形式而言)为0.5至25 wt%，相对于总重量。
7.根据权利要求1至5任一项的药物固体组合物，其中由式(I)表示的化合物的含量(就其游离形式而言)为0.5至5 wt%，相对于总重量。
8.根据权利要求1至7任一项的药物固体组合物，其中D-甘露糖醇为平均粒度小于150 μm的D-甘露糖醇。
9.根据权利要求1至7任一项的药物固体组合物，其中D-甘露糖醇为平均粒度为100 μm或更小的D-甘露糖醇。
10.根据权利要求1至9任一项的药物固体组合物，其中羧甲基纤维素钙的含量为2至20 wt%，相对于总重量。
11.根据权利要求1至9任一项的药物固体组合物，其中羧甲基纤维素钙的含量为5至15 wt%，相对于总重量。
12.根据权利要求4至11任一项的药物固体组合物，其中硬脂酸镁的含量为0.5至5 wt%，相对于总重量。
13.根据权利要求4至11任一项的药物固体组合物，其中硬脂酸镁的含量为1至3 wt%，相对于总重量。
14.根据权利要求1至13任一项的药物固体组合物，其中该药物固体组合物为片剂。
15.根据权利要求14的药物固体组合物，其中所述片剂具有20 N或更高的硬度，2%或更低的脆度，和10分钟或更短的崩解时间。
16.根据权利要求14或15的药物固体组合物，其中所述片剂通过使由式(I)表示的化合物与D-甘露糖醇和羧甲基纤维素钙混合，和随后与硬脂酸镁混合，之后由直接挤压法制备。
17.稳定化由以下式(I)表示的化合物的方法，包括通过混合使由式(I)表示的化合物与D-甘露糖醇、羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁共存：
[式2]
。
18.根据权利要求17的方法，其中混合物在包括40℃、75% RH和6个月(在干燥剂存在下)的条件下放置之后产生的相关物质的量为3%或更少。
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