BR112021001008A2

BR112021001008A2 - comprimido de fármaco

Info

Publication number: BR112021001008A2
Application number: BR112021001008-4A
Authority: BR
Inventors: Hiroaki Arai; Shinji Yoshinaga; Yurika OZAKI
Original assignee: Daiichi Sankyo Company, Limited
Priority date: 2018-07-30
Filing date: 2019-07-29
Publication date: 2021-04-20
Also published as: EP3831373A1; CA3096246C; EP3831373A4; KR20210038414A; CN111971036A; JP7312751B2; CN118286172A; US20210330592A1; TW202011950A; JPWO2020027019A1; CA3096246A1; ES2943883T3; EP3831373B1; WO2020027019A1

Abstract

COMPRIMIDO DE FÁRMACO. A presente invenção aborda o problema de prover uma formulação de fármaco sólida que tenha uma estabilidade excelente. A solução de acordo com a presente invenção é uma formulação de fármaco sólida que contém um composto tendo a fórmula (I) , (i) D-manitol; (ii) carmelose cálcica; (iii) ácido cítrico hidratado e assim por diante; e (iv) a-tocoferol.

Description

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COMPRIMIDO DE FÁRMACO Campo Técnico

[001] A presente invenção se refere a: uma formulação de fármaco sólida contendo anidrido de ácido cítrico ou ácido cítrico hidratado e α- tocoferol em combinação com um estabilizador, e contendo adicionalmente monobenzenossulfonato de ácido [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)-3- etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético (em seguida, ocasionalmente indicado como “composto (I)”); e um método para produzir a formulação de fármaco sólida.

[002] A presente invenção também se refere a um método para estabilizar o composto (I) em uma formulação de fármaco sólida contendo o composto (I) adicionando-se anidrido de ácido cítrico ou ácido cítrico hidratado e α-tocoferol em combinação com um estabilizador à formulação de fármaco sólida contendo o composto (I). Fundamentos da Técnica

[003] O composto (I) representado pela seguinte fórmula estrutural: [Fórmula 1] (I) é descrito no documento US7947738 (Literatura Patentária 1), e esperado ser aplicado a analgésicos, outros fármacos para o sistema nervoso central, outros fármacos para o sistema nervoso periférico, fármacos terapêuticos para doenças do músculo esqueletal, e assim por diante, por causa da sua atividade excelente como um ligante de α2δ. As composições farmacêuticas contendo o composto (I) são descritas nos documentos US9675570, US2018-0042878, e EP3272346 (Literaturas Patentárias 2 a 4). Lista de Citação Literatura Patentária

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[004] Literatura Patentária 1: US7947738 Literatura Patentária 2: US9675570 Literatura Patentária 3: US2018-0042878 Literatura Patentária 4: EP3272346 Sumário da Invenção Problema Técnico

[005] No decorrer da pesquisa diligentemente continuada na busca de uma formulação de fármaco sólida tendo estabilidade superior, das formulações de fármaco sólidas contendo o composto (I), os presentes inventores verificaram que o uso de anidrido de ácido cítrico ou ácido cítrico hidratado e α-tocoferol em combinação, em particular, a inclusão destes componentes com teores e/ou razões de teores específicos, provê um efeito estabilizante particularmente excelente, deste modo completando a presente invenção. Solução para o Problema

[006] Especificamente, com base na verificação, como descrito posteriormente, que o uso do composto (I) representado pela seguinte fórmula estrutural: [Fórmula 2] (I) em combinação com anidrido de ácido cítrico ou ácido cítrico hidratado e α-tocoferol, em particular, a inclusão destes componentes com teores e/ou razões de teores específicos provê um efeito estabilizante particularmente excelente, a presente invenção se refere a: uma formulação de fármaco sólida (preferivelmente um comprimido) contendo uma combinação de composto (I), anidrido de ácido cítrico ou ácido cítrico hidratado, e α- tocoferol; e um método para produzir uma tal formulação de fármaco sólida

3 / 24 estabilizada.

[007] As modalidades preferidas da presente invenção são como mostradas a seguir.

[008] [1] Um comprimido de fármaco contendo: monobenzenossulfonato de ácido [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)- 3-etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético como um composto tendo a fórmula (I): [Fórmula 3] (I) (i) D-manitol; (ii) carmelose cálcica; (iii) anidrido de ácido cítrico ou ácido cítrico hidratado, em que o teor de anidrido de ácido cítrico ou ácido cítrico hidratado é de 0,01 a 10% em peso, em termos de ácido cítrico hidratado, com base no peso total de um comprimido simples do comprimido de fármaco; e (iv) α-tocoferol, em que o teor de α-tocoferol é de 0,001 a 1,0% em peso com base no peso total do comprimido simples.

[009] [2] O comprimido de acordo com [1], em que o teor de anidrido de ácido cítrico ou ácido cítrico hidratado é de 1,0 a 5,0% em peso, em termos de ácido cítrico hidratado, com base no peso total do comprimido simples.

[0010] [3] O comprimido de acordo com [1], em que o teor de anidrido de ácido cítrico ou ácido cítrico hidratado é de 1,125 a 2,9% em peso, em termos de ácido cítrico hidratado, com base no peso total do comprimido simples.

[0011] [4] O comprimido de acordo com qualquer um de [1] a [3], em que o teor de α-tocoferol é de 0,005 a 1,0% em peso com base no peso total

4 / 24 do comprimido simples.

[0012] [5] O comprimido de acordo com qualquer um de [1] a [3], em que o teor de α-tocoferol é de 0,005 a 0,5% em peso com base no peso total do comprimido simples.

[0013] [6] O comprimido de acordo com qualquer um de [1] a [3], em que o teor de α-tocoferol é de 0,05 a 0,5% em peso com base no peso total do comprimido simples.

[0014] [7] O comprimido de acordo com qualquer um de [1] a [6], em que o teor do composto tendo a fórmula (I) é de 1,0 a 5,0% em peso, em termos da forma livre do composto, com base no peso total do comprimido simples.

[0015] [8] O comprimido de acordo com qualquer um de [1] a [7], em que o tamanho médio de partícula de D-manitol é de 120 µm ou menor, e o teor de D-manitol é de 75 a 85% em peso com base no peso total do comprimido simples.

[0016] [9] O comprimido de acordo com qualquer um de [1] a [8], em que o teor de carmelose cálcica é de 5 a 15% em peso com base no peso total do comprimido simples.

[0017] [10] O comprimido de acordo com qualquer um de [1] a [9], contendo adicionalmente estearato de magnésio.

[0018] [11] O comprimido de acordo com [10], em que o teor de estearato de magnésio é de 1 a 3% em peso com base no peso total do comprimido simples.

[0019] [12] O comprimido de acordo com qualquer um de [1] a [11], contendo adicionalmente aluminossilicato de magnésio e celulose microcristalina.

[0020] [13] O comprimido de acordo com qualquer um de [1] a [12], em que o comprimido é um comprimido revestido por película. Efeitos Vantajosos da Invenção

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[0021] Com base na verificação de que o uso do composto (I) em combinação com anidrido de ácido cítrico ou ácido cítrico hidratado e α- tocoferol, em particular, a inclusão destes componentes com teores e/ou razões de teores específicos, provê um efeito estabilizante particularmente excelente, a presente invenção provê: uma formulação de fármaco sólida (preferivelmente um comprimido) contendo uma combinação de composto (I), anidrido de ácido cítrico ou ácido cítrico hidratado, e α-tocoferol; e um método para produzir tal formulação de fármaco sólida estabilizada. Descrição das Modalidades (Componentes e Teores Preferidos)

[0022] O Composto (I) usado como um ingrediente ativo na presente invenção preferivelmente tem um tamanho médio de partícula de 60 µm (mais preferivelmente de 40 µm) ou menor.

[0023] O termo “tamanho médio de partícula” na presente invenção se refere ao tamanho de partícula em um valor acumulativo de 50% em uma distribuição de tamanho de partícula determinada usando-se um método de difração/dispersão de laser.

[0024] O teor de composto (I) usado na presente invenção é preferivelmente de 0,5 a 40% em peso, mais preferivelmente de 0,5 a 25% em peso, e de maneira particularmente preferível de 0,5 a 10% em peso (adicionalmente de maneira particularmente preferível de 1,0 a 5,0% em peso), em termos da forma livre, com base no peso total do comprimido simples.

[0025] Os diluentes na presente invenção se referem aos componentes que são descritos em livros de referência comuns nas formulações (por exemplo, “Handbook of PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS, Quinta Edição”, Yakuji Nippo, Limited, 28 de fevereiro de 2007) e adicionados com o propósito de prover um certo tamanho ou concentração na formulação de comprimidos ou os semelhantes. Os Exemplos de diluentes incluem alginato

6 / 24 de amônio, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico anidro, fosfato de cálcio dibásico di-hidratado, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, celulose em pó, celulose microcristalina silicificada, acetato de celulose, dextrato, dextrina, dextrol, eritritol, etil celulose, frutose, palmitoestearato de glicerol, isomalte, caulim, lactitol, mono-hidrato de lactose, lactose anidra, lactose secada por pulverização, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, maltodextrina, maltose, D-manitol, polimetacrilato, simeticona, cloreto de sódio, sorbitol, amido, amido pré- gelatinizado, açúcar macio branco, açúcar compressível, açúcar de confeiteiro, esferas de sacarose, sulfobutil éter de β-ciclodextrina, talco, trealose, e xilitol, e um exemplo particularmente preferido é D-manitol.

[0026] O teor de D-manitol usado na presente invenção é preferivelmente de 50 a 90% em peso e mais preferivelmente de 75 a 85% em peso com base no peso total do comprimido simples.

[0027] É desejado que o D-manitol usado na presente invenção tenha um tamanho médio de partícula menor que 150 µm, e o tamanho médio de partícula de D-manitol é preferivelmente de 120 µm ou menor.

[0028] Os desintegrantes na presente invenção se referem aos componentes que são descritos nos livros de referência comuns nas formulações (por exemplo, “Handbook of PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS Quinta Edição”, Yakuji Nippo, Limited, 28 de fevereiro de 2007) e adicionados para o propósito de desintegrar os comprimidos, por exemplo, através do entumescimento devido à absorção da umidade no corpo para facilitar a liberação de ingredientes ativos. Os exemplos de desintegrantes incluem ácido algínico, alginato de cálcio, carboximetilcelulose de cálcio (carmelose cálcica), carboximetilcelulose de sódio, celulose microcristalina, celulose em pó, quitosano, dióxido de silício coloidal, croscarmelose sódica, crospovidona, goma guar, hidroxipropilcelulose pouco substituída, hidroxipropilamido, alumino

7 / 24 magnésio silicato de metilcelulose, polacrilina potássica, povidona, alginato de sódio, amido glicolato de sódio, amido, e amido pré-gelatinizado, e um exemplo particularmente preferido é carmelose cálcica.

[0029] O teor de carmelose cálcica usado na presente invenção é preferivelmente de 2 a 20% em peso e preferivelmente de 5 a 15% em peso com base no peso total do comprimido simples.

[0030] O teor de estearato de magnésio usado na presente invenção é preferivelmente de 0,5 a 5% em peso e mais preferivelmente de 1 a 3% em peso com base no peso total do comprimido simples.

[0031] O anidrido de ácido cítrico ou ácido cítrico hidratado e α- tocoferol usados na presente invenção têm a função de um estabilizador.

[0032] O teor de anidrido de ácido cítrico ou ácido cítrico hidratado na presente invenção é preferivelmente de 0,01 a 10% em peso, mais preferivelmente de 1,0 a 5,0% em peso, ainda mais preferivelmente de 1,125 a 2,9% em peso, e de maneira particularmente preferível de 1,5 a 2,9% em peso, em termos de ácido cítrico hidratado, com base no peso total do comprimido simples.

[0033] O teor de α-tocoferol na presente invenção é preferivelmente de 0,001 a 1,0% em peso, mais preferivelmente de 0,005 a 1,0% em peso, ainda mais preferivelmente de 0,005 a 0,5% em peso, e de maneira particularmente preferível de 0,05 a 0,5% em peso com base no peso total do comprimido simples.

[0034] Na presente invenção, diluentes, desintegrantes, aglutinantes, fluidificadores, lubrificantes, agentes de coloração, agentes de branqueamento, e assim por diante, podem ser adicionalmente usados como componentes opcionais comumente usados na formulação, a menos que os efeitos vantajosos da presente invenção sejam deteriorados.

[0035] Nas modalidades da presente invenção como um comprimido, uma combinação preferida de teores dos componentes com base no peso total

8 / 24 do comprimido simples é como segue.

[0036] Composto (I) (em termos da forma livre): 0,5 a 10% em peso D-Manitol: 50 a 90% em peso (tamanho médio de partícula é menor que 150 µm) Carmelose cálcica: 2 a 20% em peso Estearato de magnésio: 0,5 a 5% em peso Ácido cítrico hidratado: 1,0 a 5,0% em peso α-Tocoferol: 0,005 a 1,0% em peso

[0037] Uma combinação mais preferida é como segue.

[0038] Composto (I) (em termos da forma livre): 1,0 a 5,0% em peso D-Manitol: 75 a 85% em peso (tamanho médio de partícula é 120 µm ou menor) Carmelose cálcica: 5 a 15% em peso Estearato de magnésio: 1 a 3% em peso Ácido cítrico hidratado: 1,5 a 2,9% em peso α-Tocoferol: 0,05 a 0,5% em peso

[0039] Uma combinação ainda mais preferida inclui adicionalmente de 0,15 a 0,3% em peso de aluminossilicato de magnésio e/ou 0,9 a 4,5% em peso de celulose microcristalina. (Método para Produzir uma Formulação Sólida)

[0040] A formulação sólida da presente invenção é obtida como um comprimido, um comprimido revestido, ou os semelhantes, sequencialmente realizando-se: (1) uma etapa de misturar um pó do composto (I) como um ingrediente ativo com um diluente e/ou desintegrante ou outros, misturando o resultante com um estabilizador triturado e misturados com antecedência, como necessário, com um diluente e/ou desintegrante, e adicionalmente adicionando um auxiliar (por exemplo, um lubrificante) necessário para a formulação deste;

9 / 24 (2) uma etapa de formação de comprimido para comprimir o pó particulado resultante com uma prensa de comprimidos; (3) uma etapa de revestimento para revestir a superfície do comprimido resultante, como necessário; e assim por diante.

[0041] Os Exemplos de métodos para produzir a formulação sólida incluem: (1) formação de comprimido direta, em que o ingrediente ativo e excipientes são misturados, e a mistura é diretamente submetida à moldagem por compressão com uma prensa de comprimidos; (2) a formação de comprimido semidireta, na qual os excipientes são formados em grânulos, o ingrediente ativo é misturado com estes, e a mistura é submetida à moldagem por compressão com uma prensa de comprimidos; (3) compressão de grânulo seco, na qual o ingrediente ativo e excipientes são granulados em grânulos com um método seco, um lubrificante ou outros são depois adicionados a este, e o resultante é submetido à moldagem por compressão; e (4) compressão de grânulo úmido, na qual o ingrediente ativo e excipientes são granulados em grânulos com um método úmido, um lubrificante ou outros são depois adicionados a este, e o resultante é submetido à moldagem por compressão.

[0042] Para a granulação, os meios de granulação fluidizada, granulação de alto cisalhamento, granulação por fusão, e assim por diante podem ser usados.

[0043] É preferido na presente invenção um tal método em que uma parte dos excipientes é granulada, sem granular um pó do ingrediente ativo, e um pó misturado destes sofre diretamente formação de comprimido para preparar um comprimido.

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[0044] Um método exemplificativo para produzir o comprimido da presente invenção é como descrito no seguinte.

[0045] O Composto (I) como um ingrediente ativo é pulverizado para conceder um tamanho de partícula uniforme, um diluente e/ou desintegrante são/é adicionado(s) a este e misturados. Além disso, um pó triturado misturado de um estabilizador ao qual um diluente e/ou desintegrante foi/foram adicionado(s) com antecedência, como necessário, foi preparado. Em seguida, uma mistura destes é peneirada através de um regulador de tamanho de partícula, um lubrificante é depois adicionado a este e adicionalmente misturados, e o resultante sofre então formação de comprimido com uma prensa de comprimidos, fornecendo um comprimido simples.

[0046] O comprimido simples resultante é aplicado a um revestidor para produzir um comprimido revestido por película.

[0047] A presente invenção será descrita em maiores detalhes com referência aos Exemplos; contudo, os Exemplos no seguinte são mostrados para descrever a presente invenção, e a presente invenção não deve ser interpretada como sendo limitada aos Exemplos. Exemplos (Exemplos de 1 a 6) Exame do Efeito Estabilizador para Casos com Estabilizador de Uma Combinação e Estabilizadores de Duas Combinações (1) Exemplo 1 (Trituração e Mistura)

[0048] Um pó pré-misturado foi preparado misturando-se suficientemente 9,4 g de dl-α-tocoferol e 62,6 g de carmelose cálcica com um almofariz. Em uma bolsa de polietileno, 70,3 g do pó pré-misturado e 244,7 g de D-manitol foram misturados juntos, e a mistura foi peneirada com uma malha de 500 µm para produzir um pó triturado misturado de dl-α-tocoferol. (Mistura/Peneiramento)

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[0049] O Composto (I), D-manitol, ácido cítrico hidratado, e o pó triturado misturado de dl-α-tocoferol foram pesados para atingir razões de união mostradas na Tabela 1, e misturados usando-se um misturador em V (2 L) em uma frequência de rotação de 39 rpm por 5 minutos.

[0050] O peneiramento foi realizado com um Comil (U-5, φ1,143, QUADRO) a 600 rpm para produzir um pó peneirado.

[0051] Subsequentemente, o estearato de magnésio foi pesado para atingir uma razão de união mostrada na Tabela 1 e adicionado ao pó peneirado, e o resultante foi misturado usando-se um misturador em V (2 L) em uma frequência de rotação de 39 rpm por 5 minutos. (Formação de comprimido)

[0052] A moldagem foi realizada usando-se uma prensa de comprimidos (Vela5, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) em uma pressão de formação de comprimido de aproximadamente 7,5 kN com ajuste da massa do comprimido a 100 mg, provendo um comprimido simples (contendo 2,5% em peso de composto (I) como uma razão em peso em termos da forma livre para o comprimido simples, um comprimido oblongo, 8,4 × 4,4 mm). (Revestimento)

[0053] OPADRY (R) (neste documento, uma mistura de hipromelose, talco, óxido de titânio, óxido férrico, e óxido férrico amarelo) foi dispersado em água purificada (12,5% p/p) usando-se um agitador (MAZELA Z, TOKYO RIKAKIKAI CO, LTD.) para produzir uma solução de revestimento.

[0054] O comprimido simples foi revestido usando-se um revestidor (HICOATER FZ20, Freund Corporation) com uma temperatura de fornecimento de ar de 75°C, uma taxa de fornecimento de ar de 0,6 m3/min, uma taxa de pulverização de aproximadamente 3,5 g/min, uma frequência de rotação de tina de 25 rpm, e uma temperatura de exaustão de ar de aproximadamente 58°C no final da secagem, fornecendo um comprimido

12 / 24 revestido. (2) Preparação dos Comprimidos Revestidos dos Exemplos de 2 a 4

[0055] Os comprimidos revestidos dos Exemplos 2 a 4 foram adicionalmente preparados usando-se o método de preparação no Exemplo 1 com componentes e teores destes mostrados na Tabela 1. (3) Exemplo 5 (Trituração e Mistura)

[0056] Um pó pré-misturado foi preparado misturando-se suficientemente 17 g de dl-α-tocoferol e 42,5 g de carmelose cálcica com um almofariz. Usando-se um misturador de alta velocidade (LFS-GS-1J, EARTHTECHNICA CO., LTD.), 56,0 g do pó pré-misturado e 280,0 g de carmelose cálcica foram misturados juntos em uma frequência de rotação de agitador de 310 rpm e uma frequência de rotação de cutelo de 3000 rpm por 10 minutos para produzir um pó triturado misturado de dl-α-tocoferol. (Mistura/Peneiramento)

[0057] O Composto (I), D-manitol, ácido cítrico hidratado, e o pó triturado misturado de dl-α-tocoferol foram pesados para atingir razões de união mostrada na Tabela 1, e misturados usando-se um misturador em V (2 L) em uma frequência de rotação de 39 rpm por 10 minutos.

[0058] O peneiramento foi realizado com um Comil (QC-197S, φ1,143, QUADRO) a 600 rpm para produzir um pó peneirado.

[0059] Subsequentemente, o estearato de magnésio foi pesado para atingir uma razão de união mostrada na Tabela 1 e adicionado ao pó peneirado, e o resultante foi misturado usando-se um misturador em V (2 L) em uma frequência de rotação de 39 rpm por 5 minutos. (Formação de comprimido)

[0060] A moldagem foi realizada usando-se uma prensa de comprimidos (Vela5, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) em uma pressão de formação de comprimido de aproximadamente 10 kN com ajuste da massa de

13 / 24 comprimido a 200 mg, provendo um comprimido simples (contendo 2,5% em peso de composto (I) como uma razão em peso em termos da forma livre para o comprimido simples, um comprimido oblongo, 10,6 × 5,6 mm). (Revestimento)

[0061] OPADRY (R) foi dispersado em água purificada (12,5% p/p) usando-se um agitador (MAZELA Z, TOKYO RIKAKIKAI CO, LTD.) para produzir uma solução de revestimento.

[0062] O comprimido simples foi revestido usando-se um revestidor (HICOATER LABO 30, Freund Corporation) com uma temperatura de fornecimento de ar de 70°C, uma taxa de fornecimento de ar de 0,8 m3/min, uma taxa de pulverização de aproximadamente 8 g/min, uma frequência de rotação de tina de 20 rpm, e uma temperatura de exaustão de ar de aproximadamente 60°C no final da secagem, fornecendo um comprimido revestido. (3) Exemplo 6

[0063] Um comprimido revestido do Exemplo 6 foi adicionalmente preparado usando-se o método de preparação no Exemplo 5 com componentes e teores destes mostrados na Tabela 1. (5) Exemplo Comparativo 1 (Mistura/Peneiramento)

[0064] Composto (I), D-manitol, e carmelose cálcica foram pesados para atingir razões de união mostrada na Tabela 1, e misturados usando-se um misturador em V (2 L) em uma frequência de rotação de 39 rpm por 5 minutos.

[0065] O peneiramento foi realizado com um Comil (U-5, φ1,143, QUADRO) a 600 rpm para produzir um pó peneirado.

[0066] Subsequentemente, o estearato de magnésio foi pesado para atingir uma razão de união mostrada na Tabela 1 e adicionado ao pó peneirado, e o resultante foi misturado usando-se um misturador em V (2 L)

14 / 24 em uma frequência de rotação de 39 rpm por 5 minutos. (Formação de comprimido)

[0067] A moldagem foi realizada usando-se uma prensa de comprimidos (Vela5, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) Em uma pressão de formação de comprimido de aproximadamente 7,5 kN com ajuste da massa de comprimido para 100 mg, provendo um comprimido simples (contendo 2,5% em peso de composto (I) como uma razão em peso em termos da forma livre para o comprimido simples, um comprimido oblongo, 8,4 × 4,4 mm). (Revestimento)

[0068] OPADRY (R) foi dispersado em água purificada (12,5% p/p) usando-se um agitador (MAZELA Z, TOKYO RIKAKIKAI CO, LTD.) para produzir uma solução de revestimento.

[0069] O comprimido simples foi revestido usando-se um revestidor (HIREVESTIDOR FZ20, Freund Corporation) com uma temperatura de fornecimento de ar de 75°C, uma taxa de fornecimento de ar de 0,6 m3/min, uma taxa de pulverização de aproximadamente 3,5 g/min, uma frequência de rotação de tina de 25 rpm, e uma temperatura de exaustão de ar de aproximadamente 58°C no fim da secagem, fornecendo um comprimido revestido. [Tabela 1] Composição (% em peso/comprimido simples) Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Componentes 1 2 3 4 5 6 Comp. 1 Composto (I) 4,39 4,39 4,39 4,39 4,39 4,39 4,39 (como a forma livre) (2,5) (2,5) (2,5) (2,5) (2,5) (2,5) (2,5) D-Manitol (Parteck M100, Merck 82,11 80,61 82,11 80,61 80,61 80,61 83,61 KGaA) Carmelose cálcica (E.C.G-505, GOTOKU 10 10 10 10 10 10 10

CHEMICAL COMPANY, LTD.) dl-α-Tocoferol (MITSUBISHI- 1,5 3 - - 1 0,5 -

CHEMICAL FOODS CORPORATION)

15 / 24 Ácido cítrico hidratado (Merck - - 1,5 3 2 2,5 - KGaA) Estearato de magnésio (comum, Taihei 2 2 2 2 2 2 2 Chemical Industrial Co., Ltd.) Total em comprimido 100 100 100 100 100 100 100 simples OPADRY (R) 5 5 5 5 5 5 5 Total 105 105 105 105 105 105 105 (6) Método de Avaliação e Resultados

[0070] Os comprimidos dos Exemplos 1 a 6 e Exemplo Comparativo 1 foram deixados no repouso sob condições abertas de 25°C/75%RH/12 semanas, e em seguida o produto de decomposição A e o produto de decomposição B, que foram os produtos de decomposição principais, foram examinados através da medição com UHPLC (1290 Infinity, Agilent Technologies). (Condições de Análise para UHPLC)

[0071] Comprimento de onda da medição: 215 nm Coluna: Sunshell C18 (2,1 mm ID × 100 mm, 2,6 µm, produzida por ChromaNik Technologies Inc.) Coluna Guard: SecurityGuard ULTRA C18 (2,1 mm ID, produzida por Phenomenex Inc.) Coluna de limpeza: Ghost Trap DS (7,6 mm ID × 30 mm, produzida por Shimadzu Corporation) Temperatura de coluna: 45° C Fase móvel A: Tampão de hidrogeno fosfato de diamônio 0,01 mol/L (pH 6,2) Fase móvel B: solução misturada de metanol/acetonitrila/0,01 mol/L de tampão de hidrogeno fosfato de diamônio (pH 6,2) (9:3:4) Tempo de análise: 35 minutos Volume de Injeção: 3 µL Temperatura do refrigerador de amostra: temperatura constante em torno de 6°C

16 / 24 (Tempo de retenção relativa do produto de decomposição A e produto de decomposição B para o tempo de retenção do composto (I)) Produto de decomposição A: valor máximo em torno de 0,3 Produto de decomposição B: 2,0 a 2,1

[0072] A Tabela 2 mostra os resultados (quantidades do produto de decomposição A e produto de decomposição B,% (calculados a partir das razões da área de pico)).

[0073] A quantidade do produto de decomposição A foi menor para os comprimidos revestidos com o uso de dl-α-tocoferol ou ácido cítrico hidratado como um estabilizador (Exemplos 1 a 4) do que para o comprimido revestido sem o uso de um estabilizador (Exemplo Comparativo 1). A razão de formação do produto de decomposição A para os casos com o uso de somente dl-α-tocoferol (Exemplos 1 e 2) foi de aproximadamente 1/2 ou menos daquele para os casos com o uso somente de ácido cítrico hidratado (Exemplos 3 e 4). Contudo, a quantidade de produto de decomposição B foi maior para os comprimidos revestido com o uso de apenas dl-α-tocoferol (Exemplos 1 e 2) do que para o comprimido revestido sem o uso de um estabilizador (Exemplo Comparativo 1). Ao contrário, a quantidade do produto de decomposição B foi menor para os comprimidos revestidos com o uso de apenas ácido cítrico hidratado como um estabilizador (Exemplos 3 e 4) do que para o comprimido revestido sem o uso de um estabilizador (Exemplo Comparativo 1).

[0074] Estes resultados mostram que o dl-α-tocoferol primeiramente previne a formação do produto de decomposição A e o ácido cítrico hidratado primariamente previne a formação do produto de decomposição B, e a adição de uma grande quantidade de dl-α-tocoferol promove a formação do produto de decomposição B. Como um nível de referência de 0,2% ou menos foi aplicado às razões de formação dos produtos de decomposição com referência à homologação “Limiar de Identificação (limiar para o requerimento da

17 / 24 identificação estrutural das impurezas): 0,2%” em “Revision of Guidelines on Impurities in New Drug Products (PMSB/ELD Notificação Nº. 0624001, datada de 24 de junho de 2003)” (https://www.pmda.go.jp/files/000156811.pdf), as razões de formação dos produtos de decomposição não compensaram simultaneamente o nível de referência em nenhum dos Exemplos de 1 a 4 e Exemplo Comparativo 1.

[0075] Por outro lado, tanto a razão de formação do produto de decomposição A e aquela do produto de decomposição B para os comprimidos revestidos com o uso de dl-α-tocoferol e ácido cítrico hidratado como um estabilizador (Exemplos 5 e 6) foram menores que aquelas para o comprimido revestido sem o uso de um estabilizador (Exemplo Comparativo 1). Em particular, as razões de formação dos produtos de decomposição para o caso com a combinação 0,5% de dl-α-tocoferol e 2,5% de ácido cítrico hidratado (Exemplo 6) estavam ambas abaixo do nível de referência aplicado, 0,2%.

[0076] Estes resultados mostram que a adição tanto de dl-α-tocoferol quanto de ácido cítrico hidratado em uma faixa apropriada reduz com sucesso a formação dos produtos de decomposição. [Tabela 2] Exe Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo mplo 2 3 4 5 6 Comparativo 1 1 dl-α-Tocoferol 1,5 3 0 0 1 0,5 - (% em peso) Ácido cítrico hidratado 0 0 1,5 3 2 2,5 - (% em peso) Produto de decomposição A (%) sob condições abertas de 0,08 0,08 0,15 0,26 0,08 0,12 1,10 25°C/75%RH/12 semanas Produto de decomposição B (%) sob condições abertas de 1,07 1,40 0,22 0,13 0,28 0,19 0,42 25°C/75%RH/12 semanas (Exemplos 7 a 13) Exame de Efeito Estabilizador com Diferentes Razões de União de Estabilizador

18 / 24 (1) Exemplo 7 (Trituração e Mistura)

[0077] Usando-se um granulador de mistura de alta velocidade (VG- 5L, Powrex Corporation), 80,0 g de dl-α-tocoferol e 720,0 g de celulose microcristalina foram misturados juntos em uma frequência de rotação de agitador de 280 rpm e uma frequência de rotação de cutelo de 3000 rpm por 5 minutos para produzir um pó triturado misturado de dl-α-tocoferol. (Mistura/Peneiramento)

[0078] Composto (I), D-manitol, carmelose cálcica, ácido cítrico hidratado, pó triturado misturado de dl-α-tocoferol, e aluminossilicato de magnésio foram pesados para atingir as razões de união mostradas na Tabela 3, e misturados usando-se um misturador em V (5 L) em uma frequência de rotação de 34 rpm por 10 minutos.

[0079] O peneiramento foi realizado com um Comil (U-5, φ1,143, QUADRO) a 1560 rpm para produzir um pó peneirado.

[0080] Subsequentemente, o estearato de magnésio foi pesado para atingir uma razão de união mostrada na Tabela 3 e adicionado ao pó peneirado, e o resultante foi misturado usando-se um misturador em V (5 L) em uma frequência de rotação de 34 rpm por 7 minutos. (Formação de comprimido)

[0081] A moldagem foi realizada usando-se uma prensa de comprimidos (Vela5, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) em uma pressão de formação de comprimido de aproximadamente 9 kN com ajuste da massa de comprimido para 100 mg, provendo um comprimido simples (contendo 2,5% em peso de composto (I) como uma razão em peso em termos da forma livre para o comprimido simples, um comprimido oblongo, 8,4 × 4,4 mm). (Revestimento)

[0082] OPADRY (R) foi dispersado em água purificada (12,5% p/p) usando-se um agitador (MAZELA Z, TOKYO RIKAKIKAI CO, LTD.) para

19 / 24 produzir uma solução de revestimento.

[0083] O comprimido simples foi revestido usando-se um revestidor (HIREVESTIDOR LABO 30, Freund Corporation) com uma temperatura de fornecimento de ar de 70°C, uma taxa de fornecimento de ar de 0,8 m3/min, uma taxa de pulverização de aproximadamente 8 g/min, uma frequência de rotação de tina de 20 rpm, e uma temperatura de exaustão de ar de aproximadamente 60°C no final da secagem, fornecendo um comprimido revestido. (2) Exemplos de 8 a 11 (Trituração e Mistura)

[0084] Usando-se um granulador de mistura de alta velocidade (VG- 5L, Powrex Corporation), 80,0 g de dl-α-tocoferol e 720,0 g de celulose microcristalina foram misturados juntos em uma frequência de rotação de agitador de 280 rpm e uma frequência de rotação de cutelo de 3000 rpm por 5 minutos para produzir um pó triturado misturado de dl-α-tocoferol. (Mistura/Peneiramento)

[0085] O Composto (I), D-manitol, carmelose cálcica, carmelose, ácido cítrico hidratado, aluminossilicato de magnésio, e o pó triturado misturado de dl-α-tocoferol foram pesados para atingir as razões de união mostradas na Tabela 3, e misturados usando-se um misturador em V (5 L) em uma frequência de rotação de 34 rpm por 10 minutos.

[0086] O peneiramento foi realizado com um Comil (QC-194S, φ1,143, QUADRO) a 600 rpm para produzir um pó peneirado.

[0087] Subsequentemente, o estearato de magnésio foi pesado para atingir uma razão de união mostrada na Tabela 3 e adicionado ao pó peneirado, e o resultante foi misturado usando-se um misturador em V (5 L) em uma frequência de rotação de 34 rpm por 7 minutos. (Formação de comprimido)

[0088] A moldagem foi realizada usando-se uma prensa de

20 / 24 comprimidos (Virgo, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) em uma pressão de formação de comprimido de aproximadamente 10 kN com ajuste da massa do comprimido para 200 mg, provendo um comprimido simples (contendo 2,5% em peso de composto (I) como uma razão em peso em termos da forma livre para o comprimido simples, um comprimido oblongo, 10,6 × 5,6 mm). (Revestimento)

[0089] OPADRY (R) foi dispersado em água purificada (12,5% p/p) usando-se um agitador (MAZELA Z, TOKYO RIKAKIKAI CO, LTD.) para produzir uma solução de revestimento.

[0090] O comprimido simples foi revestido usando-se um revestidor (HIREVESTIDOR LABO 30, Freund Corporation) com uma temperatura de fornecimento de ar de 70°C, uma taxa de fornecimento de ar de 0,8 m3/min, uma taxa de pulverização de aproximadamente 8 g/min, uma frequência de rotação de tina de 20 rpm, e uma temperatura de exaustão de ar de aproximadamente 60°C no final da secagem, fornecendo um comprimido revestido. (3) Exemplo 12 (Trituração e Mistura)

[0091] Usando-se um granulador de mistura de alta velocidade (VG- 5L, Powrex Corporation), 80,0 g de dl-α-tocoferol e 720,0 g de celulose microcristalina foram misturados juntos em uma frequência de rotação de agitador de 280 rpm e uma frequência de rotação de cutelo de 3000 rpm por 25 minutos para produzir um pó triturado misturado de dl-α-tocoferol. (Mistura/Peneiramento)

[0092] Composto (I), D-manitol, carmelose cálcica, ácido cítrico hidratado, o pó triturado misturado de dl-α-tocoferol, e aluminossilicato de magnésio foram pesados para atingir as razões de união mostradas na Tabela 3, e misturados usando-se um misturador em V (2 L) em uma frequência de rotação de 39 rpm por 10 minutos.

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[0093] O peneiramento foi realizado com um Comil (U-5, φ1,143, QUADRO) a 1560 rpm para produzir um pó peneirado.

[0094] Subsequentemente, o estearato de magnésio foi pesado para atingir uma razão de união mostrada na Tabela 3 e adicionado ao pó peneirado, e o resultante foi misturado usando-se um misturador em V (2 L) em uma frequência de rotação de 39 rpm por 7 minutos. (Formação de comprimido)

[0095] A moldagem foi realizada usando-se uma prensa de comprimidos (Vela2, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) em uma pressão de formação de comprimido de aproximadamente 9 kN com ajuste da massa de comprimido para 100 mg, provendo um comprimido simples (contendo 2,5% em peso de composto (I) como uma razão em peso em termos da forma livre para o comprimido simples, um comprimido esférico, 6,5 mm). (Revestimento)

[0096] OPADRY (R) foi dispersado em água purificada (12,5% p/p) usando-se um agitador (MAZELA Z, TOKYO RIKAKIKAI CO, LTD.) para produzir uma solução de revestimento.

[0097] O comprimido simples foi revestido usando-se um revestidor (HIREVESTIDOR FZ20, Freund Corporation) com uma temperatura de fornecimento de ar de 70°C, uma taxa de fornecimento de ar de 0,5 m3/min, uma taxa de pulverização de aproximadamente 2 g/min, uma frequência de rotação de tina de 20 rpm, e uma temperatura de exaustão de ar de aproximadamente 54°C no final da secagem, fornecendo um comprimido revestido. (3) Exemplo 13 (Trituração e Mistura)

[0098] Usando-se um granulador de mistura de alta velocidade (VG- 5L, Powrex Corporation), 120,0 g de dl-α-tocoferol e 680,0 g de celulose microcristalina foram misturados juntos em uma frequência de rotação de

22 / 24 agitador de 280 rpm e uma frequência de rotação de cutelo de 3000 rpm por 25 minutos, e 16,23 g do pó misturado obtido e 33,77 g de celulose microcristalina foram misturados juntos com um almofariz por 5 minutos para produzir um pó triturado misturado de dl-α-tocoferol. (Mistura/Peneiramento)

[0099] Composto (I), D-manitol, carmelose cálcica, ácido cítrico hidratado, o pó triturado misturado de dl-α-tocoferol, e aluminossilicato de magnésio foram pesados para atingir razões de união mostradas na Tabela 3, e misturados usando-se um misturador em V (5 L) em uma frequência de rotação de 34 rpm por 10 minutos.

[00100] O peneiramento foi realizado com um Comil (U-5, φ1,143, QUADRO) a 1560 rpm para produzir um pó peneirado.

[00101] Subsequentemente, o estearato de magnésio foi pesado para atingir uma razão de união mostrada na Tabela 3 e adicionado ao pó peneirado, e o resultante foi misturado usando-se um misturador em V (5 L) em uma frequência de rotação de 34 rpm por 7 minutos. (Formação de comprimido)

[00102] A moldagem foi realizada usando-se uma prensa de comprimidos (Vela2, KIKUSUI SEISAKUSHO LTD.) em uma pressão de formação de comprimido de aproximadamente 9 kN com ajuste da massa de comprimido para 100 mg, provendo um comprimido simples (contendo 2,5% em peso de composto (I) como uma razão em peso em termos da forma livre para o comprimido simples, um comprimido esférico, 6,5 mm). (Revestimento)

[00103] OPADRY (R) foi dispersado em água purificada (12,5% p/p) usando-se um agitador (MAZELA Z, TOKYO RIKAKIKAI CO, LTD.) para produzir uma solução de revestimento.

[00104] O comprimido simples foi revestido usando-se um revestidor (Dria coater 300, Powrex Corporation) com uma temperatura de fornecimento

23 / 24 de ar de 70°C, uma taxa de fornecimento de ar de 1,2 m3/min, uma taxa de pulverização de aproximadamente 7 g/min, uma frequência de rotação de tina de 20 rpm, e uma temperatura de exaustão de ar de aproximadamente 60°C no final da secagem, fornecendo um comprimido revestido. [Tabela 3] Composição (% em peso/comprimido simples) Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Componentes 7 8 9 10 11 12 13 Composto (I) 4,39 4,39 4,39 4,39 4,39 4,39 4,39 (como a forma livre) (2,5) (2,5) (2,5) (2,5) (2,5) (2,5) (2,5) D-Manitol (Parteck M100, Merck 81,31 77,83 76,61 79,11 76,61 81,31 80,69 KGaA, Mannogem EZ, SPI Pharma) Carmelose cálcica (E.C.G-505, GOTOKU 10 10 10 10 10 10 10

CHEMICAL COMPANY, LTD.) dl-α-Tocoferol (MITSUBISHI- 0,1 0,3 0,1 0,2 0,5 0,005 0,075

CHEMICAL FOODS CORPORATION) Ácido cítrico hidratado 1,5 1,9 2,9 2,8 2,5 1,5 1,125 (Merck KGaA) Celulose microcristalina (CEOLUS UF-702, 0,9 2,5 1,2 1,7 4,5 0,995 0,925 Asahi Kasei Corporation) Carmelose (NS-300, GOTOKU - 1,47 3,0 - - - -

CHEMICAL COMPANY, LTD.) Aluminossilicato de magnésio (Neusilin UFL2, US2, 0,3 0,15 0,3 0,3 - 0,3 0,3 Fuji Chemical Industries Co., Ltd.) Estearato de magnésio (common, Taihei 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 Chemical Industrial Co., Ltd.) Total em comprimido 100 100 100 100 100 100 100 simples OPADRY (R) 5 5 5 5 5 5 5 Total 105 105 105 105 105 105 105 (3) Método de Avaliação e Resultados

[00105] Os comprimidos dos Exemplos 7 a 13 foram deixados em repouso sob condições abertas de 25°C/75%RH/12 semanas, e em seguida os produtos de decomposição principais foram examinados através da medição com UHPLC (1290 Infinity, Agilent Technologies) sob as condições de

24 / 24 análise acima descritas. Somente o resultado para o Exemplo 12 foi obtido sob condições abertas de 25°C/75%RH/3 meses.

[00106] A Tabela 4 mostra os resultados (as quantidades de produto de decomposição A e produto de decomposição B,%). Estes resultados demonstram que as razões de formação dos produtos de decomposição foram reduzidas com sucesso para valores geralmente iguais a ou menores que o nível de referência determinado como “Limiar de Identificação (limiar para o requerimento da identificação estrutural das impurezas): 0,2%” (0,15 ou mais e menor que 0,25) em “Revision of Guidelines on Impurities in New Drug Products” (PMSB/ELD Notificação Nº. 0624001, datado de 24 de junho de 2003)” combinando-se dl-α-tocoferol na faixa de 0,005 a 0,5% em peso e ácido cítrico hidratado na faixa de 1,125 a 2,9% em peso em combinação. [Tabela 4] Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo Exemplo 7 8 9 10 11 12 13 dl-α-Tocoferol 0,1 0,3 0,1 0,2 0,5 0,005 0,075 (% em peso) Ácido cítrico hidratado 1,5 1,9 2,9 2,8 2,5 1,5 1,125 (% em peso) Produto de decomposição A (%) sob condições abertas <0,05 0,06 0,07 0,07 0,10 0,05 0,08 de 25°C/75%RH/12 semanas Produto de decomposição B (%) sob condições abertas 0,18 0,17 0,12 0,12 0,17 0,22 0,21 de 25°C/75%RH/12 semanas

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Comprimido de fármaco, caracterizado pelo fato de que compreende: monobenzenossulfonato de ácido [(1R,5S,6S)-6-(aminometil)- 3-etilbiciclo[3,2,0]hept-3-en-6-il]acético como um composto tendo a fórmula (I): [Fórmula 1] (I) (i) D-manitol; (ii) carmelose cálcica; (iii) anidrido de ácido cítrico ou ácido cítrico hidratado, em que o teor de anidrido de ácido cítrico ou ácido cítrico hidratado é de 0,01 a 10% em peso em termos de ácido cítrico hidratado, com base no peso total de um comprimido simples do comprimido de fármaco; e (iv) α-tocoferol em que o teor de α-tocoferol é de 0,001 a 1,0% em peso com base no peso total do comprimido simples.

2. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o teor de anidrido de ácido cítrico ou ácido cítrico hidratado é de 1,0 a 5,0% em peso, em termos de ácido cítrico hidratado, com base no peso total do comprimido simples.

3. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o teor de anidrido de ácido cítrico ou ácido cítrico hidratado é de 1,125 a 2,9% em peso, em termos de ácido cítrico hidratado, com base no peso total do comprimido simples.

4. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o teor de α-tocoferol é de 0,005 a 1,0% em peso com base no peso total do comprimido simples.

5. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o teor de α-tocoferol é de 0,005 a 0,5% em peso com base no peso total do comprimido simples.

6. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o teor de α-tocoferol é de 0,05 a 0,5% em peso com base no peso total do comprimido simples.

7. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o teor do composto tendo a fórmula (I) é de 1,0 a 5,0% em peso, em termos da forma livre do composto, com base no peso total do comprimido simples.

8. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o tamanho médio de partícula de D-manitol é de 120 µm ou menor, e o teor de D-manitol é de 75 a 85% em peso com base no peso total do comprimido simples.

9. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o teor de carmelose cálcica é de 5 a 15% em peso com base no peso total do comprimido simples.

10. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente estearato de magnésio.

11. Comprimido de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o teor de estearato de magnésio é de 1 a 3% em peso com base no peso total do comprimido simples.

12. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente aluminossilicato de magnésio e celulose microcristalina.

13. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o comprimido é um comprimido revestido por película.