TWI713506B - 含有抗氧化劑的固體製劑 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題在於提供一種使[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸一苯磺酸鹽安定化之醫藥用固體製劑，且提供一種該經安定化的醫藥用固體製劑之調製方法。

解決手段為一種醫藥用固體製劑，其含有作為具有下述式(I)之化合物的[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸一苯磺酸鹽

Description

含有抗氧化劑的固體製劑
本發明係關於藉由含有特定抗氧化劑而使[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸一苯磺酸鹽([(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid monobenzenesulfonate，以下有時稱為「化合物(I)」。)安定化之醫藥用固體製劑、及該經安定化的醫藥用固體製劑之調製方法。
又，本發明係關於藉由含有特定抗氧化劑而使化合物(I)安定化之錠劑、及該經安定化的錠劑之製造方法。
下述結構式：
Figure 105108395-A0305-02-0003-2
所示之化合物(I)係揭示於US 2010/249229，因具有作為α2δ配位體之優異活性，故對於疼痛、中樞神經系統障礙等障礙，可期待優異的治療效果及/或預防效果。又，含有化合物(I)之醫藥組成物已揭示於EP2826477。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]US 2010/249229
[專利文獻2]EP 2826477
本發明人等，為了開發藉由含有特定抗氧化劑而使化合物(I)安定化之醫藥用固體製劑、及經安定化的醫藥用固體製劑之調製方法，持續專心研究，其結果，在此解決該課題而完成本發明。
亦即，本發明如以下所說明，係發現藉由在下述結構式：
Figure 105108395-A0202-12-0002-4
所示之化合物(I)中含有特定抗氧化劑而使化合物(I)安定化者，為一種含有該化合物(I)與特定抗氧化劑之醫藥用固體製劑、及一種該經安定化的醫藥用固體製劑之調製方法。
本發明之較佳態樣係如下所示。
[1]一種醫藥用固體製劑，其含有作為具有下述式(I)之化合物的[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸一苯磺酸鹽
Figure 105108395-A0305-02-0005-3
、與(i)賦形劑1種或2種以上、(ii)崩解劑1種或2種以上、及(iii)特定抗氧化劑。
[2]一種醫藥用固體製劑，其含有作為具有下述式(I)之化合物的[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸一苯磺酸鹽
Figure 105108395-A0305-02-0005-4
、與(i)選自包含D-甘露糖醇、乳糖、玉米澱粉、及結晶纖維素之群組中的1種或2種以上、(ii)羧甲基纖維素鈣、及(iii)特定抗氧化劑。
[3]如[1]或[2]記載之醫藥用固體製劑，其中(i)為D-甘露糖醇。
[4]如[3]記載之醫藥用固體製劑，其中D-甘露糖醇係其平均粒徑為100μm以下之D-甘露糖醇。
[5]如[1]至[4]中任一項記載之醫藥用固體製劑，其中(iii)之特定抗氧化劑為選自包含乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸水合物、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯、檸檬酸鎂(無水)、大豆卵磷脂、生育酚、生育酚乙酸酯、及β-環糊精之群組中的1種或2種以上。
[6]如[1]至[4]中任一項記載之醫藥用固體製劑，其中(iii)之特定抗氧化劑為檸檬酸水合物。
[7]如[1]至[4]中任一項記載之醫藥用固體製劑，其係(iii)之特定抗氧化劑為檸檬酸水合物、且其使用量相對於未包衣錠的總重量而言為0.01~10重量%之錠劑.
[8]如[1]至[4]中任一項記載之醫藥用固體製劑，其係(iii)之特定抗氧化劑為檸檬酸水合物、且其使用量相對於未包衣錠的總重量而言為0.1~3.0重量%之錠劑。
[9]如選自[1]至[8]中任一項記載之醫藥用固體製劑，其進一步含有硬脂酸鎂。
[10]如選自[1]至[9]中任一項記載之醫藥用固體製劑，其中具有式(I)之化合物(以游離體換算)的含量為總重量的0.5~5重量%。
[11]如選自[2]至[10]中任一項記載之醫藥用固體製劑，其中羧甲基纖維素鈣的含量為5~15重量%。
[12]如[9]記載之醫藥用固體製劑，其中硬脂酸鎂的含量為總重量的1~3重量%。
[13]一種如選自[9]至[12]中任一項記載之醫藥用固體製劑之製造方法，其係將作為具有下述式(I)之化合物的[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸一苯磺酸鹽
Figure 105108395-A0305-02-0006-5
、與 (i)選自包含D-甘露糖醇、乳糖、玉米澱粉、及結晶纖維素之群組中的1種或2種以上、(ii)羧甲基纖維素鈣、及(iii)特定抗氧化劑混合後，接著，將硬脂酸鎂添加．混合後，以直接打錠法進行打錠，而製造錠劑。
[14]一種將製造的醫藥用固體製劑安定化之方法，其係在使用作為具有下述式(I)之化合物的[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸一苯磺酸鹽
Figure 105108395-A0202-12-0005-8
、與(i)選自包含D-甘露糖醇、乳糖、玉米澱粉、及結晶纖維素之群組中的1種或2種以上、(ii)羧甲基纖維素鈣、及(iii)特定抗氧化劑
而製造醫藥用固體製劑之情形中，藉由使用特定抗氧化劑，而將該製造的醫藥用固體製劑安定化。
本發明，為了得到化合物(I)之經安定化的醫藥用固體製劑，克服各種困難，最終具有藉由含有特定抗氧化劑而能得到該經安定化的醫藥用固體製劑的特徵。
根據本發明，變得可調製化合物(I)之經安定化的醫 藥用固體製劑。
[實施發明之形態]
(成分及較佳的含量)
本發明中作為有效成分使用的化合物(I)，其粒徑在50%粒徑中，各個值為60μm(進一步較佳為40μm)以下較佳。
本發明中使用之化合物(I)(以游離體換算)的含量較佳為總重量的0.5~40重量%，進一步較佳為0.5~25重量%，特佳為0.5~10重量%(進一步特佳為0.5~5重量%)。
本發明中賦形劑係指在關於製劑之一般的參考書中所記載者，係於錠劑等製劑化中，以一定的大小、濃度為目的而添加之成分。
本發明中使用之賦形劑(較佳為D-甘露糖醇)的含量較佳為50~90重量%，更佳為60~90重量%。
本發明中使用之D-甘露糖醇的平均粒徑小於150μm較理想，較佳為120μm以下，進一步較佳為100μm以下，特佳為80μm以下。
本發明中崩解劑係指在關於製劑之一般的參考書所記載者，且係以吸收體內的水分進行膨脹等而使錠劑崩解、使有效成分之放出變得容易為目的而添加之成分。
本發明中使用之崩解劑(較佳為羧甲基纖維素鈣等)的含量較佳為總重量的2~20重量%，較佳為5~15重量%。
本發明中使用之黏結劑(較佳為羥丙基甲基纖維素(hypromellose)等)的含量較佳為總重量的5~20重量%。
本發明中使用之潤滑劑(較佳為硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉(sodium stearyl fumarate)等，特佳為硬脂酸鎂)的含量較佳為總重量的0.5~5重量%，進一步較佳為1~3重量%。
本發明中使用之特定抗氧化劑為醫藥領域中一般被容許使用之抗氧化劑，例如有檸檬酸水合物、乙二胺四乙酸鈉、亞硫酸氫鈉、二丁基羥基甲苯、生育酚、亞硫酸鈉、抗壞血酸、1,3-丁二醇、焦亞硫酸鈉、丁基羥基苯甲醚、生育酚乙酸酯、乾燥亞硫酸鈉、大豆卵磷脂、沒食子酸丙酯、檸檬酸鎂(無水)、異抗壞血酸硫代羥乙酸鈉、棕櫚酸抗壞血酸、α-硫甘油、亞硝酸鈉、L-抗壞血酸硬脂酸酯、鹽酸半胱胺酸、苯并三唑、硫代蘋果酸鈉、天然維他命E、二氯異三聚氰酸鉀、d-δ-生育酚、濃縮混合生育酚、新戊四醇基-肆[3-(3,5-二-三級丁基-4-羥基苯基)丙酸酯](Pentaerythrityl tetrakis[3-(3,5-di-t-butyl-4-hydroxyphenyl)propionate])、2-巰基苯并咪唑、檸檬酸鎂、β-環糊精等、
較佳為乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸水合物、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯、檸檬酸鎂(無水)、大豆卵磷脂、生育酚、生育酚乙酸酯、β-環糊精等。
其使用之抗氧化劑的量係根據其抗氧化劑而最適量不同，惟，例如在抗氧化劑為檸檬酸水合物之情形，就相對於未包衣錠總重量之重量而言，較佳為0.01~10重 量%，進一步較佳為0.02~10重量%，更佳為0.1~5.0重量%。
本發明為錠劑之情形，其未包衣錠的總重量中的各成分之較佳含量係如下所述。
化合物(I)(以游離體換算)：0.5~25重量%賦形劑(較佳為D-甘露糖醇)：50~90重量%(平均粒徑小於150μm)
崩解劑(較佳為羧甲基纖維素鈣)：2~20重量%
潤滑劑(較佳為硬脂酸鎂)：0.5~5重量%
進一步較佳係如下所述。
化合物(I)(以游離體換算)：0.5~10重量%
賦形劑(D-甘露糖醇)：60~90重量%(平均粒徑為100μm以下)
崩解劑(羧甲基纖維素鈣)：5~15重量%
潤滑劑(硬脂酸鎂)：1~3重量%
抗氧化劑：0.02~10重量%，例如，使用3重量%之檸檬酸水合物。
(固體製劑之製造方法)
本發明之固體製劑，其係藉由對於作為有效成分之化合物(I)的粉末，依序進行：(1)添加作為安定劑之賦形劑及崩解劑等、進一步添加製劑化所需要的助劑(潤滑劑等)之步驟，(2)將所得之粒狀粉末利用打錠機壓縮之錠劑化步驟，(3)然後，視需要，將所得之錠劑的表面包衣之包衣 步驟等，而得到錠劑、包衣錠劑等者。
就固體製劑之製造方法而言，可列舉(1)將有效成分與添加劑混合，直接以打錠機壓縮成型之直接打錠法、(2)將添加劑作成顆粒，對其混合藥劑，進行壓縮成型之半直接打錠法、(3)將有效成分與添加劑以乾式法作成顆粒而造粒後，對其添加潤滑劑等，進行壓縮成型之乾式顆粒壓縮法、(4)將有效成分與添加劑以濕式法作成顆粒而造粒後，對其添加潤滑劑等，進行壓縮成型之濕式顆粒壓縮法等。
又，就造粒化方法而言，可使用流動造粒法、高速攪拌造粒法、熔融造粒法(melting granulation)等手段。
本發明中，較佳為藉由不將有效成分的粉末進行造粒，而直接將有效成分的混合粉末進行打錠來調製錠劑之方法。
例如，本發明之錠劑之製造方法係如以下說明。
將作為有效成分之化合物(I)粉碎，調整粒徑後，添加賦形劑及/或崩解劑並予以混合。其後，將該混合物藉由整粒機篩分後，添加潤滑劑，進一步混合後，以打錠機進行打錠，而得到未包衣錠。
所得之未包衣錠係以包衣裝置作成膜包衣錠。
其次，根據實施例，進一步詳細說明本發明 ，惟，以下實施例係用於說明本發明者，不應解釋為將本發明限定於此等實施例。
[實施例]
(實施例1)二丁基羥基甲苯與製劑之安定性
(1)實施例1之調製
使用離心粉碎機(ZM-100，日本精機製作所)以轉數18000rpm粉碎二丁基羥基甲苯。以表1所示之摻合比率量取化合物(I)、D-甘露糖醇、羧甲基纖維素鈣、二丁基羥基甲苯，使用V型混合機(2L)，以轉數39rpm進行混合5分鐘。
使用COMIL(QC-U5，Φ1.143，QUADRO)，以600rpm進行篩分，作成篩分粉末。
接著，以表1所示之摻合比率量取硬脂酸鎂，並加入至篩分粉末，使用V型混合機(2L)，以轉數32rpm進行混合3分鐘。
使用打錠機(Virgo，菊水製作所)，將錠劑質量設為100mg，以打錠壓力約7.5kN進行成型，得到未包衣錠(有效成分(就游離體而言)2.5%；長橢圓形錠；8.4×4.4mm)。
對該錠劑，使用包衣裝置(HICOATER LABO 30，FREUND產業)，以給氣溫度65℃、噴霧速度約7.5g/min、排氣溫度終點約34℃，實施薄膜包衣。
(2)比較例1之調製
以表1所示之摻合比率量取化合物(I)、D-甘露糖醇、羧甲基纖維素鈣，使用V型混合機(2L)，以轉數39rpm進行混合5分鐘。
使用COMIL(QC-U5，Φ1.143，QUADRO)，以600rpm進行篩分，作成篩分粉末。
接著，以表1所示之摻合比率量取硬脂酸鎂，並加入至篩分粉末，使用V型混合機(2L)，以轉數32rpm進行混合3分鐘。
使用打錠機(Virgo，菊水製作所)，將錠劑質量設為100mg，以打錠壓力約7.5kN進行成型，得到未包衣錠(有效成分(就游離體而言)2.5%；長橢圓形錠；8.4×4.4mm)。
對該錠劑，使用包衣裝置(HICOATER LABO 30，FREUND產業)，以給氣溫度65℃、噴霧速度約7.5g/min、排氣溫度終點約34℃，實施薄膜包衣。
Figure 105108395-A0202-12-0011-9
(3)評價方法與結果
將實施例1及比較例1之錠劑，於25℃/75%RH/1個月及25℃/75%RH/3個月之條件下放置後，以HPLC(1290Infinity，Agilent)測定類似物量。
將其結果示於表2。可知在使用二丁基羥基甲苯之錠劑，相較於未使用二丁基羥基甲苯之錠劑，總類似物質自初期值增加的量成為1/20以下。
Figure 105108395-A0202-12-0012-10
(實施例2~10)添加劑與製劑之摻合安定性
(1)實施例2之調製
使用β Mill(RM-201，MEDICATEC製)以轉數1800rpm粉碎乙二胺四乙酸鈉。以表3所示之摻合比率量取化合物(I)、D-甘露糖醇、羧甲基纖維素鈣、乙二胺四乙酸鈉，並在13K瓶中混合5分鐘。
使用1000μm網目進行篩分後，使用300網目進行篩分，作成篩分粉末。
接著，以表3所示之摻合比率量取硬脂酸鎂，並加入至篩分粉末，在13K瓶中混合5分鐘。
使用打錠機(HandTab-100，市橋精機股份有限公司)，將錠劑質量設為400mg，以打錠壓力約10kN進行成型，得到未包衣錠(有效成分(就游離體而言)2.5%；圓形錠；
Figure 105108395-A0202-12-0012-21
10.5mm)。
(2~5)實施例3~6之調製
根據實施例2之調製流程，製備摻合了檸檬酸水合物、二丁基羥基甲苯、沒食子酸酯、及檸檬酸鎂(無水)之未包衣錠。
(6)實施例7之調製
對以表3所示之摻合比率，使用乳鉢，對於預先混合的大豆卵磷脂與羧甲基纖維素鈣，以表3所示之摻合比率量取化合物(I)、D-甘露糖醇而添加，並在13K瓶中混合5分鐘。
使用1000μm網目進行篩分後，使用300網目進行篩分，作成篩分粉末。
接著，以表3所示之摻合比率量取硬脂酸鎂，並加入至篩分粉末，在13K瓶中混合5分鐘。
使用打錠機(HandTab-100，市橋精機股份有限公司)，將錠劑質量設為400mg，以打錠壓力約10kN進行成型，得到未包衣錠(有效成分(就游離體而言)2.5%；圓形錠；
Figure 105108395-A0202-12-0013-22
10.5mm)。
(7~8)實施例8~9之調製
根據實施例7之調製流程，製備摻合了生育酚、生育酚乙酸酯之未包衣錠。
(9)實施例10之調製
以表3所示之摻合比率量取化合物(I)、β-環糊精、羧甲基纖維素鈣、乙二胺四乙酸鈉，並在13K瓶中混合5分鐘。
使用1000μm網目進行篩分後，使用300網目進行篩分，作成篩分粉末。
接著，以表3所示之摻合比率量取硬脂酸鎂，並加入至篩分粉末，在13K瓶中混合5分鐘。
使用打錠機(HandTab-100，市橋精機股份有限公司)，將錠劑質量設為400mg，以打錠壓力約10kN進行成型，得到未包衣錠(有效成分(就游離體而言)2.5%；圓形錠；
Figure 105108395-A0202-12-0014-20
10.5mm)。
(10)比較例2之調製
以表4所示之摻合比率量取化合物(I)、D-甘露糖醇、羧甲基纖維素鈣，並在13K瓶中混合5分鐘。
使用1000μm網目進行篩分後，使用300網目進行篩分，作成篩分粉末。
接著，以表4所示之摻合比率量取硬脂酸鎂，並加入至篩分粉末，在13K瓶中混合5分鐘。
使用打錠機(HandTab-100，市橋精機股份有限公司)，將錠劑質量設為400mg，以打錠壓力約10kN進行成型，得到未包衣錠(有效成分(就游離體而言)2.5%；圓形錠；
Figure 105108395-A0202-12-0014-19
10.5mm)。
(11)比較例3之調製
使用β Mill(RM-201，MEDICATEC製)以轉數1800rpm粉碎抗壞血酸。以表4所示之摻合比率量取化合物(I)、D-甘露糖醇、羧甲基纖維素鈣、乙二胺四乙酸鈉，在13K瓶中混合5分鐘。
使用1000μm網目進行篩分後，使用300網目進行篩分，作成篩分粉末。
接著，以表4所示之摻合比率量取硬脂酸鎂，並加入 至篩分粉末，在13K瓶中混合5分鐘。
使用打錠機(HandTab-100，市橋精機股份有限公司)，將錠劑質量設為400mg，以打錠壓力約10kN進行成型，得到未包衣錠(有效成分(就游離體而言)2.5%；圓形錠；
Figure 105108395-A0202-12-0015-24
10.5mm)。
(12~17)比較例4~9之調製
根據比較例3之調製流程，製備摻合了亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、異抗壞血酸、鹽酸半胱胺酸、焦亞硫酸鈉、及丁基羥基苯甲醚之未包衣錠。
又，下述表中的數字表示錠劑中的含量mg。
Figure 105108395-A0202-12-0016-11
Figure 105108395-A0202-12-0017-12
(3)評價方法與結果
將實施例2~10及比較例2~9之錠劑，以40℃/75%RH/1週、2週及1個月放置後，以HPLC(1290 Infinity，Agilent)測定類似物量。
將其結果示於表5及表6。可知在實施例2~10中，總類似物質自初期值增加的量受抑制。
又，下述表中的數字表示總類似物質的含有%。
Figure 105108395-A0202-12-0018-13
Figure 105108395-A0202-12-0018-14
Figure 105108395-A0202-11-0002-2

Claims (13)

  1. 一種醫藥用固體製劑，其含有作為具有下述式(I)之化合物的[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸一苯磺酸鹽
    Figure 105108395-A0305-02-0021-6
    、與(i)作為賦形劑之D-甘露糖醇、(ii)作為崩解劑之羧甲基纖維素鈣、及(iii)作為特定抗氧化劑之選自包含乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸水合物、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯、檸檬酸鎂(無水)、大豆卵磷脂、生育酚、生育酚乙酸酯、及β-環糊精之群組中的1種以上。
  2. 如請求項1之醫藥用固體製劑，其中D-甘露糖醇係其平均粒徑為100μm以下之D-甘露糖醇。
  3. 如請求項1或2之醫藥用固體製劑，其中(iii)之特定抗氧化劑為檸檬酸水合物。
  4. 如請求項1或2之醫藥用固體製劑，其係(iii)之特定抗氧化劑為檸檬酸水合物，且其使用量相對於未包衣錠的總重量而言為0.01~10重量%之錠劑。
  5. 如請求項1或2之醫藥用固體製劑，其係(iii)之特定抗氧化劑為檸檬酸水合物，且其使用量相對於未包衣錠的總重量而言為0.1~3.0重量%之錠劑。
  6. 如請求項1或2之醫藥用固體製劑，其進一步含有硬 脂酸鎂。
  7. 如請求項6之醫藥用固體製劑，其中以游離體換算之具有式(I)之化合物的含量為總重量的0.5~5重量%。
  8. 如請求項6之醫藥用固體製劑，其中羧甲基纖維素鈣的含量為5~15重量%。
  9. 如請求項6之醫藥用固體製劑，其中硬脂酸鎂的含量為總重量的1~3重量%。
  10. 如請求項1或2之醫藥用固體製劑，其中以游離體換算之具有式(I)之化合物的含量為總重量的0.5~5重量%。
  11. 如請求項1或2之醫藥用固體製劑，其中羧甲基纖維素鈣的含量為5~15重量%。
  12. 一種如請求項6至9中任一項之醫藥用固體製劑之製造方法，其係將作為具有下述式(I)之化合物的[(IR,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸一苯磺酸鹽
    Figure 105108395-A0305-02-0022-7
    、與(i)D-甘露糖醇、(ii)羧甲基纖維素鈣、及(iii)作為特定抗氧化劑之選自包含乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸水合物、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯、檸檬酸鎂(無水)、大豆卵磷脂、生育酚、生育酚乙酸酯、及β-環糊精之群組中的1種以上 混合後，接著，將硬脂酸鎂添加且混合後，以直接打錠法進行打錠，而製造錠劑。
  13. 一種將製造的醫藥用固體製劑安定化之方法，其係使用作為具有下述式(I)之化合物的[(1R,5S,6S)-6-(胺基甲基)-3-乙基雙環[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸一苯磺酸鹽
    Figure 105108395-A0305-02-0023-8
    、與(i)D-甘露糖醇、(ii)羧甲基纖維素鈣、及(iii)作為特定抗氧化劑之選自包含乙二胺四乙酸鈉、檸檬酸水合物、二丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯、檸檬酸鎂(無水)、大豆卵磷脂、生育酚、生育酚乙酸酯、及β-環糊精之群組中的1種以上，而於製造醫藥用固體製劑之情形中，藉由使用特定抗氧化劑，而將該製造的醫藥用固體製劑安定化。
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