CN107405322B - 含有抗氧化剂的固体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供作为稳定的药物固体制剂的[(1R,5S,6S)‑6‑(氨基甲基)‑3‑乙基双环[3.2.0]庚‑3‑烯‑6‑基]乙酸单苯磺酸盐，以及提供一种制备所述稳定的药物固体制剂的方法。该目的可以通过药物固体制剂来实现，该药物固体试剂包含为由下式(I)表示的化合物的[(1R,5S,6S)‑6‑(氨基甲基)‑3‑乙基双环[3.2.0]庚‑3‑烯‑6‑基]乙酸单苯磺酸盐与(i)一种或两种或更多种赋形剂，(ii)一种或两种或更多种崩解剂，和(iii)具体抗氧化剂的组合。

Description

含有抗氧化剂的固体制剂
技术领域
本发明涉及通过含有具体抗氧化剂而稳定的[(1R,5S,6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐(在下文中，也称为“化合物(I)”)的药物固体制剂，以及制备稳定的药物固体制剂的方法。
本发明还涉及通过含有具体抗氧化剂而稳定的化合物(I)的片剂，以及生产稳定的片剂的方法。
背景技术
由以下结构式表示的化合物(I)：
[式1]
Figure DEST_PATH_IMAGE001
公开在US 2010/249229中。该化合物(I)作为α2δ配体具有优异的活性，因此预期对例如疼痛和中枢神经系统障碍的病症具有优异的治疗和/或预防效果。此外，含有化合物(I)的药物组合物公开在EP2826477中。
引文列表
专利文献
专利文献1：US 2010/249229
专利文献2：EP2826477。
发明概述
技术问题
为了开发通过含有具体抗氧化剂而稳定的化合物(I)的药物固体制剂，以及制备稳定的药物固体制剂的方法，本发明人不断地进行了勤勉的研究。最终，本发明人解决了与此相关的问题，并完成了本发明。
问题的解决方案
具体而言，本发明是基于以下发现，如下所述，由以下结构式表示的化合物(I)：
[式2]
Figure DEST_PATH_IMAGE002
通过允许具体抗氧化剂一起存在而稳定。因此，本发明提供含有该化合物(I)和具体抗氧化剂的药物固体制剂，以及制备稳定的药物固体制剂的方法。
本发明的优选方面如下所示。
[1]
一种药物固体制剂，其包含为由下式(I)表示的化合物的[(1R,5S,6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐：
[式3]
Figure DEST_PATH_IMAGE003
与
(i) 一种或两种或更多种赋形剂，
(ii) 一种或两种或更多种崩解剂，和
(iii) 具体抗氧化剂的组合。
[2]
一种药物固体制剂，其包含为由下式(I)表示的化合物的[(1R,5S,6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐：
[式4]
Figure DEST_PATH_IMAGE004
与
(i) 选自D-甘露糖醇、乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素的一种或两种或更多种，
(ii) 羧甲基纤维素钙，和
(iii) 具体抗氧化剂的组合。
[3]
根据[1]或[2]的药物固体制剂，其中所述组分(i)为D-甘露糖醇。
[4]
根据[3]的药物固体制剂，其中所述D-甘露糖醇为具有100μm或更小的平均粒径的D-甘露糖醇。
[5]
根据[1]至[4]中任一项的药物固体制剂，其中所述具体抗氧化剂(iii)为选自依地酸钠、柠檬酸水合物、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、柠檬酸镁(无水)、大豆卵磷脂、生育酚、生育酚乙酸酯和β-环糊精的任一种或两种或更多种抗氧化剂。
[6]
根据[1]至[4]中任一项的药物固体制剂，其中所述具体抗氧化剂(iii)为柠檬酸水合物。
[7]
根据[1]至[4]中任一项的药物固体制剂，其中所述药物固体制剂为片剂，其中所述具体抗氧化剂(iii)为柠檬酸水合物，并且所述柠檬酸水合物的使用量为0.01至10重量%，相对于未包衣片剂的总重量。
[8]
根据[1]至[4]中任一项的药物固体制剂，其中所述药物固体制剂为片剂，其中所述具体抗氧化剂(iii)为柠檬酸水合物，并且所述柠檬酸水合物的使用量为0.1至3.0重量%，相对于未包衣片剂的总重量。
[9]
根据选自[1]至[8]中任一项的药物固体制剂，其进一步包含硬脂酸镁。
[10]
根据选自[1]至[9]中任一项的药物固体制剂，其中所述由式(I)表示的化合物(就其游离形式而言)的含量为0.5至5重量%，相对于总重量。
[11]
根据选自[2]至[10]中任一项的药物固体制剂，其中所述羧甲基纤维素钙(ii)的含量为5至15重量%，相对于总重量。
[12]
根据[9]的药物固体制剂，其中所述硬脂酸镁的含量为1至3重量%，相对于总重量。
[13]
一种生产根据选自[9]至[12]中任一项的药物固体制剂的方法，其包括将为由下式(I)表示的化合物的[(1R,5S,6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐：
[式5]
Figure DEST_PATH_IMAGE005
与
(i) 选自D-甘露糖醇、乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素的一种或两种或更多种，
(ii) 羧甲基纤维素钙，和
(iii) 具体抗氧化剂混合
随后加入硬脂酸镁，然后进行直接压片法以生产片剂。
[14]
一种用于在使用为由下式(I)表示的化合物的[(1R,5S,6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐：
[式6]
Figure DEST_PATH_IMAGE006
与
(i) 选自D-甘露糖醇、乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素的一种或两种或更多种，
(ii) 羧甲基纤维素钙，和
(iii) 具体抗氧化剂的组合生产药物固体制剂的情况下稳定所述药物固体制剂的方法，
该方法包括使用具体抗氧化剂稳定所生产的药物固体制剂。
发明的有益效果
本发明克服了获得化合物(I)的稳定的药物固体制剂的各种困难。本发明的特征在于，最终可以通过含有具体抗氧化剂来获得稳定的药物固体制剂。
本发明使得能够制备化合物(I)的稳定的药物固体制剂。
实施方案的描述
(组分及其优选含量)
在本发明中用作活性成分的化合物(I)就d50粒径而言具有优选60μm(更优选40μm)或更小的个体粒径。
本发明中使用的化合物(I)(就其游离形式而言)的含量优选为0.5至40重量%，更优选为0.5至25重量%，特别优选为0.5至10重量%(更特别优选为0.5至5重量%)，相对于总重量。
在本发明中，赋形剂是指关于制剂的一般参考文献中所述的并且为了调节尺寸或浓度至片剂等制剂中给定的尺寸或浓度的目的而添加的组分。
本发明中使用的赋形剂(优选D-甘露糖醇)的含量优选为50至90重量%，更优选为60至90重量%，相对于总重量。
本发明中使用的D-甘露糖醇的平均粒径理想地为小于150μm，优选为120μm或更小，更优选为100μm或更小，特别优选为80μm或更小。
在本发明中，崩解剂是指关于制剂的一般参考文献中所述的并且为了例如通过吸收体内的水分使其膨胀，从而使片剂崩解来促进释放活性成分的目的而添加的组分。
本发明中使用的崩解剂(优选羧甲基纤维素钙等)的含量优选为2至20重量%，更优选为5至15重量%，相对于总重量。
本发明中使用的粘合剂(优选羟丙甲纤维素等)的含量优选为5至20重量%，相对于总重量。
本发明中使用的润滑剂(优选硬脂酸镁、硬脂富马酸钠等，特别优选硬脂酸镁)的含量优选为0.5至5重量%，更优选为1至3重量%，相对于总重量。
本发明中使用的具体抗氧化剂是其应用在医学领域中通常可接受的抗氧化剂。其实例包括柠檬酸水合物、依地酸钠、亚硫酸氢钠、二丁基羟基甲苯、生育酚、亚硫酸钠、抗坏血酸、1,3-丁二醇、焦亚硫酸钠、丁基羟基苯甲醚、生育酚乙酸酯、干燥的亚硫酸钠、大豆卵磷脂、没食子酸丙酯、柠檬酸镁(无水)、异抗坏血酸、硫代乙酸钠、抗坏血酸棕榈酸酯、α-硫代甘油、亚硝酸钠、L-抗坏血酸硬脂酸酯、半胱氨酸盐酸盐、苯并三唑、硫代苹果酸钠、天然维生素E、二氯异氰尿酸钾、d-δ-生育酚、混合生育酚浓缩物、四[3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸]季戊四醇酯、2-巯基苯并咪唑、柠檬酸镁和β-环糊精。
优选依地酸钠、柠檬酸水合物、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、柠檬酸镁(无水)、大豆卵磷脂、生育酚、生育酚乙酸酯、β-环糊精等。
抗氧化剂的使用量根据抗氧化剂的类型而最佳量不同。当抗氧化剂为例如柠檬酸水合物时，其重量优选为0.01至10重量%，更优选为0.02至10重量%，进一步优选为0.1至5.0重量%，相对于总重量。
在根据本发明的片剂中，相对于其未包衣片剂的总重量，每个组分的优选含量如下：
化合物(I)(就其游离形式而言)：0.5至25重量%
赋形剂(优选D-甘露糖醇)：50至90重量%(平均粒径：小于150μm)
崩解剂(优选羧甲基纤维素钙)：2至20重量%
润滑剂(优选硬脂酸镁)：0.5至5重量%。
每个组分的含量更优选如下：
化合物(I)(就其游离形式而言)：0.5至10重量%
赋形剂(D-甘露糖醇)：60至90重量%(平均粒径：100μm或更小)
崩解剂(羧甲基纤维素钙)：5至15重量%
润滑剂(硬脂酸镁)：1至3重量%
抗氧化剂：使用0.02至10重量%，例如，3重量%的柠檬酸水合物。
(生产固体制剂的方法)
本发明的固体制剂通过将充当活性成分的化合物(I)的粉末顺序经历以下步骤以片剂、包衣片剂等的形式获得，例如：
(1) 添加稳定剂例如赋形剂和崩解剂，以及进一步添加配制所需的助剂(润滑剂等)的步骤；
(2) 使用压片机对所得粒状粉末进行压片的制片步骤；和
(3) 包衣所得片剂的表面的任选包衣步骤。
生产固体制剂的方法的实例包括：
(1) 直接压片法，包括将活性成分与添加剂混合以及使用压片机将该混合物直接压片成型；
(2) 半直接压片法，包括将添加剂制粒，将颗粒与活性成分混合，以及将该混合物压片成型；
(3) 干燥颗粒压片法，包括通过干法将活性成分和添加剂制粒，然后向颗粒中添加润滑剂等，以及将该混合物压片成型；和
(4) 湿润颗粒压片法，包括通过湿法将活性成分和添加剂制粒，然后向颗粒中添加润滑剂等，以及将该混合物压片成型。
例如流化床制粒、高速混合机制粒或熔融制粒的方法可以用作制粒方法。
在本发明中，优选包括通过将活性成分的混合粉末直接压片而不将活性成分的粉末制粒来制备片剂的方法。
例如，生产根据本发明的片剂的方法如下所述进行。
将充当活性成分的化合物(I)粉碎。调整所得粉末的粒径。然后，将赋形剂和/或崩解剂加入到粉末中，随后混合。然后，混合物通过粒径选择器进行筛分。然后，向其中加入润滑剂，随后进一步混合。然后，使用压片机将混合物压片以获得未包衣片剂。
使用包衣装置将得到的未包衣片剂制成薄膜包衣片剂。
在下文中，将参照实施例对本发明进行更详细的描述。然而，应当理解，提供以下实施例仅用于描述本发明而不旨在限制本发明。
实施例
(实施例1)二丁基羟基甲苯和制剂的稳定性
(1) 实施例1的制备
使用离心粉碎机(ZM-100，Nippon Seiki Co., Ltd.)以18000rpm的转数粉碎二丁基羟基甲苯。以表1所示的混合比称量化合物(I)、D-甘露糖醇、羧甲基纤维素钙和二丁基羟基甲苯，并使用V型混合器(2L)以39rpm的转数混合5分钟。
使用COMIL (QC-U-5，Φ1.143，QUADRO)以600rpm筛分混合物以制备筛分粉末。
随后，以表1所示的混合比称量硬脂酸镁，并加入到筛分粉末中，然后使用V型混合器(2L)以32rpm的转数混合3分钟。
使用压片机(Virgo，Kikusui Seisakusho Ltd.)以约7.5kN的压片压力将混合物成型以获得未包衣片剂(活性成分(就游离形式而言)：2.5%，长方形片剂，8.4×4.4mm)，每个具有100mg的片剂质量。
使用包衣装置(High Coater Labo 30，Freund Corp.)以65℃的进气温度、约7.5g/min的喷涂速率和约34℃的排气温度(终点)对片剂进行薄膜包衣。
(2) 对比实施例1的制备
以表1所示的混合比称重化合物(I)、D-甘露糖醇和羧甲基纤维素钙，并使用V型混合器(2L)以39rpm的转数混合5分钟。
使用COMIL (QC-U-5，Φ1.143，QUADRO)以600rpm筛分混合物以制备筛分粉末。
随后，以表1所示的混合比称量硬脂酸镁，并加入到筛分粉末中，然后使用V型混合器(2L)以32rpm的转数混合3分钟。
使用压片机(Virgo，Kikusui Seisakusho Ltd.)以约7.5kN的压片压力将混合物成型以获得未包衣片剂(活性成分(就游离形式而言)：2.5%，长方形片剂，8.4×4.4mm)，每个具有100mg的片剂质量。
使用包衣装置(High Coater Labo 30，Freund Corp.)以65℃的进气温度、约7.5g/min的喷涂速率和约34℃的排气温度(终点)对片剂进行薄膜包衣。
[表1]
Figure DEST_PATH_IMAGE008
(3) 评价方法和结果
将实施例1和对比实施例1的片剂置于包括25℃、75% RH和1个月或25℃、75% RH和3个月的条件下。然后，通过HPLC (1290 Infinity，Agilent Technologies, Inc.)测量相关物质的量。
结果显示在表2中。与不含二丁基羟基甲苯的片剂相比，在含有二丁基羟基甲苯的片剂中，自相关物质的初始总量的增加量显示为1/20或更小。
[表2]
Figure DEST_PATH_IMAGE009
(实施例2至10) 添加剂和制剂的制剂稳定性
(1) 实施例2的制备
使用β磨(beta mill)(RM-201，由Medicatec Inc.制造)以1800rpm的转数将依地酸钠粉碎。以表3所示的混合比称量化合物(I)、D-甘露糖醇、羧甲基纤维素钙和依地酸钠，并在13K瓶中混合5分钟。
将混合物通过1000μm目筛筛分，然后通过300目筛筛分以制备筛分粉末。
随后，以表3所示的混合比称量硬脂酸镁，并加入到筛分粉末中，然后在13K瓶中混合5分钟。
使用压片机(HandTab-200，Ichihashi Seiki Co., Ltd.)以约10kN的压片压力将混合物成型以获得未包衣片剂(活性成分(就游离形式而言)：2.5%，圆形片剂，
Figure DEST_PATH_IMAGE010
10.5mm)，每个具有400mg的片剂质量。
(2至5) 实施例3至6的制备
根据实施例2的制备程序生产补充有柠檬酸水合物、二丁基羟基甲苯、没食子酸酯和柠檬酸镁(无水)的未包衣片剂。
(6) 实施例7的制备
以表3所示的混合比称重化合物(I)和D-甘露糖醇，并加入到预先以表3中所示的混合比使用研钵混合的大豆卵磷脂和羧甲基纤维素钙中，然后在13K瓶中混合5分钟。
将混合物通过1000μm目筛筛分，然后通过300目筛筛分以制备筛分粉末。
随后，以表3所示的混合比称量硬脂酸镁，并加入到筛分粉末中，然后在13K瓶中混合5分钟。
使用压片机(HandTab-200，Ichihashi Seiki Co., Ltd.)以约10kN的压片压力将混合物成型以获得未包衣片剂(活性成分(就游离形式而言)：2.5%，圆形片剂，
Figure 2728DEST_PATH_IMAGE010
10.5mm)，每个具有400mg的片剂质量。
(7和8) 实施例8和9的制备
根据实施例7的制备程序生产补充有生育酚和生育酚乙酸酯的未包衣片剂。
(9) 实施例10的制备
以表3所示的混合比称量化合物(I)、β-环糊精、羧甲基纤维素钙和依地酸钠，并在13K瓶中混合5分钟。
将混合物通过1000μm目筛筛分，然后通过300目筛筛分以制备筛分粉末。
随后，以表3所示的混合比称量硬脂酸镁，并加入到筛分粉末中，然后在13K瓶中混合5分钟。
使用压片机(HandTab-200，Ichihashi Seiki Co., Ltd.)以约10kN的压片压力将混合物成型以获得未包衣片剂(活性成分(就游离形式而言)：2.5%，圆形片剂，
Figure 919868DEST_PATH_IMAGE010
10.5mm)，每个具有400mg的片剂质量。
(10) 对比实施例2的制备
以表4所示的混合比称量化合物(I)、D-甘露糖醇和羧甲基纤维素钙，并在13K瓶中混合5分钟。
将混合物通过1000μm目筛筛分，然后通过300目筛筛分以制备筛分粉末。
随后，以表4所示的混合比称量硬脂酸镁，并加入到筛分粉末中，然后在13K瓶中混合5分钟。
使用压片机(HandTab-200，Ichihashi Seiki Co., Ltd.)以约10kN的压片压力将混合物成型以获得未包衣片剂(活性成分(就游离形式而言)：2.5%，圆形片剂，
Figure 699605DEST_PATH_IMAGE010
10.5mm)，每个具有400mg的片剂质量。
(11) 对比实施例3的制备
使用β磨(RM-201，由Medicatec Inc.制造)以1800rpm的转数粉碎抗坏血酸。以表4所示的混合比称量化合物(I)、D-甘露糖醇、羧甲基纤维素钙和抗坏血酸，并在13K瓶中混合5分钟。
将混合物通过1000μm目筛筛分，然后通过300目筛筛分以制备筛分粉末。
随后，以表4所示的混合比称量硬脂酸镁，并加入到筛分粉末中，然后在13K瓶中混合5分钟。
使用压片机(HandTab-200，Ichihashi Seiki Co., Ltd.)以约10kN的压片压力将混合物成型以获得未包衣片剂(活性成分(就游离形式而言)：2.5%，圆形片剂，
Figure 157131DEST_PATH_IMAGE010
10.5mm)，每个具有400mg的片剂质量。
(12至17) 对比实施例4至9的制备
根据对比实施例3的制备程序生产补充有亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、异抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、焦亚硫酸钠和丁基羟基苯甲醚的未包衣片剂。
下述表中的数字表示片剂中的含量(mg)。
[表3]
Figure DEST_PATH_IMAGE012
[表4]
Figure DEST_PATH_IMAGE014
(3) 评价方法和结果
将实施例2至10和对比实施例2至9的片剂置于包括40℃、75% RH和1周、2周或1个月的条件下。然后，通过HPLC(1290 Infinity，Agilent Technologies, Inc.)测量相关物质的量。
结果示于表5和表6中。显示在实施例2至10中自相关物质的初始总量的增加量受到抑制。
下述表中的数字表示相关物质的总含量(%)。
[表5]
实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6 实施例7 实施例8 实施例9 实施例10
添加剂类型 依地酸钠 柠檬酸水合物 二丁基羟基甲苯 没食子酸丙酯 柠檬酸镁(无水) 大豆卵磷脂 生育酚 生育酚乙酸酯 β-环糊精
40℃/75% RH/1周 1.06 0.39 1.67 0.21 1.25 1.91 0.68 1.35 0.56
40℃/75% RH/2周 1.84 0.88 2.56 0.60 1.60 3.30 1.13 2.18 1.01
40℃/75% RH/1个月 3.44 3.49 4.45 1.31 7.31 6.73 2.17 4.88 2.40
[表6]
对比实施例2 对比实施例3 对比实施例4 对比实施例5 对比实施例6 对比实施例7 对比实施例8 对比实施例9
添加剂类型 抗坏血酸 亚硫酸氢钠 亚硫酸钠 异抗坏血酸 半胱氨酸盐酸盐 焦亚硫酸钠 丁基羟基苯甲醚
40℃/75% RH /1周 3.50 34.75 6.61 12.43 19.79 3.47 6.50 2.79
40℃/75% RH /2周 5.25 53.76 8.17 13.76 32.42 6.71 7.30 6.15
40℃/75% RH /1个月 10.62 73.65 11.71 16.08 52.49 10.08 12.08 13.65

Claims (13)

1.一种药物固体制剂，其包含为由下式(I)表示的化合物的[(1R,5S,6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐：
Figure 431835DEST_PATH_IMAGE001
与
(i) 一种或两种或更多种赋形剂，
(ii) 一种或两种或更多种崩解剂，和
(iii) 选自依地酸钠、柠檬酸水合物、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、柠檬酸镁(无水)、大豆卵磷脂、生育酚、生育酚乙酸酯和β-环糊精的一种或两种或更多种抗氧化剂的组合。
2.一种药物固体制剂，其包含为由下式(I)表示的化合物的[(1R,5S,6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐：
Figure 817817DEST_PATH_IMAGE002
与
(i) 选自D-甘露糖醇、乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素的一种或两种或更多种，
(ii) 羧甲基纤维素钙，和
(iii) 选自依地酸钠、柠檬酸水合物、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、柠檬酸镁(无水)、大豆卵磷脂、生育酚、生育酚乙酸酯和β-环糊精的一种或两种或更多种抗氧化剂的组合。
3.根据权利要求1或2的药物固体制剂，其中所述组分(i)为D-甘露糖醇。
4.根据权利要求3的药物固体制剂，其中所述D-甘露糖醇为具有100μm或更小的平均粒径的D-甘露糖醇。
5.根据权利要求1至4中任一项的药物固体制剂，其中所述抗氧化剂(iii)为柠檬酸水合物。
6.根据权利要求1至4中任一项的药物固体制剂，其中所述药物固体制剂为片剂，其中所述抗氧化剂(iii)为柠檬酸水合物，并且所述柠檬酸水合物的使用量为0.01至10重量%，相对于未包衣片剂的总重量。
7.根据权利要求1至4中任一项的药物固体制剂，其中所述药物固体制剂为片剂，其中所述抗氧化剂(iii)为柠檬酸水合物，并且所述柠檬酸水合物的使用量为0.1至3.0重量%，相对于未包衣片剂的总重量。
8.根据权利要求1至7中任一项的药物固体制剂，其进一步包含硬脂酸镁。
9.根据权利要求1至8中任一项的药物固体制剂，其中所述由式(I)表示的化合物(就其游离形式而言)的含量为0.5至5重量%，相对于总重量。
10.根据权利要求2至9中任一项的药物固体制剂，其中所述羧甲基纤维素钙(ii)的含量为5至15重量%，相对于总重量。
11.根据权利要求8的药物固体制剂，其中所述硬脂酸镁的含量为1至3重量%，相对于总重量。
12.一种生产根据权利要求8至11中任一项的药物固体制剂的方法，其包括将为由下式(I)表示的化合物的[(1R,5S,6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐：
Figure 597555DEST_PATH_IMAGE003
与
(i) 选自D-甘露糖醇、乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素的一种或两种或更多种，
(ii) 羧甲基纤维素钙，和
(iii) 选自依地酸钠、柠檬酸水合物、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、柠檬酸镁(无水)、大豆卵磷脂、生育酚、生育酚乙酸酯和β-环糊精的一种或两种或更多种抗氧化剂混合
随后加入硬脂酸镁，然后进行直接压片法以生产片剂。
13.一种用于在使用为由下式(I)表示的化合物的[(1R,5S,6S)-6-(氨基甲基)-3-乙基双环[3.2.0]庚-3-烯-6-基]乙酸单苯磺酸盐：
[式4]
Figure 851818DEST_PATH_IMAGE004
与
(i) 选自D-甘露糖醇、乳糖、玉米淀粉和结晶纤维素的一种或两种或更多种，
(ii) 羧甲基纤维素钙，和
(iii) 选自依地酸钠、柠檬酸水合物、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、柠檬酸镁(无水)、大豆卵磷脂、生育酚、生育酚乙酸酯和β-环糊精的一种或两种或更多种抗氧化剂的组合生产药物固体制剂的情况下稳定所述药物固体制剂的方法，
该方法包括使用抗氧化剂稳定所生产的药物固体制剂。
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