JPWO2020027019A1 - 安定化剤を含有する医薬品の固形製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
([(1R,5S,6S)-6-(Aminomethyl)-3-ethylbicyclo[3.2.0]hept-3-en-6-yl]acetic acid
monobenzenesulfonate、以下、「化合物(I)」と称することがある。) を含有する医薬用の固形製剤または、その医薬用の固形製剤の製造方法に関する。
また、本発明は、化合物(I)を含有する医薬用の固形製剤において、安定化剤としてクエン酸無水物又はクエン酸水和物と、α-トコフェロールとを組み合わせて加えることによって、医薬用の固形製剤中における化合物(I)を安定化させる方法に関する。
次の構造式:
[1]
以下の式(I)を有する化合物である[(1R,5S,6S)-6-(アミノメチル)-3-エチルビシクロ[3.2.0]ヘプト-3-エン-6-イル]酢酸 一ベンゼンスルホン酸塩と、
(i) D-マンニトール、
(ii)カルメロースカルシウム、
(iii)クエン酸無水物又はクエン酸水和物(その含有量は、素錠の総重量に対して、クエン酸水和物として換算した場合に、0.01-10重量%である)及び
(iv)α-トコフェロール(その含有量は、素錠の総重量に対して、0.001-1.0重量%である)を含有する医薬用の錠剤。
クエン酸無水物又はクエン酸水和物の含有量が、素錠の総重量に対して、クエン酸水和物として換算した場合に、1.0-5.0重量%である、[1]に記載の錠剤。
[3]
クエン酸無水物又はクエン酸水和物の含有量が、素錠の総重量に対して、クエン酸水和物として換算した場合に、1.125-2.9重量%である、[1]に記載の錠剤。
[4]
α-トコフェロールの含有量が、素錠の総重量に対して、0.005-1.0重量%である、[1]-[3]のいずれかに記載の錠剤。
[5]
α-トコフェロールの含有量が、素錠の総重量に対して、0.005-0.5重量%である、[1]-[3]のいずれかに記載の錠剤。
[6]
α-トコフェロールの含有量が、素錠の総重量に対して、0.05-0.5重量%である、[1]-[3]のいずれかに記載の錠剤。
[7]
式(I)を有する化合物の含有量が、素錠の総重量に対して、フリー体として換算した場合に1.0-5.0重量%である、[1]-[6]のいずれかに記載の錠剤。
[8]
D-マンニトールが、その平均粒子径が120μm以下のD-マンニトールであり、その含有量が、素錠の総重量に対して、75-85重量%である、[1]-[7]のいずれかに記載の錠剤。
[9]
カルメロースカルシウムの含有量が、素錠の総重量に対して、5-15重量%である、[1]-[8]のいずれかに記載の錠剤。
[10]
さらに、ステアリン酸マグネシウムを含有する[1]-[9]のいずれかに記載の錠剤。
[11]
ステアリン酸マグネシウムの含有量が、素錠の総重量に対して、1-3重量%である、[10]に記載の錠剤。
[12]
さらに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと結晶セルロースとを含有する、[1]-[11]のいずれかに記載の錠剤。
[13]
錠剤がフィルムコーティング錠である、[1]-[12]のいずれかに記載の錠剤。
本発明で有効成分として使用される化合物(I)は、その平均粒子径が、60μm(さらに好適には、40μm)以下であることが好適である。
なお、本発明の「平均粒子径」は、レーザー回折・散乱法によって求めた粒度分布における積算値50%での粒径を意味する。
本発明で使用される化合物(I)の含有量は、素錠の総重量に対して、フリー体として換算した場合に、好適には、0.5-40重量%であり、さらに好適には、0.5-25重量%であり、特に好適には、0.5-10重量%(さらに特に好適には、1.0-5.0重量%)である。
本発明で使用されるD-マンニトールの平均粒子径は、150μmよりも小さいことが望ましく、好適には、120μm以下である。
本発明で使用されるステアリン酸マグネシウムの含有量は、素錠の総重量に対して、好適には、0.5-5重量%であり、さらに好適には、1-3重量%である。
本発明のクエン酸無水物又はクエン酸水和物の含有量は、素錠の総重量に対して、クエン酸水和物として換算した場合に、好適には、0.01-10重量%であり、さらに好適には、1.0-5.0重量%、より好適には、1.125-2.9重量%であり、特に好適には、1.5-2.9重量%である。
また、本発明のα-トコフェロールの含有量は、素錠の総重量に対して、好適には、0.001-1.0重量%であり、さらに好適には、0.005-1.0重量%、より好適には、0.005-0.5重量%であり、特に好適には、0.05-0.5重量%である。
D-マンニトール:50-90重量%(平均粒子径が150μmよりも小さい)
カルメロースカルシウム:2-20重量%
ステアリン酸マグネシウム:0.5-5重量%
クエン酸水和物:1.0-5.0重量%;
α-トコフェロール:0.005-1.0重量%
さらに好適には、以下のとおりである。
化合物(I)(フリー体として換算):1.0-5.0重量%
D-マンニトール:75-85重量%(平均粒子径が120μm以下)
カルメロースカルシウム:5-15重量%
ステアリン酸マグネシウム:1-3重量%
クエン酸水和物:1.5-2.9重量%;
α-トコフェロール:0.05-0.5重量%
さらに好適には、さらに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム0.15-0.3重量%および/または結晶セルロース0.9-4.5重量%を含有する。
本発明の固形製剤は、
(1)有効成分である化合物(I)の粉末を、賦形剤及び/又は崩壊剤等と混合し、安定化剤を必要に応じて賦形剤及び/又は崩壊剤と倍散混合した後混合し、さらに製剤化に必要な助剤(滑沢剤等)を添加する工程、
(2)得られた粒状粉末を打錠機によって圧縮する錠剤化工程、
(3)そして必要に応じて得られた錠剤の表面をコーティングするコーティング工程、等
を順次おこなうことによって、錠剤、コーティング錠剤等として得られるものである。
(1)有効成分と添加剤を混合し、そのまま打錠機で圧縮成型する直打法、
(2)添加剤を顆粒にし、それに有効成分を混ぜて圧縮成型するセミ直打法、
(3)有効成分と添加剤を乾式法で顆粒として造粒した後、それに滑沢剤等を加えて、圧縮成型する乾式顆粒圧縮法、
(4)有効成分と添加剤を湿式法で顆粒として造粒した後、それに滑沢剤等を加えて、圧縮成型する湿式顆粒圧縮法等が挙げられる。
また、造粒化方法としては、流動造粒法、高速撹拌造粒法、溶融造粒法(melting granulation)などの手段を用いることができる。
本発明においては、有効成分の粉末を造粒することなく、添加剤の一部を造粒して、それらの混合末を、直接打錠することにより、錠剤を調製する方法が好適である。
有効成分である化合物(I)を粉砕して粒子径を整えた後、賦形剤及び/又は崩壊剤を加えて混合する。さらに、安定化剤に必要に応じて賦形剤及び/又は崩壊剤を加えた倍散混合末をつくる。その後、その混合物を整粒機にて篩過した後、滑沢剤を加え、さらに混合した後、打錠機にて打錠して素錠を得る。
得られた素錠は、コーティング装置にてフィルムコーティング錠とする。
(1)実施例1
(倍散混合)
dl-α-トコフェロール9.4 gとカルメロースカルシウム62.6 gを乳鉢で十分に混合し予混合末とした。予混合末70.3 gとD-マンニトール244.7 gをポリエチレン袋に入れ混合し、500 μmメッシュを用いて篩過してdl-α-トコフェロール倍散混合末とした。
(混合・篩過)
化合物(I)、D-マンニトール、クエン酸水和物、dl-α-トコフェロール倍散混合末を表1に示す配合比率で量り取り、V型混合機(2 L)を用いて回転数39 rpmにて5分間混合した。
コーミル(U-5、φ1.143、QUADRO)を用いて600 rpmで篩過し、篩過末とした。
次いで、表1に示す配合比率でステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、V型混合機(2 L)を用いて回転数39 rpmにて5分間混合した。
(打錠)
打錠機(Vela5、菊水製作所)を用い、錠剤質量を100 mgとし、打錠圧約7.5 kNにて成型し、素錠を得た(化合物(I)をフリー体として素錠比2.5重量%含有、オブロング錠、8.4×4.4 mm)。
(コーティング)
撹拌機(MAZELA Z、東京理化機器)を用いてOPADRY(登録商標、本明細書では、ヒプロメロース、タルク、酸化チタン、三二酸化鉄、及び、黄色三二酸化鉄の混合物を示す)を精製水に分散し(12.5w/w%)、コーティング液とした。
素錠に、コーティング装置(ハイコーターFZ20、フロイント産業)を用いて、給気温度75℃、給気風量0.6 m3/min、スプレー速度約3.5 g/min、パン回転数25 rpm、排気温度乾燥終点約58℃にてコーティングを施しコーティング錠を得た。
実施例2-4についても実施例1の調製方法により表1に示す各成分とその含有量により、それぞれのコーティング錠を調製した。
(倍散混合)
dl-α-トコフェロール17 gとカルメロースカルシウム42.5 gを乳鉢で混合し、予混合末とした。予混合末56.0 gとカルメロースカルシウム280.0 gをハイスピードミキサー(LFS-GS-1J、アーステクニカ)を用いてアジテーター回転数310 rpm、チョッパー回転数3000 rpmにて10分間混合し、dl-α-トコフェロール倍散混合末とした。
(混合・篩過)
化合物(I)、D-マンニトール、クエン酸水和物、dl-α-トコフェロール倍散混合末を表1に示す配合比率で量り取り、V型混合機(2 L)を用いて回転数39 rpmにて10分間混合した。
コーミル(QC-197S、φ1.143、QUADRO)を用いて600 rpmで篩過し、篩過末とした。
次いで、表1に示す配合比率でステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、V型混合機(2 L)を用いて回転数39 rpmにて5分間混合した。
(打錠)
打錠機(Vela5、菊水製作所)を用い、錠剤質量を200 mgとし、打錠圧約10 kNにて成型し、素錠を得た(化合物(I)をフリー体として素錠比2.5重量%含有、オブロング錠、10.6×5.6 mm)。
(コーティング)
撹拌機(MAZELA Z、東京理化機器)を用いてOPADRY(登録商標)を精製水に分散し(12.5w/w%)、コーティング液とした。
素錠に、コーティング装置(ハイコーターLABO 30、フロイント産業)を用いて、給気温度70℃、給気風量0.8 m3/min、スプレー速度約8 g/min、パン回転数20 rpm、排気温度乾燥終点約60℃にてコーティングを施しコーティング錠を得た。
実施例6についても実施例5の調製方法により表1に示す各成分とその含有量により、コーティング錠を調製した。
(混合・篩過)
化合物(I)、D-マンニトール、カルメロースカルシウムを表1に示す配合比率で量り取り、V型混合機(2 L)を用いて回転数39 rpmにて5分間混合した。
コーミル(U-5、φ1.143、QUADRO)を用いて600 rpmで篩過し、篩過末とした。
次いで、表1に示す配合比率でステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、V型混合機(2 L)を用いて回転数39 rpmにて5分間混合した。
(打錠)
打錠機(Vela5、菊水製作所)を用い、錠剤質量を100 mgとし、打錠圧約7.5 kNにて成型し、素錠を得た(化合物(I)をフリー体として素錠比2.5重量%含有、オブロング錠、8.4×4.4 mm)。
(コーティング)
撹拌機(MAZELA Z、東京理化機器)を用いてOPADRY(登録商標)を精製水に分散し(12.5w/w%)、コーティング液とした。
素錠に、コーティング装置(ハイコーターFZ20、フロイント産業)を用いて、給気温度75℃、給気風量0.6 m3/min、スプレー速度約3.5 g/min、パン回転数25 rpm、排気温度乾燥終点約58℃にてコーティングを施しコーティング錠を得た。
実施例1-6および比較例1の錠剤を、25℃/75%RH/12週開放条件で放置した後、主要分解物である分解物Aおよび分解物BをUHPLC(1290 Infinity、Agilent)で測定した。
測定波長:215 nm
カラム:Sunshell C18(2.1 mmID×100 mm, 2.6 μm, ChromaNik製)
ガードカラム:SecurityGuard ULTRA C18(2.1mmID, Phenomenex製)
クリーンアップカラム:Ghost Trap DS(7.6 mmID×30 mm, 島津製)
カラム温度:45℃
移動相A:0.01 mol/Lリン酸水素二アンモニウム緩衝液(pH 6.2)
移動相B:メタノール/アセトニトリル/0.01 mol/Lリン酸水素二アンモニウム緩衝液(pH 6.2) 混液(9: 3: 4)
分析時間:35分
注入量:3 μL
サンプルクーラー温度:6℃付近の一定温度
(分解物Aおよび分解物Bの化合物(I)に対する相対保持時間)
分解物A:0.3付近の最大値
分解物B:2.0-2.1
安定化剤を使用しないコーティング錠(比較例1)と比較して、安定化剤としてdl-α-トコフェロールまたはクエン酸水和物を使用した場合(実施例1-4)に分解物A量が低減した。dl-α-トコフェロールのみを使用した場合(実施例1-2)、クエン酸水和物のみを使用した場合(実施例3-4)と比較して、分解物Aの生成量は約1/2以下となった。しかしながら、dl-α-トコフェロールのみを使用した場合(実施例1-2)、安定化剤を使用しないコーティング錠(比較例1)よりも分解物B量が増加した。一方、安定化剤としてクエン酸水和物のみを使用した場合(実施例3-4)、安定化剤を使用しないコーティング錠(比較例1)よりも分解物B量が低下した。
一方、安定化剤としてdl-α-トコフェロールおよびクエン酸水和物を使用した場合(実施例5-6)、安定化剤を使用しないコーティング錠(比較例1)と比較して、分解物Aおよび分解物Bの双方の生成量が低減した。特にdl-α-トコフェロール0.5%、クエン酸水和物2.5%を配合した場合(実施例6)、両分解物生成量は設定した基準値0.2%以下となった。
以上より、dl-α-トコフェロールとクエン酸水和物の両者を至適な範囲で添加することで両分解物の生成を抑制できることが明らかになった。
(1)実施例7
(倍散混合)
dl-α-トコフェロール80.0 gと結晶セルロース720.0 gとを高速撹拌造粒機(VG-5L、パウレック)を用いてアジテーター回転数280 rpm、チョッパー回転数3000 rpmにて5分間混合し、dl-α-トコフェロール倍散混合末とした。
(混合・篩過)
化合物(I)、D-マンニトール、カルメロースカルシウム、クエン酸水和物、dl-α-トコフェロール倍散混合末、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを表3に示す配合比率で量り取り、V型混合機(5 L)を用いて回転数34 rpmにて10分間混合した。
コーミル(U-5、φ1.143、QUADRO)を用いて1560 rpmで篩過し、篩過末とした。
次いで、表3に示す配合比率でステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、V型混合機(5 L)を用いて回転数34 rpmにて7分間混合した。
(打錠)
打錠機(Vela5、菊水製作所)を用い、錠剤質量を100 mgとし、打錠圧約9 kNにて成型し、素錠を得た(化合物(I)をフリー体として素錠比2.5重量%含有、オブロング錠、8.4×4.4 mm)。
(コーティング)
撹拌機(MAZELA Z、東京理化機器)を用いてOPADRY(登録商標)を精製水に分散し(12.5w/w%)、コーティング液とした。
素錠に、コーティング装置(ハイコーターLABO 30、フロイント産業)を用いて、給気温度70℃、給気風量0.8 m3/min、スプレー速度約8 g/min、パン回転数20 rpm、排気温度乾燥終点約60℃にてコーティングを施しコーティング錠を得た。
(倍散混合)
dl-α-トコフェロール80.0 gと結晶セルロース720.0 gとを高速撹拌造粒機(VG-5L、パウレック)を用いてアジテーター回転数280 rpm、チョッパー回転数3000 rpmにて5分間混合し、dl-α-トコフェロール倍散混合末とした。
(混合・篩過)
化合物(I)、D-マンニトール、カルメロースカルシウム、カルメロース、クエン酸水和物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、dl-α-トコフェロール倍散混合末を表3に示す配合比率で量り取り、V型混合機(5 L)を用いて回転数34 rpmにて10分間混合した。
コーミル(QC-194S、φ1.143、QUADRO)を用いて600 rpmで篩過し、篩過末とした。
次いで、表3に示す配合比率でステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、V型混合機(5 L)を用いて回転数34 rpmにて7分間混合した。
(打錠)
打錠機(Virgo、菊水製作所)を用い、錠剤質量を200 mgとし、打錠圧約10 kNにて成型し、素錠を得た(化合物(I)をフリー体として素錠比2.5重量%含有、オブロング錠、10.6×5.6 mm)。
(コーティング)
撹拌機(MAZELA Z、東京理化機器)を用いてOPADRY(登録商標)を精製水に分散し(12.5w/w%)、コーティング液とした。
素錠に、コーティング装置(ハイコーターLABO 30、フロイント産業)を用いて、給気温度70℃、給気風量0.8 m3/min、スプレー速度約8 g/min、パン回転数20 rpm、排気温度乾燥終点約60℃にてコーティングを施しコーティング錠を得た。
(倍散混合)
dl-α-トコフェロール80.0 gと結晶セルロース720.0 gとを高速撹拌造粒機(VG-5L、パウレック)を用いてアジテーター回転数280 rpm、チョッパー回転数3000 rpmにて25分間混合し、dl-α-トコフェロール倍散混合末とした。
(混合・篩過)
化合物(I)、D-マンニトール、カルメロースカルシウム、クエン酸水和物、dl-α-トコフェロール倍散混合末、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを表3に示す配合比率で量り取り、V型混合機(2 L)を用いて回転数39 rpmにて10分間混合した。
コーミル(U-5、φ1.143、QUADRO)を用いて1560 rpmで篩過し、篩過末とした。
次いで、表3に示す配合比率でステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、V型混合機(2 L)を用いて回転数39 rpmにて7分間混合した。
(打錠)
打錠機(Vela2、菊水製作所)を用い、錠剤質量を100 mgとし、打錠圧約9 kNにて成型し、素錠を得た(化合物(I)をフリー体として素錠比2.5重量%含有、丸錠、6.5 mm)。
(コーティング)
撹拌機(MAZELA Z、東京理化機器)を用いてOPADRY(登録商標)を精製水に分散し(12.5w/w%)、コーティング液とした。
素錠に、コーティング装置(ハイコーターFZ20、フロイント産業)を用いて、給気温度70℃、給気風量0.5 m3/min、スプレー速度約2 g/min、パン回転数20 rpm、排気温度乾燥終点約54℃にてコーティングを施しコーティング錠を得た。
(倍散混合)
dl-α-トコフェロール120.0 gと結晶セルロース680.0 gとを高速撹拌造粒機(VG-5L、パウレック)を用いてアジテーター回転数280 rpm、チョッパー回転数3000 rpmにて25分間混合し、得られた混合末16.23 gと結晶セルロース33.77 gを乳鉢で5分間混合し、dl-α-トコフェロール倍散混合末とした。
(混合・篩過)
化合物(I)、D-マンニトール、カルメロースカルシウム、クエン酸水和物、dl-α-トコフェロール倍散混合末、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを表3に示す配合比率で量り取り、V型混合機(5 L)を用いて回転数34 rpmにて10分間混合した。
コーミル(U-5、φ1.143、QUADRO)を用いて1560 rpmで篩過し、篩過末とした。
次いで、表3に示す配合比率でステアリン酸マグネシウムを量り取って篩過末に加え、V型混合機(5 L)を用いて回転数34 rpmにて7分間混合した。
(打錠)
打錠機(Vela2、菊水製作所)を用い、錠剤質量を100 mgとし、打錠圧約9 kNにて成型し、素錠を得た(化合物(I)をフリー体として素錠比2.5重量%含有、丸錠、6.5 mm)。
(コーティング)
撹拌機(MAZELA Z、東京理化機器)を用いてOPADRY(登録商標)を精製水に分散し(12.5w/w%)、コーティング液とした。
素錠に、コーティング装置(ドリアコーター300、パウレック)を用いて、給気温度70℃、給気風量1.2 m3/min、スプレー速度約7 g/min、パン回転数20 rpm、排気温度乾燥終点約60℃にてコーティングを施しコーティング錠を得た。
実施例7-13の錠剤を、25℃/75%RH/12週開放条件で放置した後、主要分解物をUHPLC(1290 Infinity、Agilent)にて、上記と同様の分析条件で測定した。なお実施例12のみ25℃/75%RH/3ヵ月開放条件の結果である。
その結果を表4(分解物Aおよび分解物Bの量、%)に示した。この結果、dl-α-トコフェロールを0.005-0.5重量%、クエン酸水和物を1.125-2.9重量%の範囲でそれぞれ組み合わせて配合することで、両分解物の生成量を「新有効成分含有医薬品のうち製剤の不純物に関するガイドラインの改定について(平成15年6月24日付医薬審発第0624001号)」に記される基準値「不純物の構造決定が必要とされる閾値 0.2%」(0.15以上0.25未満)以下に抑えることができた。
Claims (13)
- クエン酸無水物又はクエン酸水和物の含有量が、素錠の総重量に対して、クエン酸水和物として換算した場合に、1.0-5.0重量%である、請求項1に記載の錠剤。
- クエン酸無水物又はクエン酸水和物の含有量が、素錠の総重量に対して、クエン酸水和物として換算した場合に、1.125-2.9重量%である、請求項1に記載の錠剤。
- α-トコフェロールの含有量が、素錠の総重量に対して、0.005-1.0重量%である、請求項1-3のいずれかに記載の錠剤。
- α-トコフェロールの含有量が、素錠の総重量に対して、0.005-0.5重量%である、請求項1-3のいずれかに記載の錠剤。
- α-トコフェロールの含有量が、素錠の総重量に対して、0.05-0.5重量%である、請求項1-3のいずれかに記載の錠剤。
- 式(I)を有する化合物の含有量が、素錠の総重量に対して、フリー体として換算した場合に1.0-5.0重量%である、請求項1-6のいずれかに記載の錠剤。
- D-マンニトールが、その平均粒子径が120μm以下のD-マンニトールであり、その含有量が、素錠の総重量に対して、75-85重量%である、請求項1-7のいずれかに記載の錠剤。
- カルメロースカルシウムの含有量が、素錠の総重量に対して、5-15重量%である、請求項1−8のいずれかに記載の錠剤。
- さらに、ステアリン酸マグネシウムを含有する請求項1-9のいずれかに記載の錠剤。
- ステアリン酸マグネシウムの含有量が、素錠の総重量に対して、1-3重量%である、請求項10に記載の錠剤。
- さらに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと結晶セルロースとを含有する、請求項1-11のいずれかに記載の錠剤。
- 錠剤がフィルムコーティング錠である、請求項1-12のいずれかに記載の錠剤。
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Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02247126A (ja) * | 1989-03-17 | 1990-10-02 | Eisai Co Ltd | 安定なポリプレニル系化合物含有組成物の製法 |
JPH09169642A (ja) * | 1995-12-18 | 1997-06-30 | Lion Corp | テトラヒドロゾリン含有液剤 |
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WO2014163132A1 (ja) * | 2013-04-04 | 2014-10-09 | 第一三共株式会社 | アミノカルボン酸の塩の固形組成物 |
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FI901046A0 (fi) * | 1989-03-17 | 1990-03-01 | Eisai Co Ltd | Stabilisering av polyprenylfoereningen. |
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Patent Citations (6)
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JPH02247126A (ja) * | 1989-03-17 | 1990-10-02 | Eisai Co Ltd | 安定なポリプレニル系化合物含有組成物の製法 |
JPH09169642A (ja) * | 1995-12-18 | 1997-06-30 | Lion Corp | テトラヒドロゾリン含有液剤 |
WO2009041453A1 (ja) * | 2007-09-28 | 2009-04-02 | Daiichi Sankyo Company, Limited | 二環性γ-アミノ酸誘導体 |
WO2014163132A1 (ja) * | 2013-04-04 | 2014-10-09 | 第一三共株式会社 | アミノカルボン酸の塩の固形組成物 |
WO2016148263A1 (ja) * | 2015-03-19 | 2016-09-22 | 第一三共株式会社 | 抗酸化剤を含有する固形製剤 |
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