ES2766424T3 - Preparación sólida que contienen agente oxidante - Google Patents

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Jin Hisazumi
Shinji Yoshinaga
Hiroyuki Fujimori
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Abstract

Una preparación sólida farmacéutica que comprende monobencensulfonato del ácido [(1R,5S,6S)-6- (aminometil)-3-etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético que es un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):**Fórmula** en combinación con (i) uno o dos o más excipientes, (ii) uno o dos o más desintegrantes, y (iii) uno o dos o más antioxidantes seleccionados del grupo que consiste en edetato de sodio, hidrato de ácido cítrico, dibutilhidroxitolueno, galato de propilo, citrato de magnesio (anhidro), lecitina de soja, tocoferol, éster de ácido acético y tocoferol y β -ciclodextrina.

Description

DESCRIPCIÓN
Preparación sólida que contienen agente oxidante
Campo técnico
La presente invención se refiere a preparaciones sólidas farmacéuticas de monobencensulfonato del ácido [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etilbicido[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (en adelante, también denominado "compuesto (I)") estabilizado porque contiene un antioxidante específico, y a procedimientos para preparar las preparaciones sólidas farmacéuticas estabilizadas.
La presente invención también se refiere a comprimidos del compuesto (I) estabilizados porque contienen un antioxidante específico, y a procedimientos para producir los comprimidos estabilizados.
Antecedentes de la técnica
Compuesto (I) representado por la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000002_0001
se desvela en el documento US 2010/249229. Este compuesto (I) tiene una excelente actividad como ligando a25 y, como tal, se espera que tenga excelentes efectos terapéuticos y/o preventivos en trastornos tal como el dolor y trastornos que comprometen el sistema nervioso central. Además, las composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto (I) se desvelan en el documento EP2826477.
Lista de citas
Literatura de patente
Literatura de patente 1: US 2010/249229
Literatura de patente 2: EP2826477
Sumario de la invención
Problema técnico
Los inventores presentes han realizado continuamente estudios diligentes para desarrollar preparaciones sólidas farmacéuticas del compuesto (I) estabilizadas porque contienen un antioxidante específico, y procedimientos para preparar las preparaciones sólidas farmacéuticas estabilizadas. En consecuencia, los inventores de la presente han resuelto los problemas asociados con ellos y han completado la presente invención.
Solución al problema
Específicamente, la presente invención se basa en el hallazgo de que, como se describe a continuación, el compuesto (I) representado por la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000002_0002
se estabiliza al permitir que esté presente junto con un antioxidante específico. En consecuencia, la presente invención proporciona preparaciones sólidas farmacéuticas que contienen este compuesto (I) y el antioxidante específico, y procedimientos para preparar las preparaciones sólidas farmacéuticas estabilizadas.
Los aspectos preferidos de la presente invención son como se muestran a continuación.
[1] Una preparación sólida farmacéutica que comprende monobencensulfonato del ácido [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etilbicido[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético que es un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
en combinación con
(i) uno o dos o más excipientes,
(ii) uno o dos o más desintegrantes, y
(iii) uno o dos o más antioxidantes seleccionados del grupo que consiste en edetato de sodio, hidrato de ácido cítrico, dibutilhidroxitolueno, galato de propilo, citrato de magnesio (anhidro), lecitina de soja, tocoferol, éster de ácido acético y tocoferol, y p-ciclodextrina.
[2] Una preparación sólida farmacéutica que comprende monobencensulfonato del ácido [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético que es un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000003_0002
en combinación con
(i) uno o dos o más seleccionados del grupo que consiste en D-manitol, lactosa, almidón de maíz, y celulosa cristalina,
(ii) carmelosa de calcio, y
(iii) uno o dos o más antioxidantes seleccionados del grupo que consiste en edetato de sodio, hidrato de ácido cítrico, dibutilhidroxitolueno, galato de propilo, citrato de magnesio (anhidro), lecitina de soja, tocoferol, éster de ácido acético y tocoferol, y p-ciclodextrina.
[3] La preparación sólida farmacéutica de acuerdo con el apartado [1] o [2], en la que el componente (i) es D-manitol.
[4] La preparación sólida farmacéutica de acuerdo con el apartado [3], en la que el D-manitol es D-manitol que tiene un tamaño de partícula promedio de 100 pm o menor.
[5] La preparación sólida farmacéutica de acuerdo con uno cualquiera del apartado [1] a [4], en la que el antioxidante (iii) es hidrato de ácido cítrico.
[6] La preparación sólida farmacéutica de acuerdo con uno cualquiera del apartado [1] a [4], en la que la preparación sólida farmacéutica es un comprimido, en la que el antioxidante (iii) es hidrato de ácido cítrico, y la cantidad del hidrato de ácido cítrico usado es 0,01 a 10% en peso con respecto al peso total de comprimido no revestido.
[7] La preparación sólida farmacéutica de acuerdo con uno cualquiera del apartado [1] a [4], en la que la preparación sólida farmacéutica es un comprimido, en la que el antioxidante (iii) es hidrato de ácido cítrico, y la cantidad del hidrato de ácido cítrico usado es 0,1 a 3,0% en peso con respecto al peso total del comprimido no revestido.
[8] La preparación sólida farmacéutica de acuerdo con uno cualquiera del apartado [1] a [7], que además comprende estearato de magnesio.
[9] La preparación sólida farmacéutica de acuerdo con uno cualquiera del apartado [1] a [8], en la que el contenido del compuesto representado por la fórmula (I) (en términos de su forma libre) es 0,5 a 5% en peso con respecto al peso total.
[10] La preparación sólida farmacéutica de acuerdo con uno cualquiera del apartado [2] a [9], en la que el contenido de carmelosa de calcio (ii) es 5 a 15% en peso con respecto al peso total.
[11] La preparación sólida farmacéutica de acuerdo con el apartado [8], en la que el contenido del estearato de magnesio es 1 a 3% en peso con respecto al peso total.
[12] Un procedimiento para producir una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con uno cualquiera del apartado [8] a [11], que comprende mezclar monobencensulfonato del ácido [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético que es un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000004_0001
con
(i) uno o dos o más seleccionados del grupo que consiste en D-manitol, lactosa, almidón de maíz, y celulosa cristalina,
(ii) carmelosa de calcio, y
(iii) uno o dos o más antioxidantes seleccionados del grupo que consiste en edetato de sodio, hidrato de ácido cítrico, dibutilhidroxitolueno, galato de propilo, citrato de magnesio (anhidro), lecitina de soja, tocoferol, éster de ácido acético y tocoferol, y p-ciclodextrina,
y después con la adición de estearato de magnesio, seguido por un procedimiento de compresión directa para producir un comprimido.
[13] Un procedimiento para estabilizar una preparación sólida farmacéutica en el caso de producir la preparación sólida farmacéutica usando monobencensulfonato del ácido [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético que es un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):
Figure imgf000004_0002
en combinación con
(i) uno o dos o más seleccionados del grupo que consiste en D-manitol, lactosa, almidón de maíz, y celulosa cristalina,
(ii) carmelosa de calcio, y
(iii) uno o dos o más antioxidantes seleccionados del grupo que consiste en edetato de sodio, hidrato de ácido cítrico, dibutilhidroxitolueno, galato de propilo, citrato de magnesio (anhidro), lecitina de soja, tocoferol, éster de ácido acético y tocoferol, y p-ciclodextrina,
el procedimiento comprende estabilizar la preparación sólida farmacéutica producida usando el antioxidante.
Efectos ventajosos de la invención
La presente invención ha superado diversas dificultades para obtener una preparación sólida farmacéutica estabilizada del compuesto (I). Una característica de la presente invención es que la preparación sólida farmacéutica estabilizada se puede obtener finalmente con un contenido de antioxidante específico.
La presente invención ha permitido la preparación de una preparación sólida farmacéutica estabilizada del compuesto (I).
Descripción de realizaciones
(Componentes y sus contenidos preferidos)
El compuesto (I) usado como un ingrediente activo en la presente invención tiene tamaños de partícula individual de preferentemente 60 jm (más preferentemente 40 |jm) o menos en términos de tamaño de partícula d50.
El contenido del compuesto (I) (en términos de su forma libre) usado en la presente invención es preferentemente 0,5 a 40% en peso, más preferentemente 0,5 a 25% en peso, en particular preferentemente 0,5 a 10% en peso (más en particular preferentemente 0,5 a 5% en peso), con respecto al peso total.
En la presente invención, el excipiente se refiere a un componente que se describe en referencias generales con respecto a las preparaciones y se añade con el fin de ajustar los tamaños o concentraciones a los dados en la formulación de los comprimidos, etc.
El contenido del excipiente (preferentemente D-manitol) usado en la presente invención es preferentemente 50 a 90 90% en peso, más preferentemente 60 a 90% en peso con respecto al peso total.
El tamaño de partícula promedio del D-manitol usado en la presente invención es convenientemente menor que 150 jm, preferentemente l20 jm o menor, más preferentemente 100 jm o menor, en particular preferentemente 80 jm o menor.
En la presente invención, el desintegrante se refiere a un componente que se describe en referencias generales con respecto a las preparaciones y se añade con el fin de facilitar la liberación de un ingrediente activo mediante, por ejemplo, la absorción de agua en el cuerpo para el hinchamiento y, por lo tanto, la desintegración de los comprimidos.
El contenido del desintegrante (preferentemente carmelosa de calcio, etc.) usado en la presente invención es preferentemente 2 a 20% en peso, más preferentemente 5 a 15% en peso, con respecto al peso total.
El contenido del aglutinante (preferentemente hipromelosa, etc.) usado en la presente invención es preferentemente 5 a 20% en peso con respecto al peso total.
El contenido del lubricante (preferentemente estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio, etc., en particular preferentemente estearato de magnesio) usado en la presente invención es preferentemente 0,5 a 5% en peso, más preferentemente 1 a 3% en peso, con respecto al peso total.
El antioxidante específico usado en la presente invención es el antioxidante seleccionado de edetato de sodio, hidrato del ácido cítrico, dibutilhidroxitolueno, galato de propilo, citrato de magnesio (anhidro), lecitina de soja, tocoferol, éster de ácido acético y tocoferol, y p-ciclodextrina.
La cantidad del antioxidante usado difiere en la cantidad óptima de acuerdo con el tipo del antioxidante. Cuando el antioxidante es, por ejemplo, hidrato de ácido cítrico, su peso es preferentemente 0,01 a 10% en peso, más preferentemente 0,02 a 10% en peso, aún más preferentemente 0,1 a 5,0% en peso, con respecto al peso total. En el comprimido de acuerdo con la presente invención, el contenido preferido de cada componente con respecto al peso total de su comprimido no revestido es el siguiente:
Compuesto (I) (en términos de su forma libre): 0,5 a 25% en peso
Excipiente (preferentemente D-manitol): 50 a 90% en peso (tamaño de partícula promedio: menor que 150 jm ) Desintegrante (preferentemente carmelosa de calcio): 2 a 20% en peso
Lubricante (preferentemente estearato de magnesio): 0,5 a 5% en peso
El contenido de cada componente es más preferentemente el siguiente:
Compuesto (I) (en términos de su forma libre): 0,5 a 10% en peso
Excipiente (D-manitol): 60 a 90% en peso (tamaño de partícula promedio: 100 jm o menor) Desintegrante (carmelosa de calcio): 5 a 15% en peso
Lubricante (estearato de magnesio): 1 a 3% en peso
Antioxidante: 0,02 a 10% en peso, por ejemplo, se usa 3% en peso de hidrato de ácido cítrico.
(Procedimiento para producir una preparación sólida)
La preparación sólida de la presente invención se obtiene en forma de comprimidos, comprimidos revestidos, o similares, sometiendo secuencialmente un polvo de compuesto (I) que sirve como ingrediente activo a, por ejemplo:
(1) una etapa de adición de estabilizantes tal como un excipiente y un desintegrante, y también a la adición de s auxiliares adicionales necesarios para la formulación (un lubricante, etc.);
(2) una etapa de formación de comprimidos para comprimir el polvo granular resultante usando una máquina de formación de comprimidos; y
(3) una etapa de revestimiento opcional para revestir la superficie de los comprimidos resultantes.
Los ejemplos del procedimiento para producirla preparación sólida incluyen:
(1) un procedimiento de compresión directa que implica mezclar el ingrediente activo con aditivos y moldear por compresión directamente la mezcla usando una máquina de formación de comprimidos;
(2) un procedimiento de compresión semidirecta que implica la granulación de aditivos, mezcla de los gránulos con el ingrediente activo y el moldeado por compresión de la mezcla;
(3) un procedimiento de compresión de gránulos secos que implica granular el ingrediente activo y los aditivos mediante un procedimiento seco, después añadir un lubricante, etc., a los gránulos y moldear por compresión la mezcla; y
(4) un procedimiento de compresión de gránulos húmedos que implica granular el ingrediente activo y los aditivos mediante un procedimiento húmedo, después añadir un lubricante, etc., a los gránulos y moldear por compresión la mezcla
Un enfoque tal como granulación en lecho fluidificado, granulación con mezclador de alta velocidad, o granulación por fusión se pueden usar como un procedimiento de granulación.
En la presente invención, se prefiere un procedimiento que implica preparar un comprimido mediante la compresión directa de un polvo mixto del ingrediente activo sin granular un polvo del ingrediente activo.
Por ejemplo, el procedimiento para producir un comprimido de acuerdo con la presente invención se realiza como se describe a continuación.
El compuesto (I) que sirve como ingrediente activo se pulveriza. Se ajusta el tamaño de partícula del polvo resultante. Después, se añade un excipiente y/o un desintegrante al polvo, seguido de mezcla. Después, la mezcla se tamiza a través de un selector de tamaño de partícula. Después, se añade un lubricante al mismo, seguido de una mezcla adicional. Después, la mezcla se comprime usando una máquina de formación de comprimidos para obtener comprimidos no revestidos.
Los comprimidos no revestidos obtenidos se preparan en comprimidos revestidos con película usando un aparato de revestimiento.
En adelante, la presente invención se describirá con más detalle con referencia a los Ejemplos. Sin embargo, se debe entender que los siguientes Ejemplos se proporcionan simplemente para describir la presente invención y no pretenden limitar la presente invención.
Ejemplos
(Ejemplo 1) Estabilidad de dibutilhidroxitolueno y preparación
(1) Preparación del Ejemplo 1
Se pulverizó dibutilhidroxitolueno a un número de revoluciones de 18000 rpm usando un pulverizador centrífugo (ZM-100, Nippon Seiki Co., Ltd ). El compuesto (I), D-manitol, carmelosa de calcio y el dibutilhidroxitolueno se pesaron en las relaciones de mezcla que se muestran en la Tabla 1 y se mezclaron durante 5 minutos al número de revoluciones de 39 rpm usando un mezclador en forma de V (2 L).
La mezcla se tamizó a 600 rpm usando COMIL (QC-U-5, $1.143, QUADRO) para preparar un polvo tamizado.
Después, el estearato de magnesio se pesó en una relación de mezcla que se muestra en la Tabla 1 y se añadió al polvo tamizado, seguido de una mezcla durante 3 minutos al número de revoluciones de 32 rpm usando un mezclador en forma de V (2 L).
La mezcla se moldeó a una presión de compresión de aproximadamente 7,5 kN usando una máquina de formación de comprimidos (Virgo, Kikusui Seisakusho Ltd.) para obtener comprimidos no revestidos (ingrediente activo (en términos de forma libre): 2,5%, comprimidos oblongos, 8,4 x 4,4 mm) cada uno con una masa de comprimido de 100 mg.
Los comprimidos se revistieron con película usando un aparato de revestimiento (High Coater Labo 30, Freund Corp.) a una temperatura de aire de carga de 65 °C, una tasa de pulverización de aproximadamente 7,5 g/min y una temperatura de gases de escape de aproximadamente 34 °C (criterio de valoración).
(2) Preparación del Ejemplo Comparativo 1
El compuesto (I), D-manitol y carmelosa de calcio se pesaron en las relaciones de mezcla que se muestran en la Tabla 1 y se mezclaron durante 5 minutos al número de revoluciones de 39 rpm usando un mezclador en forma de V (2 L).
La mezcla se tamizó a 600 rpm usando COMIL (QC-U-5, $1.143, QUADRO) para preparar un polvo tamizado.
Después, el estearato de magnesio se pesó en una relación de mezcla que se muestra en la Tabla 1 y se añadió al polvo tamizado, seguido de una mezcla durante 3 minutos al número de revoluciones de 32 rpm usando un mezclador en forma de V (2 L).
La mezcla se moldeó a una presión de compresión de aproximadamente 7,5 kN usando una máquina de formación de comprimidos (Virgo, Kikusui Seisakusho Ltd.) para obtener comprimidos no revestidos (ingrediente activo (en términos de forma libre): 2,5%, comprimidos oblongos, 8,4 x 4,4 mm) cada uno con una masa de comprimido de 100 mg.
Los comprimidos se revistieron con película usando un aparato de revestimiento (High Coater Labo 30, Freund Corp.) a una temperatura de aire de carga de 65 °C, una tasa de pulverización de aproximadamente 7,5 g/min y una temperatura de gases de escape de aproximadamente 34 °C (criterio de valoración).
[Tabla 1]
Figure imgf000007_0001
(3) Procedimiento de evaluación y resultados
Los comprimidos del Ejemplo 1 y el Ejemplo Comparativo 1 se dejaron en condiciones que implican 25 °C, 75% de HR, y 1 mes o 25 °C, 75% de HR, y 3 meses. Después, la cantidad de sustancias relacionadas se midió por HPLC (1290 Infinity, Agilent Technologies, Inc.).
Los resultados se muestran en la Tabla 2. Se demostró que la cantidad de aumento de la cantidad total inicial de sustancias relacionadas fue de 1/20 o menos en los comprimidos que contienen dibutilhidroxitolueno, en comparación con los comprimidos libres de dibutilhidroxitolueno.
[Tabla 2]
Figure imgf000008_0001
(Ejemplos 2 a 10) Estabilidad de formulación de aditivo y preparación
(1) Preparación del Ejemplo 2
Se pulverizó edetato de sodio al número de revoluciones de 1800 rpm usando un molino beta (RM-201, fabricado por Medicatec Inc.). El compuesto (I), D-manitol, carmelosa de calcio y el edetato de sodio se pesaron en las relaciones de mezcla que se muestran en la Tabla 3 y se mezclaron durante 5 minutos en una botella de 13K.
La mezcla se tamizó a través de un tamiz de malla de 1000 pm y después se tamizó a través de un tamiz de malla 300 para preparar un polvo tamizado.
Después, el estearato de magnesio se pesó en una relación de mezcla que se muestra en la Tabla 3 y se añadió al polvo tamizado, seguido de mezcla durante 5 minutos en una botella de 13K.
La mezcla se moldeó a una presión de compresión de aproximadamente 10 kN usando una máquina de formación de comprimidos (HandTab-200, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) para obtener comprimidos no revestidos (ingrediente activo (en términos de forma libre): 2,5%, comprimidos redondos, $10,5 mm) cada uno con una masa de comprimido de 400 mg.
(2 a 5) Preparación de los Ejemplos 3 a 6
Se produjeron comprimidos sin revestimiento suplementados con hidrato de ácido cítrico, dibutilhidroxitolueno, éster de ácido gálico y citrato de magnesio (anhidro), de acuerdo con los procedimientos de preparación del Ejemplo 2 (6) Preparación del Ejemplo 7
El Compuesto (I) y D-manitol se pesaron en las relaciones de mezcla que se muestran en la Tabla 3 y se añadieron a lecitina de soja y carmelosa de calcio mezcladas por adelantado en las relaciones de mezcla que se muestran en la Tabla 3 usando un mortero, seguido de mezcla durante 5 minutos en una botella de 13K.
La mezcla se tamizó a través de un tamiz de malla de 1000 pm y después se tamizó a través de un tamiz de malla 300 para preparar un polvo tamizado.
Después, el estearato de magnesio se pesó en una relación de mezcla que se muestra en la Tabla 3 y se añadió al polvo tamizado, seguido de mezcla durante 5 minutos en una botella de 13K.
La mezcla se moldeó a una presión de compresión de aproximadamente 10 kN usando una máquina de formación de comprimidos (HandTab-200, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) para obtener comprimidos no revestidos (ingrediente activo (en términos de forma libre): 2,5%, comprimidos redondos, $10,5 mm) cada uno con una masa de comprimido de 400 mg.
(7 y 8) Preparación de los Ejemplos 8 y 9
Se produjeron comprimidos no revestidos suplementados con tocoferol y éster de ácido acético y tocoferol, de acuerdo con los procedimientos de preparación del Ejemplo 7.
(9) Preparación del Ejemplo 10
El Compuesto (I), p-ciclodextrina, carmelosa de calcio, y edetato de sodio se pesaron en las relaciones de mezcla que se muestran en la Tabla 3 y se mezclaron durante 5 minutos en una botella de 13K.
La mezcla se tamizó a través de un tamiz de malla de 1000 pm y después se tamizó a través de un tamiz de malla 300 para preparar un polvo tamizado.
Después, el estearato de magnesio se pesó en una relación de mezcla que se muestra en la Tabla 3 y se añadió al polvo tamizado, seguido de mezcla durante 5 minutos en una botella de 13K.
La mezcla se moldeó a una presión de compresión de aproximadamente 10 kN usando una máquina de formación de comprimidos (HandTab-200, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) para obtener comprimidos no revestidos (ingrediente activo (en términos de forma libre): 2,5%, comprimidos redondos, $10,5 mm) cada uno con una masa de comprimido de 400 mg.
(10) Preparación del Ejemplo Comparativo 2
El Compuesto (I), D-manitol, y carmelosa de calcio sodio se pesaron en las relaciones de mezcla que se muestran en la Tabla 4 y se mezclaron durante 5 minutos en una botella de 13K.
La mezcla se tamizó a través de un tamiz de malla de 1000 pm y después se tamizó a través de un tamiz de malla 300 para preparar un polvo tamizado.
Después, el estearato de magnesio se pesó en una relación de mezcla que se muestra en la Tabla 4 y se añadió al polvo tamizado, seguido de mezcla durante 5 minutos en una botella de 13K.
La mezcla se moldeó a una presión de compresión de aproximadamente 10 kN usando una máquina de formación de comprimidos (HandTab-200, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) para obtener comprimidos no revestidos (ingrediente activo (en términos de forma libre): 2,5%, comprimidos redondos, $10,5 mm) cada uno con una masa de comprimido de 400 mg.
(11) Preparación del Ejemplo Comparativo 3
Se pulverizó ácido ascórbico al número de revoluciones de 1800 rpm usando un molino beta (RM-201, fabricado por Medicatec Inc.). El Compuesto (I), D-manitol, carmelosa de calcio, y el ácido ascórbico se pesaron en las relaciones de mezcla que se muestran en la Tabla 4 y se mezclaron durante 5 minutos en una botella de 13K.
La mezcla se tamizó a través de un tamiz de malla de 1000 pm y después se tamizó a través de un tamiz de malla 300 para preparar un polvo tamizado.
Después, el estearato de magnesio se pesó en una relación de mezcla que se muestra en la Tabla 4 y se añadió al polvo tamizado, seguido de mezcla durante 5 minutos en una botella de 13K.
La mezcla se moldeó a una presión de compresión de aproximadamente 10 kN usando una máquina de formación de comprimidos (HandTab-200, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) para obtener comprimidos no revestidos (ingrediente activo (en términos de forma libre): 2,5%, comprimidos redondos, $10,5 mm) cada uno con una masa de comprimido de 400 mg.
(12 a 17) Preparación de los Ejemplos Comparativos 4 a 9
Se produjeron comprimidos no revestidos suplementados con bisulfito de sodio, sulfito de sodio, ácido eritórbico, clorhidrato de cisteína, pirosulfito de sodio y butilhidroxianisol, de acuerdo con los procedimientos de preparación del Ejemplo Comparativo 3.
Los números en las tablas que se describen a continuación representan los contenidos (mg) en los comprimidos.
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
(3) Procedimiento de evaluación y resultados
Los comprimidos de los Ejemplos 2 a 10 y los Ejemplos Comparativos 2 a 9 se dejaron en condiciones que incluyen 40 °C, 75% de HR y 1 semana, 2 semanas o 1 mes. Después, la cantidad de sustancias relacionadas se midió por HPLC (1290 Infinity, Agilent Technologies, Inc.).
Los resultados se muestran en las Tablas 5 y 6. Se demostró que se suprimió la cantidad de aumento de la cantidad total inicial de sustancias relacionadas en los Ejemplos 2 a 10.
Los números en las tablas que se describen a continuación representan el contenido total (%) de sustancias relacionadas.
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Una preparación sólida farmacéutica que comprende monobencensulfonato del ácido [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etilbicido[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético que es un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):
    Figure imgf000015_0001
    en combinación con
    (i) uno o dos o más excipientes,
    (ii) uno o dos o más desintegrantes, y
    (iii) uno o dos o más antioxidantes seleccionados del grupo que consiste en edetato de sodio, hidrato de ácido cítrico, dibutilhidroxitolueno, galato de propilo, citrato de magnesio (anhidro), lecitina de soja, tocoferol, éster de ácido acético y tocoferol y p -ciclodextrina.
    Una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende monobencensulfonato del ácido [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético que es un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):
    Figure imgf000015_0002
    en combinación con
    i) uno o dos o más seleccionados del grupo que consiste en D-manitol, lactosa, almidón de maíz, y celulosa cristalina,
    (ii) carmelosa de calcio, y
    (iii) uno o dos o más antioxidantes seleccionados del grupo que consiste en edetato de sodio, hidrato de ácido cítrico, dibutilhidroxitolueno, galato de propilo, citrato de magnesio (anhidro), lecitina de soja, tocoferol, éster de ácido acético y tocoferol, y p-ciclodextrina.
    La preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en la que el componente (i) es D-manitol.
    La preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en la que el D-manitol es D-manitol que tiene un tamaño de partícula promedio de 100 pm o menor.
    La preparación sólida farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el antioxidante (iii) es hidrato de ácido cítrico.
    La preparación sólida farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la preparación sólida farmacéutica es un comprimido, en la que el antioxidante (iii) es hidrato de ácido cítrico, y la cantidad del hidrato de ácido cítrico usada es 0,01 a 10% en peso con respecto al peso total del comprimido no revestido.
    7. La preparación sólida farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que la preparación sólida farmacéutica es un comprimido, en la que el antioxidante (iii) es hidrato de ácido cítrico, y la cantidad del hidrato de ácido cítrico usado es 0,1 a 3,0% en peso con respecto al peso total del comprimido no revestido.
    8. La preparación sólida farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que además comprende estearato de magnesio.
    9. La preparación sólida farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el contenido del compuesto representado por la fórmula (I) (en términos de su forma libre) es 0,5 a 5% en peso con respecto al peso total.
    10. La preparación sólida farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en la que el contenido de la carmelosa de calcio (ii) es 5 a 15% en peso con respecto al peso total.
    11. La preparación sólida farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en la que el contenido del estearato de magnesio es 1 a 3% en peso con respecto al peso total.
    12. Un procedimiento de producción de una preparación sólida farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, que comprende mezclar monobencensulfonato del ácido [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético que es un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):
    Figure imgf000016_0001
    con
    (i) uno o dos o más seleccionados del grupo que consiste en D-manitol, lactosa, almidón de maíz, y celulosa cristalina,
    (ii) carmelosa de calcio, y
    (iii) uno o dos o más antioxidantes seleccionados del grupo que consiste en edetato de sodio, hidrato de ácido cítrico, dibutilhidroxitolueno, galato de propilo, citrato de magnesio (anhidro), lecitina de soja, tocoferol, éster de ácido acético y tocoferol, y p-ciclodextrina,
    y después con estearato de magnesio mediante adición, seguido por un procedimiento de compresión directa para producir un comprimido.
    13. Un procedimiento para estabilizar una preparación sólida farmacéutica en el caso de la producción de la preparación sólida farmacéutica usando monobencensulfonato del ácido [(1 R,5S,6S)-6-(aminometil)-3-etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético que es un compuesto representado por la siguiente fórmula (I):
    Figure imgf000016_0002
    en combinación con
    (i) uno o dos o más seleccionados del grupo que consiste en D-manitol, lactosa, almidón de maíz, y celulosa cristalina,
    (ii) carmelosa de calcio, y
    (iii) uno o dos o más antioxidantes seleccionados del grupo que consiste en edetato de sodio, hidrato de ácido cítrico, dibutilhidroxitolueno, galato de propilo, citrato de magnesio (anhidro), lecitina de soja, tocoferol, éster de ácido acético y tocoferol y p-ciclodextrina,
    el procedimiento comprende estabilizar la preparación sólida farmacéutica usando el antioxidante.
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