TWI645863B - 胺基羧酸之鹽的固形組成物 - Google Patents
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Abstract
本發明課題在於提供一種經穩定化之胺基羧酸之鹽的固形組成物。
解決手段為一種醫藥用之固形組成物，其含有：具有以下式(I)之化合物，即[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸單苯磺酸鹽、與適當添加劑。
Description
本發明係有關[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸單苯磺酸鹽([(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid monobenzenesulfonate，以下稱為「化合物(I)」)經穩定化之醫藥用之固形組成物、及其經穩定化之醫藥用之固形組成物之調製方法。
又本發明係有關化合物(I)經穩定化之錠劑、散劑、顆粒劑及膠囊劑形態之固形製劑、以及此等經穩定化之錠劑、散劑、顆粒劑及膠囊劑形態之固形製劑之製造方法。
US2010/249229揭露一種以下述結構式：
表示之化合物(I)，其作為α2δ配基具有優良的活性，因此，對於疼痛、中樞神經系統障礙等病症可望有優良的治療效果及/或預防效果。
[專利文獻1]US2010/249229
本發明人等針對化合物(I)經穩定化之醫藥用之固形組成物、及其經穩定化之醫藥用之固形組成物之調製方法，以及，化合物(I)經穩定化之錠劑、散劑、顆粒劑及膠囊劑形態之固形製劑、以及此等經穩定化之錠劑、散劑、顆粒劑及膠囊劑形態之固形製劑之製造方法戮力進行研究的結果，解決此課題而完成本發明。
即，本發明茲如以下所說明，為一種以下述結構式：
表示之化合物(I)經穩定化之醫藥用之固形組成物、及其經穩定化之醫藥用之固形組成物之調製方法，以及，化合物(I)經穩定化之錠劑、散劑、顆粒劑及膠囊劑形態之固形製劑、以及此等經穩定化之錠劑、散劑、顆粒劑及膠囊劑形態之固形製劑之製造方法。
本發明較佳形態茲如以下所示：
[1]一種醫藥用之固形組成物，其係含有：具有以下
式(I)之化合物，即[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸單苯磺酸鹽；
(i)選自包含D-甘露醇、乳糖、玉米澱粉、及結晶纖維素之群組中的1種或2種以上；以及(ii)羧甲基纖維素鈣(carmellose calcium)或羧甲基澱粉鈉的任1種或2種。
[2]如[1]之醫藥用之固形組成物，其中(i)為D-甘露醇。
[3]如[1]或[2]之醫藥用之固形組成物，其中(ii)為羧甲基纖維素鈣。
[4]如[1]至[3]中任一項之醫藥用之固形組成物，其進一步含有硬脂酸鎂或硬脂醯反丁烯二酸鈉(sodium stearyl fumarate)。
[5]如[1]至[3]中任一項之醫藥用之固形組成物，其進一步含有硬脂酸鎂。
[6]如[1]至[5]中任一項之醫藥用之固形組成物，其中具有式(I)之化合物(以自由體換算)的含量為總重量的0.5~25重量%。
[7]如[1]至[5]中任一項之醫藥用之固形組成物，其中具有式(I)之化合物(以自由體換算)的含量為總重量的0.5~5重量%。
[8]如[1]至[7]中任一項之醫藥用之固形組成物，其中D-甘露醇為其平均粒徑小於150μm的D-甘露醇。
[9]如[1]至[7]中任一項之醫藥用之固形組成物，其中D-甘露醇為其平均粒徑為100μm以下的D-甘露醇。
[10]如[1]至[9]中任一項之醫藥用之固形組成物，其中羧甲基纖維素鈣的含量為總重量的2~20重量%。
[11]如[1]至[9]中任一項之醫藥用之固形組成物，其中羧甲基纖維素鈣的含量為5~15重量%。
[12]如[4]至[11]中任一項之醫藥用之固形組成物，其中硬脂酸鎂的含量為總重量的0.5~5重量%。
[13]如[4]至[11]中任一項之醫藥用之固形組成物，其中硬脂酸鎂的含量為總重量的1~3重量%。
[14]如[1]至[13]中任一項之醫藥用之固形組成物，其中醫藥用之固形組成物為錠劑。
[15]如[14]之醫藥用之固形組成物，其中錠劑的硬度為20N以上、磨損度為2%以下、崩解時間為10分鐘以內。
[16]如[14]或[15]之醫藥用之固形組成物，其係將具有式(I)之化合物、D-甘露醇、羧甲基纖維素鈣混合，接著混合硬脂酸鎂後，以直接打錠法調製而成的錠劑。
[17]一種穩定具有式(I)之化合物之方法，其係藉由使具有以下式(I)之化合物與D-甘露醇、羧甲基纖維素鈣、及硬脂酸鎂混合存在，來穩定具有式(I)之化合物；
[18]如[17]之方法，其中在40℃/75%RH/6個月(乾燥
劑存在下)之條件下放置後的類似物質(analog)的生成量為3%以下。
本發明係具有以下特徵：為獲得化合物(I)經穩定化之醫藥用之固形組成物，克服各種困難，最終可獲得其經穩定化之醫藥用之固形組成物。
根據本發明，可調製化合物(I)經穩定化之醫藥用之固形組成物，進而，可製造化合物(I)經穩定化之錠劑、散劑、顆粒劑及膠囊劑形態之固形製劑、以及此等經穩定化之錠劑、散劑、顆粒劑及膠囊劑形態之固形製劑。
第1圖為橫軸表示各化合物(I)、羧甲基纖維素鈣、及硬脂酸鎂的含量(%)、縱軸表示40℃ 75%RH/6個月保存條件下所製造的錠劑之總類似物質的生成量(%)的圖。
第2圖為橫軸表示各化合物(I)、羧甲基纖維素鈣、及硬脂酸鎂的含量(%)、縱軸表示所製造之錠劑的硬度(N)的圖。
第3圖為橫軸表示各化合物(I)、羧甲基纖維素鈣、及硬脂酸鎂的含量(%)、縱軸表示所製造之錠劑的磨損度(%)的圖。
第4圖為橫軸表示各化合物(I)、羧甲基纖維素鈣、及硬脂酸鎂的含量(%)、縱軸表示所製造之錠劑的崩解時間(分鐘)的圖。
(成分及較佳的含量)
本發明中作為有效成分使用的化合物(I)，就其粒徑，在50%粒徑中，各個值較佳為60μm(更佳為40μm)以下。
本發明中使用之化合物(I)(以自由體換算)的含量較佳為總重量的0.5~40重量%，更佳為0.5~25重量%，特佳為0.5~10重量%(再特佳為0.5~5重量%)。
本發明中使用之賦形劑(較佳為D-甘露醇)的含量較佳為50~90重量%，更佳為60~90重量%。
本發明中使用之D-甘露醇的平均粒徑較理想為小於150μm，較佳為120μm以下，更佳為100μm以下，特佳為80μm以下。
本發明中使用之崩解劑(較佳為羧甲基纖維素鈣等)的含量較佳為總重量的2~20重量%，較佳為5~15重量%。
本發明中使用之黏結劑(較佳為羥丙基甲基纖維素(hypromellose)等)的含量較佳為總重量的5~20重量%。
本發明中使用之潤滑劑(較佳為硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉等，特佳為硬脂酸鎂)的含量較佳為總重量的0.5~5重量%，更佳為1~3重量%。
若本發明為錠劑時，其未包衣錠(uncoated tablet)總重量的各成分之較佳含量如下。
化合物(I)(以自由體換算)：0.5~25重量%
賦形劑(較佳為D-甘露醇)：50~90重量%(平均粒徑小於150μm)
崩解劑(較佳為羧甲基纖維素鈣)：2~20重量%
潤滑劑(較佳為硬脂酸鎂)：0.5~5重量%
更佳為如下所示者。
化合物(I)(以自由體換算)：0.5~10重量%
賦形劑(D-甘露醇)：60~90重量%(平均粒徑為100μm以下)
崩解劑(羧甲基纖維素鈣)：5~15重量%
潤滑劑(硬脂酸鎂)：1~3重量%
又，較理想的是，本發明錠劑其硬度為20或25N以上(更佳為30N以上)、磨損度為2%以下(更佳為1%以下)、崩解時間為10分鐘以內。
(固形製劑之製造方法)
本發明之固形製劑係藉由對屬有效成分之化合物(I)的粉末，(1)添加作為穩定劑之賦形劑及崩解劑等，進而添加製劑化所需之助劑(潤滑劑等)，並(2)依序進行：將所得粒狀粉末利用膠囊填充機進行壓縮填充的膠囊填充步驟、或將所得粒狀粉末利用打錠機進行壓縮的錠劑化步驟，其後視需求將所得粒狀粉末、顆粒或錠劑的表面實施包衣的包衣步驟，以散劑、顆粒劑、表面包衣顆粒劑、膠囊劑、錠劑、表面包衣錠劑而得。
作為固形製劑之製造方法，可列舉(1)將有效成分與添加劑，直接以打錠機進行壓縮成型的直接打錠法、(2)將添加劑作成顆粒，對其摻混藥劑並進行壓縮成型的半直接打錠法、(3)將有效成分與添加劑以乾式法作
成顆粒而造粒後，對其添加潤滑劑等，再進行壓縮成型的乾式顆粒壓縮法、(4)將有效成分與添加劑以濕式法作成顆粒而造粒後，對其添加潤滑劑等，再進行壓縮成型的濕式顆粒壓縮法等。又，作為造粒化方法，可採用流動造粒法、高速攪拌造粒法、熔融造粒法(melting granulation)等手段。本發明中，較佳為未對有效成分的粉末進行造粒，而透過對有效成分的混合粉末直接打錠來調製錠劑的方法。
例如，本發明之錠劑之製造方法茲如以下所說明。
將屬有效成分之化合物(I)粉碎而調整粒徑後，添加賦形劑及/或崩解劑並加以混合。其後，將該混合物以整粒機篩分後，添加潤滑劑，再進一步予以混合後，以打錠機進行打錠而得到錠劑。
所得錠劑較佳為利用包衣機製成包衣錠。
其次，根據實施例對本發明進一步詳細加以說明，惟以下實施例係僅供說明本發明者，不應解釋為將本發明限於此等實施例。
(實施例1)添加劑的穩定性試驗
以9：1之比例量取化合物(I)與添加劑(賦形劑或崩解劑)至瑪瑙研缽，混合3分鐘。以40網目(mesh)的篩網強制篩分後，再度以瑪瑙研缽加以混合而作成試料，並少量分取至透明玻璃瓶(第一硝子股份有限公司)在定條件下保存。
又，將化合物(I)單獨少量分取至透明玻璃瓶，在同樣的條件下保存。
將保存前後的混合粉末，利用HPLC(Agilent 1100或Agilent 1200)測定類似物量。結果係示於表1。
由本試驗之結果可知，作為賦形劑，較佳為D-甘露醇、乳糖、玉米澱粉、及結晶纖維素(特佳為D-甘露醇)；作為崩解劑，較佳為羧甲基纖維素鈣(羧甲纖維素鈣(carboxymethylcellulose calcium))、及羧甲基澱粉鈉(特佳為羧甲基纖維素鈣)，如此在與化合物(I)混合時顯示優良的穩定性。
(實施例2)D-甘露醇的粒徑與製劑的穩定性
(1)錠劑的調製
將化合物(I)、D-甘露醇及羧甲基纖維素鈣的一定量，利用V型混合機(2L)以旋轉數39rpm混合10分鐘。進而，對該混合物，將一定量之硬脂醯反丁烯二酸鈉添加至篩分粉末，並利用V型混合機(2L)以旋轉數39rpm混合10分鐘。
將該篩分粉末，利用打錠機(Vela；菊水製作所)，錠劑質量設為400mg，以打錠壓約10kN進行成型，得到錠劑(長橢圓形錠；14.0×6.5mm)。就各成分之含量，係如表2所記載。
(2)評定方法及結果
將屬(1)所調製之錠劑的實施例2-1、比較例2-1及2-2之錠劑，在25℃/60%RH、40℃/75%RH、及60℃之條件下，放置於塑膠瓶中(乾燥劑(synthetic zeolite(合成沸石)，MS-stick，新越化成工業(股))存在下)4週後，利用HPLC(Agilent 1100或Agilent 1200)測定類似物量。
將其結果示於表3。在所有的保存條件下，類似物的生成量在使用Parteck M100(平均粒徑：70μm)作為D-甘露醇的錠劑中均為最少。
特別是，可知在60℃保存下，使用Parteck M100的錠劑相較於使用其他D-甘露醇的錠劑，類似物為半量以下。
此外，利用PTB 302(Pharma test)作為測定裝置測定實施例2-1、比較例2-1及2-2之錠劑硬度的結果可知，在實施例2-1為45.2N、在比較例2-2為22.7N，實施例2-1之情形充分滿足慮及本規模之製造適性時的硬度規格值(30N)。
藉由與實施例1同樣的方法，使用微粉甘露醇(D-甘露醇EMPROVE)(平均粒徑：75μm以下)與D-甘露醇Parteck M200(平均粒徑：150μm)，將各化合物(I)以9：1(甘露醇：化合物(I))混合，在40℃/75%RH培養皿開放、及60℃玻璃瓶中放置4週後，利用HPLC(Agilent 1100或Agilent 1200)測定類似物量。將其結果示於表4。在粒徑較大的Parteck M200(平均粒徑：150μm)中，確認類似物質的生成量大而摻混性差，但使用平均粒徑較小的微粉甘露醇時，則確認顯示優良摻混穩定性(實施例2-2)。
此外，類似物為化合物(I)之內醯胺化物。
(實施例3)羧甲基纖維素鈣及硬脂酸鎂的摻混量
(1)實施例3-1至3-13之錠劑的調製
以表5所示摻混比例量取化合物(I)、D-甘露醇、羧甲基纖維素鈣，利用V型混合機(5L)以旋轉數34rpm混合10分鐘。利用COMIL(QC-U-10；Φ1.143；QUADRO)以2200rpm進行篩分，作成篩分粉末。其次，以表5所示摻混比例量取硬脂酸鎂並予添加至篩分粉末，再利用V型混合機(5L)以旋轉數34rpm混合10分鐘。利用打錠機(Virgo；菊水製作所)，錠劑質量設為200mg，以打錠壓約10kN進行成型，得到未包衣錠(有效成分(以自由體換算)0.5~10%；長橢圓形錠；10.6×5.6mm)。
對該錠劑利用包衣裝置(HICOATER LABO 30；FREUND產業)，以供氣溫度75℃、噴灑速度約6.5g/分鐘、排氣溫度終點約51℃實施包衣。
(2)評定方法與結果
將實施例3-1至3-13之錠劑，在40℃/75%RH/6個月之條件下放置塑膠瓶(乾燥劑(synthetic zeolite,MS-stick，新越化成工業(股))存在下)後，利用HPLC(Agilent 1100或Agilent 1200)測定類似物量。
此外，錠劑的硬度係使用錠劑硬度計(PTB-302)、磨損度使用錠劑磨損度試驗機(SZ-03)來實施測定，崩解試驗係依據第16修正版日本藥典之崩解試驗法來實施。解析係使用探索性統計解析軟體JMP(註冊商標)。
對於實施例3-1至3-13所有的錠劑均顯示總類似物的生成量可確保在目標規格值(3%以下)，確認在實施之羧甲基纖維素鈣及硬脂酸鎂的摻混量範圍內可得穩定的製劑(表6、表7、第1圖)。
又，硬度隨著化合物(I)、羧甲基纖維素鈣及硬脂酸鎂的含量增加雖有下降傾向，惟可知在實施之羧甲基纖維素鈣及硬脂酸鎂的摻混量範圍內均無問題(目標硬度：30N以上)(表7、第2圖)。磨損度隨著化合物(I)、羧甲
基纖維素鈣及硬脂酸鎂的含量增加雖有增加傾向，惟可知在實施之羧甲基纖維素鈣及硬脂酸鎂的摻混量範圍內均無問題(目標磨損度：1%以下)(表7、第3圖)。
崩解時間隨著化合物(I)及硬脂酸鎂的摻混量增加及羧甲基纖維素鈣的摻混量降低雖有增加傾向，惟可知在實施之羧甲基纖維素鈣及硬脂酸鎂的摻混量範圍內為無問題之範圍(目標時間：10分鐘以內)(表7、第4圖)。
由此可知，只要化合物(I)(以自由體換算)為0.5~5%、羧甲基纖維素鈣為5~15%(尤為10%左右)、硬脂酸鎂為1~3%(尤為2%左右)之範圍，可調製能確保優良之穩定性及錠劑物性的錠劑。亦即，在40℃ 75%RH/6個月條件下，可使總類似物質量的生成量為1.6重量%以下、硬度為50N以上、磨損度為1%以下、崩解時間為6分鐘以內。
(實施例4)錠劑的調製方法與穩定性
(實施例4-1)錠劑的調製
如表8所示量取化合物(I)、D-甘露醇、羧甲基纖維素鈣及羥丙基甲基纖維素，利用V型混合機(500mL)以旋
轉數39rpm混合10分鐘後，利用篩網(60網目)進行篩分。其次，量取硬脂醯反丁烯二酸鈉(JRS Pharma)並予添加至篩分粉末，再利用V型混合機(500mL)以旋轉數39rpm混合10分鐘。利用打錠機(Vela；菊水製作所)，錠劑重量設為200mg，以打錠壓約10kN進行成型，得到未包衣錠(長橢圓形錠；14.0×6.5mm)。
對該錠劑利用包衣裝置(HICOATER MINI；FREUND產業)，以供氣溫度95℃、噴灑速度約2g/分鐘、排氣溫度終點約40℃實施包衣。
(實施例4-2)錠劑的調製
如表8所示量取化合物(I)、D-甘露醇、羧甲基纖維素鈣，利用V型混合機(10L)以旋轉數32rpm混合10分鐘後，利用COMIL(QC-197；Φ1.143；QUADRO)以2200rpm進行篩分，作成篩分粉末。其次，如表8所示量取硬脂酸鎂並予添加至篩分粉末，再利用V型混合機(10L)以旋轉數32rpm混合10分鐘。利用打錠機(Vela；菊水製作所)，錠劑重量設為200mg，以打錠壓約8kN進行成型，得到未包衣錠(長橢圓形錠；6.0×11.5mm)。
對該錠劑利用包衣裝置(HICOATER LABO 30；FREUND產業)，以供氣溫度80℃、噴灑速度約8g/分鐘、排氣溫度終點約51℃實施包衣。
(實施例4-3)錠劑的調製
如表8所示量取化合物(I)、D-甘露醇、羧甲基纖維素鈣，利用V型混合機(10L)以旋轉數32rpm混合10分鐘後，利用COMIL(QC-U-10；Φ1.143；QUADRO)以2200rpm
進行篩分，作成篩分粉末。其次，如表8所示量取硬脂酸鎂並予添加至篩分粉末，再利用V型混合機(10L)以旋轉數32rpm混合10分鐘。利用打錠機(Vela；菊水製作所)，錠劑重量設為100mg，以打錠壓約8kN進行成型，得到未包衣錠(長橢圓形錠；8.4×4.4mm)。
對該錠劑利用包衣裝置(HICOATER LABO 30；FREUND產業)，以供氣溫度75℃、噴灑速度約5g/分鐘、排氣溫度終點約55℃實施包衣。
(比較例4-1)錠劑的調製
如表8所示量取化合物(I)、D-甘露醇、羧甲基纖維素鈣，利用流動層造粒裝置(FLOW COATER MINI；FREUND)噴灑懸浮於水中的羥丙基甲基纖維素2910來進行造粒。
噴灑量係設定為羥丙基甲基纖維素2910以表6所示摻混比例所添加的量。
對造粒粉末利用篩網(18網目)予以篩分後，如表8所示量取硬脂醯反丁烯二酸鈉並予添加至篩分粉末，再利用V型混合機(1L)以旋轉數45rpm混合10分鐘。
利用打錠機(Vela；菊水製作所)，錠劑質量設為400mg，以打錠壓10kN進行成型，得到未包衣錠(長橢圓形錠；14.0×6.5mm)。
對該錠劑利用包衣裝置(HICOATER MINI；FREUND產業)，以供氣溫度95℃、噴灑速度約2g/分鐘、排氣溫度終點約40℃實施包衣。
(比較例4-2)錠劑的調製
如表8所示量取化合物化合物(I)、D-甘露醇及羧甲基纖維素鈣，利用高速攪拌造粒裝置(高速混合機LFS-GS-1J；Fukae Powtec)，將羥丙基甲基纖維素2910懸浮於水中並滴下來進行造粒。
對造粒粉末利用篩網(8網目)予以篩分後，利用流動層造粒機(FLOW COATER MINI；FREUND產業)乾燥至排氣溫度成為50℃，其後，利用篩網(12網目)予以篩分。
如表8所示量取硬脂醯反丁烯二酸鈉並予添加至篩分粉末，再利用V型混合機(500mL)以旋轉數39rpm間混合10分鐘。
利用打錠機(Vela；菊水製作所)，錠劑質量設為400mg，以打錠壓約10kN進行成型，得到未包衣錠(長橢圓形錠；14.0×6.5mm)。
對該錠劑利用包衣裝置(HICOATER MINI；FREUND產業)，以供氣溫度95℃、噴灑速度約2g/分鐘、排氣溫度終點約40℃實施包衣。
(2)評定方法
將實施例4-1、4-2、4-3、比較例4-1及4-2之錠劑，在25℃/60%RH/6個月、40℃/75%RH/2個月、40℃/75%RH/3個月及60℃/4週之條件下放置於塑膠瓶中(乾燥劑(synthetic zeolite,MS-stick，新越化成工業(股))存在下)後，利用HPLC(Agilent 1100或Agilent 1200)測定類似物量。
可知在所有的保存條件下，保存後的類似物量在比較例4-1及比較例4-2均大於實施例4-1、4-2及4-3。亦即，顯然利用直接打錠法的錠劑調製方法乃穩定性最為優良的錠劑調製方法。
Claims (10)
- 一種醫藥用之固形組成物，其含有以下式(I)表示之化合物，即[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸單苯磺酸鹽，以及併用之(i)平均粒徑為小於100μm以下的D-甘露醇及(ii)羧甲基纖維素鈣，並進一步含有硬脂酸鎂或硬脂醯反丁烯二酸鈉，且該醫藥用之固形組成物為藉由直接打錠法所調製而成的錠劑。
- 如請求項1之醫藥用之固形組成物，其中以式(I)所示之化合物(以自由體換算)的含量為總重量的0.5~25重量%。
- 如請求項1之醫藥用之固形組成物，其中以式(I)表示之化合物(以自由體換算)的含量為總重量的0.5~5重量%。
- 如請求項1至3中任一項之醫藥用之固形組成物，其中羧甲基纖維素鈣的含量為總重量的2~20重量%。
- 如請求項1至3中任一項之醫藥用之固形組成物，其中羧甲基纖維素鈣的含量為總重量的5~15重量%。
- 如請求項1至3中任一項之醫藥用之固形組成物，其中該錠劑的硬度為20N以上、磨損度為2%以下、崩解時間為10分鐘以內。
- 如請求項1至3中任一項之醫藥用之固形組成物，其中含有硬脂酸鎂。
- 如請求項7之醫藥用之固形組成物，其中硬脂酸鎂的含量為總重量的0.5~5重量%。
- 如請求項7之醫藥用之固形組成物，其中硬脂酸鎂的含量為總重量的1~3重量%。
- 如請求項7之醫藥用之固形組成物，其中該錠劑係藉由混合以式(I)表示之化合物、及D-甘露醇與羧甲基纖維素鈣，並接著混合硬脂酸鎂，然後以直接打錠法來調製而成。
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