BR112017019918B1 - Preparação sólida farmacêutica, e, método para produzir uma preparação sólida farmacêutica para estabilizar uma preparação sólida farmacêutica - Google Patents

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Abstract

PREPARAÇÃO SÓLIDA FARMACÊUTICA, E, MÉTODO PARA PRODUZIR UMA PREPARAÇÃO SÓLIDA FARMACÊUTICA PARA ESTABILIZAR UMA PREPARAÇÃO SÓLIDA FARMACÊUTICA. Um objetivo da presente invenção é prover monobenzenossulfonato de[(1R,5S,6S) -6-(aminometil)-3-etilbiciclo[3.2.0] hept-3-en-6-il] ácido acético como uma preparação sólida farmacêutica estabilizada, e também prover um método para preparar a preparação sólida farmacêutica estabilizada. O objetivo pode ser alcançado por uma preparação sólida farmacêutica compreendendo monobenzenossulfonato de [(1R,5S,6S)- 6-(aminometil)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il] ácido acético que é o composto representado pela seguinte fórmula (I) em combinação com (i) um ou dois ou mais excipientes, (ii) um ou dois ou mais desintegrantes, e (iii) um antioxidante específico.

Description

CAMPO DA TÉCNICA
[001] A presente invenção refere-se às preparações sólidas farmacêuticas de monobenzenosulfonato de ácido [(1R,5S,6S)-6- (aminometil)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético (doravante, também denominado “composto (I)”) estabilizado contendo-se um antioxidante específico, e métodos para preparo das preparações sólidas farmacêuticas estabilizadas.
[002] A presente invenção também se refere aos comprimidos de composto (I) estabilizados contendo-se um antioxidante específico, e métodos para produção dos comprimidos estabilizados.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA
[003] O composto (I) representado pela seguinte fórmula estrutural: é revelado no documento no US 2010/249229. Esse composto (I) tem atividade excelente como um ligante α2δ e, como tal, espera-se ter excelentes efeitos terapêuticos e/ou preventivos em distúrbios, tal como envolvimento de dor e de sistema nervoso central. Além disso, as composições farmacêuticas que contêm o composto (I) são reveladas no documento no EP2826477.
LISTA DE CITAÇÃO LITERATURA DE PATENTE
[004] Literatura de Patente 1: US 2010/249229
[005] Literatura de Patente 2: EP2826477
SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMA TÉCNICO
[006] Os presentes inventores conduziram continuamente estudos diligentes a fim de desenvolver preparações sólidas farmacêuticas de composto (I) estabilizado contendo-se um antioxidante específico, e métodos para preparo das preparações sólidas farmacêuticas estabilizadas. Consequentemente, os presentes inventores solucionaram problemas associados a isso e completou-se a presente invenção.
SOLUÇÃO PARA O PROBLEMA
[007] Especificamente, a presente invenção tem como base a constatação de que, como descrito abaixo, o composto (I) representado pela seguinte fórmula estrutural: é estabilizado permitindo-se que um antioxidante específico esteja presente conjuntamente com o mesmo. Dessa forma, a presente invenção fornece as preparações sólidas farmacêuticas que contêm esse composto (I) e o antioxidante específico, e métodos para preparo das preparações sólidas farmacêuticas estabilizadas.
[008] Aspectos preferenciais da presente invenção são mostrados abaixo.
[009] [1] Uma preparação sólida farmacêutica que compreende monobenzenosulfonato de ácido [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3- etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético que é um composto representado pela seguinte fórmula (I): em combinação com (i) um ou dois ou mais excipientes, (ii) um ou dois ou mais desintegrantes, e (iii) um antioxidante específico.
[0010] [2] Uma preparação sólida farmacêutica que compreende monobenzenosulfonato de ácido [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3- etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético que é um composto representado pela seguinte fórmula (I): em combinação com (i) um ou dois ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em D-manitol, lactose, amido de milho e celulose cristalina, (ii) carmelose cálcica, e (iii) um antioxidante específico.
[0011] [3] A preparação sólida farmacêutica, de acordo com a reivindicação [1] ou [2], em que o componente (i) é D-manitol.
[0012] [4] A preparação sólida farmacêutica, de acordo com a reivindicação [3], em que o D-manitol é D-manitol que tem um tamanho de partícula médio de 100 μm ou menor.
[0013] [5] A preparação sólida farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações [1] a [4], em que o antioxidante específico (iii) é qualquer um dentre um ou dois ou mais antioxidantes selecionados a partir do grupo que consiste em edetato de sódio, hidrato de ácido cítrico, dibutilhidroxitolueno, propil galato, citrato de magnésio (anidro), lecitina de soja, tocoferol, éster de ácido acético de tocoferol e β-ciclodextrina.
[0014] [6] A preparação sólida farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações [1] a [4], em que o antioxidante específico (iii) é hidrato de ácido cítrico.
[0015] [7] A preparação sólida farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações [1] a [4], sendo que a preparação sólida farmacêutica é um comprimido, em que o antioxidante específico (iii) é hidrato de ácido cítrico, e a quantidade do hidrato de ácido cítrico usada é de 0,01 a 10% em peso em relação ao peso total do comprimido não revestido.
[0016] [8] A preparação sólida farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações [1] a [4], sendo que a preparação sólida farmacêutica é um comprimido, em que o antioxidante específico (iii) é hidrato de ácido cítrico, e a quantidade do hidrato de ácido cítrico usada é de 0,1 a 3,0% em peso em relação ao peso total do comprimido não revestido.
[0017] [9] A preparação sólida farmacêutica, de acordo com qualquer uma selecionada dentre as reivindicações [1] a [8], compreende, adicionalmente, estearato de magnésio.
[0018] [10] A preparação sólida farmacêutica, de acordo com qualquer uma selecionada dentre as reivindicações [1] a [9], em que o teor do composto representado pela fórmula (I) (em termos de sua forma livre) é de 0,5 a 5% em peso em relação ao peso total.
[0019] [11] A preparação sólida farmacêutica, de acordo com qualquer uma selecionada dentre as reivindicações [2] a [10], em que o teor da carmelose cálcica (ii) é de 5 a 15% em peso em relação ao peso total.
[0020] [12] A preparação sólida farmacêutica, de acordo com a reivindicação [9], em que o teor do estearato de magnésio é de 1 a 3% em peso em relação ao peso total.
[0021] [13] Método para produção de uma preparação sólida farmacêutica, conforme definido em qualquer uma selecionada dentre as reivindicações [9] a [12], compreende misturar monobenzenosulfonato de ácido [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético que é um composto representado pela seguinte fórmula (I): com (i) um ou dois ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em D-manitol, lactose, amido de milho e celulose cristalina, (ii) carmelose cálcica, e (iii) um antioxidante específico e, subsequentemente, com estearato de magnésio por adição, seguido de um método de compressão direta para produzir um comprimido.
[0022] [14] Um método para estabilização de uma preparação sólida farmacêutica no caso de produzir a preparação sólida farmacêutica com o uso de monobenzenosulfonato de ácido [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3- etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il]acético que é um composto representado pela seguinte fórmula (I): (i) um ou dois ou mais selecionados a partir do grupo que consiste em D-manitol, lactose, amido de milho e celulose cristalina, (ii) carmelose cálcica, e (iii) um antioxidante específico, sendo que o método compreende estabilizar a preparação sólida farmacêutica produzida com o uso do antioxidante específico.
EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO
[0023] A presente invenção superou várias dificuldades em obter uma preparação sólida farmacêutica estabilizada de composto (I). Um recurso da presente invenção é que a preparação sólida farmacêutica estabilizada pode ser finalmente obtida contendo-se um antioxidante específico.
[0024] A presente invenção possibilitou a preparação de uma preparação sólida farmacêutica estabilizada de composto (I).
DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES COMPONENTES E SEU TEOR PREFERENCIAL
[0025] O componente (I) usado como um ingrediente ativo na presente invenção tem tamanhos de partícula individuais, preferencialmente, de 60 μm (mais preferencialmente, de 40 μm) ou menor em termos de tamanho de partícula d50.
[0026] O teor de composto (I) (em termos de sua forma livre) usado na presente invenção é, preferencialmente, de 0,5 a 40% em peso, mais preferencialmente, de 0,5 a 25% em peso, em particular, preferencialmente, de 0,5 a 10% em peso (mais em particular, preferencialmente, de 0,5 a 5% em peso), em relação ao peso total.
[0027] Na presente invenção, o excipiente se refere a um componente que é descrito em referências gerais em relação às preparações e é adicionado com o propósito de ajustar tamanhos ou concentrações a determinados tamanhos ou concentrações na fórmulação de comprimidos, etc.
[0028] O teor de excipiente (preferencialmente, D-manitol) usado na presente invenção é, preferencialmente, de 50 a 90% em peso, mais preferencialmente, de 60 a 90% em peso em relação ao peso total.
[0029] O tamanho de partícula médio do D-manitol usado na presente invenção é, desejavelmente, menor que 150 μm, preferencialmente, 120 μm ou menor, mais preferencialmente, 100 μm ou menor, em particular, preferencialmente, 80 μm ou menor.
[0030] Na presente invenção, o desintegrante se refere a um componente que é descrito em referências gerais em relação às preparações e é adicionado com o propósito de facilitar a liberação de um ingrediente ativo, absorvendo-se, por exemplo, água no corpo para inchamento e desintegrando, desse modo, os comprimidos.
[0031] O teor de desintegrante (preferencialmente, carmelose cálcica, etc.) usado na presente invenção é, preferencialmente, de 2 a 20% em peso, mais preferencialmente, de 5 a 15% em peso, em relação ao peso total.
[0032] O teor de aglutinante (preferencialmente, hipromelose, etc.) usado na presente invenção é, preferencialmente, de 5 a 20% em peso em relação ao peso total.
[0033] O teor de lubrificante (preferencialmente, estearato de magnésio, fumarato de estearilo de sódio, etc., em particular, preferencialmente, estearato de magnésio) usado na presente invenção é, preferencialmente, de 0,5 a 5% em peso, mais preferencialmente, de 1 a 3% em peso, em relação ao peso total.
[0034] O antioxidante específico usado na presente invenção é um antioxidante cujo uso é, geralmente, aceitável no campo médico. Exemplos do mesmo incluem hidrato de ácido cítrico, edetato de sódio, bissulfito de sódio, dibutilhidroxitolueno, tocoferol, sulfito de sódio, ácido ascórbico, 1,3- butilenoglicol, pirossulfito de sódio, butil-hidroxianisol, éster de ácido acético de tocoferol, sulfito de sódio seco, lecitina de soja, propil galato, citrato de magnésio (anidro), ácido eritórbico, tioglicolato de sódio, palmitato de ascorbila, alfa-tioglicerina, nitrato de sódio, L-estearato de ascorbila, cloridrato de cisteína, benzotriazol, tiomalato de sódio, vitamina natural E, dicloroisocianurato de potássio, d-δ-tocoferol, concentrados de tocoferol misturados, pentaeritritil-tetraquis[3-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)propionato], 2-mercaptobenzimidazol, citrato de magnésio e β-ciclodextrina.
[0035] Edetato de sódio, hidrato de ácido cítrico, dibutilhidroxitolueno, propil galato, citrato de magnésio (anidro), lecitina de soja, tocoferol, éster de ácido acético de tocoferol, β-ciclodextrina ou semelhantes são preferenciais.
[0036] A quantidade do antioxidante usado difere em quantidade ideal dependendo do tipo do antioxidante. Quanto o oxidante é, por exemplo, hidrato de ácido cítrico, seu peso é, preferencialmente, de 0,01 a 10% em peso, mais preferencialmente, de 0,02 a 10% em peso, adicionalmente, de preferência, de 0,1 a 5,0% em peso, em relação ao peso total.
[0037] No comprimido, de acordo com a presente invenção, o teor preferencial de cada componente em relação ao peso total de seu comprimido não revestido é como a seguir:
[0038] Composto (I) (em termos de sua forma livre): 0,5 a 25% em peso.
[0039] Excipiente (preferencialmente, D-manitol): 50 a 90% em peso (tamanho de partícula médio: menor que 150 μm).
[0040] Desintegrante (preferencialmente, carmelose cálcica): 2 a 20% em peso.
[0041] Lubrificante (preferencialmente, estearato de magnésio): 0,5 a 5% em peso.
[0042] O teor de cada componente é, mais preferencialmente, como a seguir:
[0043] Composto (I) (em termos de sua forma livre): 0,5 a 10% em peso.
[0044] Excipiente (D-manitol): 60 a 90% em peso (tamanho de partícula médio: 100 μm ou menor).
[0045] Desintegrante (carmelose cálcica): 5 a 15% em peso.
[0046] Lubrificante (estearato de magnésio): 1 a 3% em peso.
[0047] Antioxidante: 0,02 a 10% em peso, por exemplo, 3% em peso de hidrato de ácido cítrico é usado.
MÉTODO PARA PRODUÇÃO DE PREPARAÇÃO SÓLIDA
[0048] A preparação sólida da presente invenção é obtida na forma de comprimidos, comprimidos revestidos ou semelhantes submetendo-se, sequencialmente, um pó de composto (I) que serve como um ingrediente ativo a, por exemplo: (1) uma etapa de adicionar estabilizadores, tais como um excipiente e um desintegrante, e adicionar, adicionalmente, auxiliares necessários para fórmulação (um lubrificante, etc.); (2) uma etapa de produção de comprimidos de comprimir o pó granular resultante com o uso de uma máquina de produção de comprimidos; e (3) uma etapa de revestimento opcional de revestir a superfície dos comprimidos resultantes.
[0049] Exemplos do método para produção da preparação sólida incluem: (1) um método de compressão direta que envolve misturar o ingrediente ativo com aditivos e moldar por compressão, diretamente, a mistura com o uso de uma máquina de produção de comprimidos; (2) um método de compressão semidireta que envolve granular aditivos, misturar os grânulos com o ingrediente ativo e moldar por compressão a mistura; (3) um método de compressão de grânulo seco que envolve granular o ingrediente ativo e aditivos por um processo seco, então, adicionar um lubrificante, etc. aos grânulos, e moldar por compressão a mistura; e (4) um método de compressão de grânulo úmido que envolve granular o ingrediente ativo e aditivos por um processo úmido, então, adicionar um lubrificante, etc. aos grânulos, e moldar por compressão a mistura.
[0050] Uma abordagem tal como granulação de leito fluidizado, granulação de misturador em alta velocidade ou granulação por fusão, pode ser usada como um método de granulação.
[0051] Na presente invenção, um método que envolve preparar um comprimido comprimindo-se, diretamente, um pó misturado do ingrediente ativo sem granular um pó do ingrediente ativo é preferencial.
[0052] Por exemplo, o método para produção de um comprimido, de acordo com a presente invenção, é realizado como descrito abaixo.
[0053] O composto (I) que serve como um ingrediente ativo é pulverizado. O tamanho de partícula do pó resultante é ajustado. Então, um excipiente e/ou um desintegrante são adicionados ao pó, seguido de mistura. Então, a mistura é peneirada através de um seletor de tamanho de partícula. Então, um lubrificante é adicionado ao mesmo, seguido de mistura adicional. Então, a mistura é comprimida com o uso de uma máquina de produção de comprimidos para obter comprimidos não revestidos.
[0054] Os comprimidos não revestidos obtidos são preparados em comprimidos revestidos por película com o uso de um aparelho de revestimento.
[0055] Doravante, a presente invenção será descrita em mais detalhes com referência aos Exemplos. No entanto, deve-se compreender que os Exemplos abaixo são meramente fornecidos para descrição da presente invenção e não se destinam a limitar a presente invenção.
EXEMPLOS (EXEMPLO 1) ESTABILIDADE DE DIBUTILIDROXITOLUENO E PREPARAÇÃO (1) PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 1
[0056] Dibutilhidroxitolueno foi pulverizado no número de rotações de 18.000 rpm com o uso de um pulverizador centrífugo (ZM-100, Nippon Seiki Co., Ltd.). O composto (I), o D-manitol, a carmelose cálcica e o dibutilhidroxitolueno foram pesados em razões de mistura mostradas na Tabela 1 e misturados por 5 minutos no número de rotações de 39 rpm com o uso de um misturador em formato de V (2 l).
[0057] A mistura foi peneirada a 600 rpm com o uso de COMIL (QC- U-5, Φ1,143, QUADRO) para preparar um pó peneirado.
[0058] Subsequentemente, o estearato de magnésio foi pesado em uma razão de mistura mostrada na Tabela 1 e adicionado ao pó peneirado, seguido de mistura por 3 minutos no número de rotações de 32 rpm com o uso de um misturador em formato de V (2 L).
[0059] A mistura foi moldada em uma pressão compressiva de aproximadamente 7,5 kN com o uso de uma máquina de produção de comprimidos (Virgo, Kikusui Seisakusho Ltd.) para obter comprimidos não revestidos (ingrediente ativo (em termos de forma livre): 2,5%, comprimidos oblongos, 8,4 por 4,4 mm) sendo que, cada um, tem uma massa de comprimidos de 100 mg.
[0060] Os comprimidos foram revestidos por película com o uso de um aparelho de revestimento (High Coater Labo 30, Freund Corp.) em uma temperatura de ar de carga de 65°C, uma taxa de aspersão de aproximadamente 7,5 g/min e uma temperatura de gás de escape de aproximadamente 34°C (desfecho).
(2) PREPARAÇÃO DO EXEMPLO COMPARATIVO 1
[0061] O composto (I), o D-manitol e a carmelose cálcica foram pesados em razões de mistura mostradas na Tabela 1 e misturados por 5 minutos no número de rotações de 39 rpm com o uso de um misturador em formato de V (2 L).
[0062] A mistura foi peneirada a 600 rpm com o uso de COMIL (QC- U-5, Φ1,143, QUADRO) para preparar um pó peneirado.
[0063] Subsequentemente, o estearato de magnésio foi pesado em uma razão de mistura mostrada na Tabela 1 e adicionado ao pó peneirado, seguido de mistura por 3 minutos no número de rotações de 32 rpm com o uso de um misturador em formato de V (2 L).
[0064] A mistura foi moldada em uma pressão compressiva de aproximadamente 7,5 kN com o uso de uma máquina de produção de comprimidos (Virgo, Kikusui Seisakusho Ltd.) para obter comprimidos não revestidos (ingrediente ativo (em termos de forma livre): 2,5%, comprimidos oblongos, 8,4 por 4,4 mm) sendo que, cada um, tem uma massa de comprimidos de 100 mg.
[0065] Os comprimidos foram revestidos por película com o uso de um aparelho de revestimento (High Coater Labo 30, Freund Corp.) em uma temperatura de ar de carga de 65°C, uma taxa de aspersão de aproximadamente 7,5 g/min e uma temperatura de gás de escape de aproximadamente 34°C (desfecho). TABELA 1
(3) MÉTODO DE AVALIAÇÃO E RESULTADOS
[0066] Os comprimidos do Exemplo 1 e do Exemplo Comparativo 1 foram deixados sob condições que envolvem 25°C, 75% de RH e 1 mês ou 25°C, 75% de RH e 3 meses. Então, a quantidade de substâncias relacionadas foi medida por HPLC (1290 Infinity, Agilent Technologies, Inc.).
[0067] Os resultados são mostrados na Tabela 2. A quantidade de aumento da quantidade total inicial de substâncias relacionadas mostrou-se ser de 1/20 ou menos nos comprimidos que contêm dibutilhidroxitolueno, em comparação com os comprimidos livres de dibutilhidroxitolueno. TABELA 2
(EXEMPLOS 2 A 10) ESTABILIDADE DE FÓRMULAÇÃO DE ADITIVO E PREPARAÇÃO (1) PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 2
[0068] O edetato de sódio foi pulverizado no número de rotações de 1.800 rpm com o uso de um moinho beta (RM-201, fabricado por Medicatec Inc.). O composto (I), o D-manitol, a carmelose cálcica e o edetato de sódio foram pesados a razões de mistura mostradas na Tabela 3 e misturados por 5 minutos em um recipiente de 13 kg.
[0069] A mistura foi peneirada através de uma peneira de malha de 1.000-μm e, então, peneirada através de uma peneira de malha 300 para preparar um pó peneirado.
[0070] Subsequentemente, o estearato de magnésio foi pesado em uma razão de mistura mostrada na Tabela 3 e adicionado ao pó peneirado, seguido de mistura por 5 minutos em um recipiente de 13 kg.
[0071] A mistura foi moldada a uma pressão compressiva de aproximadamente 10 kN com o uso de uma máquina de produção de comprimidos (HandTab-200, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) para obter comprimidos não revestidos (ingrediente ativo (em termos de forma livre): 2,5%, tabletes redondos, Φ10,5 mm) sendo que, cada um, tem uma massa de comprimido de 400 mg.
(2 A 5) PREPARAÇÃO DOS EXEMPLOS 3 A 6
[0072] Comprimidos não revestidos complementados com hidrato de ácido cítrico, dibutilhidroxitolueno, éster de ácido gálico e citrato de magnésio (anidro) foram produzidos de acordo com os procedimentos de preparação do Exemplo 2.
(6) PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 7
[0073] O composto (I) e o D-manitol foram pesados a razões de mistura mostradas na Tabela 3 e adicionados à lecitina de soja e carmelose cálcica misturadas antecipadamente a razões de mistura mostradas na Tabela 3 com o uso de um almofariz, seguido de mistura por 5 minutos em um recipiente de 13 kg.
[0074] A mistura foi peneirada através de uma peneira de malha de 1.000-μm e, então, peneirada através de uma peneira de malha 300 para preparar um pó peneirado.
[0075] Subsequentemente, o estearato de magnésio foi pesado em uma razão de mistura mostrada na Tabela 3 e adicionado ao pó peneirado, seguido de mistura por 5 minutos em um recipiente de 13 kg.
[0076] A mistura foi moldada a uma pressão compressiva de aproximadamente 10 kN com o uso de uma máquina de produção de comprimidos (HandTab-200, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) para obter comprimidos não revestidos (ingrediente ativo (em termos de forma livre): 2,5%, tabletes redondos, Φ10,5 mm) sendo que, cada um, tem uma massa de comprimido de 400 mg.
(7 E 8) PREPARAÇÃO DOS EXEMPLOS 8 E 9
[0077] Os comprimidos não revestidos complementados com tocoferol e éster de ácido acético de tocoferol foram produzidos de acordo com os procedimentos de preparação do Exemplo 7.
(9) PREPARAÇÃO DO EXEMPLO 10
[0078] O composto (I), a β-Ciclodextrina, a carmelose cálcica e o edetato de sódio foram pesados a razões de mistura mostradas na Tabela 3 e misturados por 5 minutos em um recipiente de 13 kg.
[0079] A mistura foi peneirada através de uma peneira de malha de 1.000-μm e, então, peneirada através de uma peneira de malha 300 para preparar um pó peneirado.
[0080] Subsequentemente, o estearato de magnésio foi pesado em uma razão de mistura mostrada na Tabela 3 e adicionado ao pó peneirado, seguido de mistura por 5 minutos em um recipiente de 13 kg.
[0081] A mistura foi moldada a uma pressão compressiva de aproximadamente 10 kN com o uso de uma máquina de produção de comprimidos (HandTab-200, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) para obter comprimidos não revestidos (ingrediente ativo (em termos de forma livre): 2,5%, tabletes redondos, Φ10,5 mm) sendo que, cada um, tem uma massa de comprimido de 400 mg.
(10) PREPARAÇÃO DO EXEMPLO COMPARATIVO 2
[0082] O composto (I), o D-manitol e a carmelose cálcica foram pesados a razões de mistura mostradas na Tabela 4 e misturados por 5 minutos em um recipiente de 13 kg.
[0083] A mistura foi peneirada através de uma peneira de malha de 1.000-μm e, então, peneirada através de uma peneira de malha 300 para preparar um pó peneirado.
[0084] Subsequentemente, o estearato de magnésio foi pesado em uma razão de mistura mostrada na Tabela 4 e adicionado ao pó peneirado, seguido de mistura por 5 minutos em um recipiente de 13 kg.
[0085] A mistura foi moldada a uma pressão compressiva de aproximadamente 10 kN com o uso de uma máquina de produção de comprimidos (HandTab-200, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) para obter comprimidos não revestidos (ingrediente ativo (em termos de forma livre): 2,5%, tabletes redondos, Φ10,5 mm) sendo que, cada um, tem uma massa de comprimido de 400 mg.
(11) PREPARAÇÃO DO EXEMPLO COMPARATIVO 3
[0086] O ácido ascórbico foi pulverizado no número de rotações de 1.800 rpm com o uso de um moinho beta (RM-201, fabricado por Medicatec Inc.). O composto (I), o D-manitol, a carmelose cálcica e o ácido ascórbico foram pesados a razões de mistura mostradas na Tabela 4 e misturados por 5 minutos em um recipiente de 13 kg.
[0087] A mistura foi peneirada através de uma peneira de malha de 1.000-μm e, então, peneirada através de uma peneira de malha 300 para preparar um pó peneirado.
[0088] Subsequentemente, o estearato de magnésio foi pesado em uma razão de mistura mostrada na Tabela 4 e adicionado ao pó peneirado, seguido de mistura por 5 minutos em um recipiente de 13 kg.
[0089] A mistura foi moldada a uma pressão compressiva de aproximadamente 10 kN com o uso de uma máquina de produção de comprimidos (HandTab-200, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) para obter comprimidos não revestidos (ingrediente ativo (em termos de forma livre): 2,5%, tabletes redondos, Φ10,5 mm) sendo que, cada um, tem uma massa de comprimido de 400 mg.
(12 A 17) PREPARAÇÃO DOS EXEMPLOS COMPARATIVOS 4 A 9
[0090] Os comprimidos não revestidos complementados com bissulfito de sódio, sulfito de sódio, ácido eritórbico, cloridrato de cisteína, pirossulfito de sódio e butil-hidroxianisol foram produzidos de acordo com os procedimentos de preparação do Exemplo Comparativo 3.
[0091] Os numerais nos comprimidos descritos abaixo representam teor (mg) nos comprimidos. TABELA 3 TABELA 4
(3) MÉTODO DE AVALIAÇÃO E RESULTADOS
[0092] Os comprimidos dos Exemplos 2 a 10 e os Exemplos Comparativos 2 a 9 foram deixados sob condições que envolvem 40°C, 75% de RH e 1 semana, 2 semanas ou 1 mês. Então, a quantidade de substâncias relacionadas foi medida por HPLC (1290 Infinity, Agilent Technologies, Inc.).
[0093] Os resultados são mostrados nas Tabelas 5 e 6. A quantidade de aumento da quantidade total inicial de substâncias relacionadas mostrou ser suprimida nos Exemplos 2 a 10.
[0094] Os numerais nas tabelas descritas abaixo representam o teor total (%) de substâncias relacionadas. TABELA 5 TABELA 6

Claims (11)

1. Preparação sólida farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende monobenzenossulfonato de[(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3- etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il] ácido acético que é um composto representado pela seguinte fórmula (I): em combinação com (i) D-manitol, (ii) carmelose cálcica, e (iii) um ou dois antioxidantes selecionados do grupo consistindo em edetato de sódio, hidrato de ácido cítrico, dibutilhidroxotolueno, galato de propila, citrato de magnésio (anidro), lecitina de semente de soja, tocoferol, éster de ácido acético tocoferol, e β- ciclodextrina.
2. Preparação sólida farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o D-manitol é D-manitol tendo um tamanho de partícula médio de 100 μm ou menos.
3. Preparação sólida farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o antioxidante (iii) é hidrato de ácido cítrico.
4. Preparação sólida farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a preparação sólida farmacêutica é um comprimido, em que o antioxidante (iii) é hidrato de ácido cítrico, e a quantidade de hidrato de ácido cítrico usada é 0,01 a 10% em peso em relação ao peso total do comprimido não revestido.
5. Preparação sólida farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a preparação sólida farmacêutica é um comprimido, em que o antioxidante (iii) é hidrato de ácido cítrico, e a quantidade de hidrato de ácido cítrico usada é 0,1 a 3,0% em peso em relação ao peso total do comprimido não revestido.
6. Preparação sólida farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente estearato de magnésio.
7. Preparação sólida farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o conteúdo do composto representado pela fórmula (I) (em termos da sua forma livre) é 0,5 a 5% em peso em relação ao peso total.
8. Preparação sólida farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o conteúdo de carmelose cálcica (ii) é 5 a 15% em peso em relação ao peso total.
9. Preparação sólida farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o conteúdo de estearato de magnésio é 1 a 3% em peso em relação ao peso total.
10. Método para produzir uma preparação sólida farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizado pelo fato de que compreende misturar monobenzenossulfonato de [(1R,5S,6S)-6- (aminometil)-3-etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il] ácido acético que é um composto representado pela seguinte fórmula (I): com (i) D-manitol, (ii) carmelose cálcica, e (iii) um ou dois antioxidantes selecionados a partir do grupo consistindo em edetato de sódio, hidrato de ácido cítrico, dibutilhidroxotolueno, galato de propila, citrato de magnésio (anidro), lecitina de semente de soja, tocoferol, éster de ácido acético tocoferol, e β- ciclodextrina e subsequentemente com estearato de magnésio por adição, seguido por um método de compressão direto para produzir um comprimido.
11. Método para estabilizar uma preparação sólida farmacêutica no caso de produzir a preparação sólida farmacêutica usando monobenzenossulfonato de [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3- etilbiciclo[3.2.0]hept-3-en-6-il] ácido acético que é um composto representado pela seguinte fórmula (I): em combinação com (i) D-manitol, (ii) carmelose cálcica, e (iii) um ou dois antioxidantes selecionados do grupo consistindo em edetato de sódio, hidrato de ácido cítrico, dibutilhidroxotolueno, galato de propila, citrato de magnésio (anidro), lecitina de semente de soja, tocoferol, éster de ácido acético tocoferol, e β- ciclodextrina, o método caracterizado pelo fato de que compreende estabilizar a preparação sólida farmacêutica produzida usando o antioxidante.
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