CN115844894A - 包含第三代小分子egfr抑制剂的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含第三代小分子EGFR抑制剂的药物组合物及其制备方法，该组合物具有良好的稳定性和药物溶出度，产品质量可控，制备方法工艺简单、可操作性强、重现性良好、适宜大规模工业化生产。

Description

包含第三代小分子EGFR抑制剂的药物组合物及其制备方法
本申请是中国专利申请号为2019800027541，发明名称为“包含第三代小分子EGFR抑制剂的药物组合物及其制备方法”，申请日为2019年5月13日的进入中国的PCT专利申请的分案申请。
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包含第三代小分子EGFR抑制剂的药物组合物及其制备方法。
背景技术
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)是跨膜蛋白酪氨酸激酶erbB受体家族的一员。通过与其配体-例如表皮生长因子(EGF)的结合，EGFR在细胞膜上可以形成同源二聚体，或者与家族中其他的受体(比如erbB2，erbB3，或erbB4)形成异源二聚体。这些二聚体的形成，可引起EGFR细胞内关键的酪氨酸残基磷酸化，从而激活细胞内多个下游的信号通路。这些细胞内信号通路在细胞增殖、生存及抗凋亡中起重要作用。EGFR信号传导通路失调，包括配体及受体的表达增高、EGFR基因扩增以及突变等，可促进细胞向恶性转化，并在肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移以及血管形成中起重要作用。因此，EGFR是抗癌药物开发的合理靶点。
N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺属于第三代小分子EGFR抑制剂，能高选择性抑制EGFRT790M突变体，而对野生型EGFR没有或低度活性，可用于治疗EGFR T790M继发突变耐药的肿瘤，该化合物最早公开于国际专利申请WO2016054987中，结构如下式I所示,以下简称是式I化合物：
Figure BDA0004041102690000021
发明内容
本发明提供一种包含第三代小分子EGFR化合物的药物组合物。
该药物组合物包含N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐、其多晶型物、溶剂合物、水合物、药学上可接受的盐或它们的组合作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的辅料。
根据本发明的药物组合物，所述活性成分的含量为1-60％。
根据本发明的药物组合物，所述活性成分的单位剂量为10-200mg，优选55-110mg，更优选55mg或110mg。
根据本发明的药物组合物，所述辅料包括一种或多种填充剂，至少包含一种二糖或多糖，例如葡聚糖、淀粉、纤维素、乳糖、麦芽糖或蔗糖。淀粉可选自马铃薯淀粉、玉米淀粉、米淀粉、小麦淀粉支链淀粉或预胶化淀粉等，其中，所述二糖或多糖的含量为1-60％，优选5-55％，更优选5-30％，进一步优选5-15％。
优选填充剂为二糖，例如乳糖，其含量为为1-60％，优选5-55％，更优选5-30％，进一步优选5-15％。
根据本发明的药物组合物，所述辅料包括一种或多种填充剂、崩解剂或润滑剂。
根据本发明的药物组合物，各组分的重量百分比如下：
Figure BDA0004041102690000022
优选的，各组分的重量百分比如下：
Figure BDA0004041102690000023
Figure BDA0004041102690000031
更优选地，各组分的重量百分比如下：
Figure BDA0004041102690000032
根据本发明的药物组合物，所述填充剂包括微晶纤维素、乳糖、无水乳糖、玉米淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙中的一种或多种，其中所述填充剂的含量为20-80％，优选30-50％。优选的，选自上述组分的两种，并且两种组分的重量比为1：3-3：1。
根据本发明的药物组合物，优选微晶纤维素和乳糖。以片芯重量计,所述微晶纤维素的含量为1-60％，优选10-40％，更优选20-40％；乳糖的含量为1-60％，优选5-30％，更优选5-15％。可选择的技术方案方案包括但不限于，微晶纤维素1-60％，乳糖的含量为1-60％；微晶纤维素10-40％，乳糖的含量为5-30％；微晶纤维素20-40％，乳糖的含量为5-15％。
进一步优选地，微晶纤维素与乳糖的重量比为1：3-3：1，更优选2-3：1。
进一步优选地，乳糖为无水乳糖。以片芯重量计,所述微晶纤维素的含量为1-60％，优选10-40％，更优选20-40％；无水乳糖的含量为1-60％，优选5-30％，更优选5-15％。可选择的技术方案方案包括但不限于，微晶纤维素1-60％，无水乳糖的含量为1-60％；微晶纤维素10-40％，无水乳糖的含量为5-30％；微晶纤维素20-40％，无水乳糖的含量为5-15％。
进一步优选地，微晶纤维素与无水乳糖的重量比为1：3-3：1，更优选2-3：1。
通过乳糖的加入，可制备得到高含量的式I化合物的药物组合物，载药量可达40％以上，同时得到的药物组合物可压性好，溶出一致。
根据本发明的药物组合物，所述崩解剂包括低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、交联聚维酮中的一种或多种，优选羧甲淀粉钠。其中崩解剂的含量为1-30％，优选10-20％。所述崩解剂以全内加的方式能够保证片剂良好的崩解和制备。通过加入羧甲淀粉钠，可以进一步提高制剂的稳定性。优选地，所述崩解剂通过内加方式加入。
根据本发明的药物组合物，所述润滑剂包括滑石粉、硬脂酸、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或多种。以片芯重量计,其中所述润滑剂的含量为0.1-10％，优选0.2-5％。
进一步的，优选硬脂富马酸钠和硬脂酸镁，硬脂富马酸钠的含量为0.1-5％，优选0.3-3％，硬脂酸镁的含量为0.1-5％，优选0.2-2％；硬脂富马酸钠和硬脂酸镁联用能够明显改善原料在设备表面的吸附，保证制备过程的顺利，使制剂成品保持优良的溶出效果。
根据本发明的药物组合物，所述含量是指占药物总重量的百分比，所述药物总重量不包括包衣的重量，对于具体剂型而言，如占片芯或颗粒的重量。
根据本发明的药物组合物，包含以下组分：
Figure BDA0004041102690000041
优选地，包含以下组分：
Figure BDA0004041102690000042
更优选地，包含以下组分：
Figure BDA0004041102690000043
Figure BDA0004041102690000051
最优选地，包含以下组分：
Figure BDA0004041102690000052
本发明的药物组合物为口服制剂，选自片剂或胶囊剂，优选薄膜剂，更优选速释薄膜衣片，包衣剂为胃溶型薄膜包衣预混剂，优选欧巴代85F140124(主要成分为聚乙烯醇，聚乙二醇，滑石粉，二氧化钛，氧化铁红，氧化铁黑)、欧巴代85F12300(主要成分为聚乙烯醇，聚乙二醇，滑石粉，二氧化钛，氧化铁黄)。
本发明进一步还提供一种药物组合物的制备方法，主要包括以下步骤：
1)原辅料预处理：将填充剂、崩解剂、润滑剂过筛备用；
2)混合：按量称量各内加原辅料并混合；
3)干法制粒：将上述混合后的粉末以干法制粒；
4)总混：将制得的颗粒以及外加润滑剂混合；
5)任选地，压片：按理论片重压制成片；
6)任选地，包衣。
上述制备方法的具体步骤包括：
1)原辅料预处理：将微晶纤维素、无水乳糖过60目筛，硬脂富马酸钠、羧甲淀粉钠过80目筛，备用；
2)混合：按处方量称量各内加原辅料，将微晶纤维素、无水乳糖、羧甲淀粉钠、硬脂富马酸钠、活性成分、硬脂酸镁加入到料斗混合机内进行混合；
3)干法制粒：将上述混合后的粉末以干法制粒机进行制颗粒；
4)总混：将制得的颗粒细粉以及外加的处方量硬脂富马酸钠加入到料斗混合机内进行混合；
5)任选地，压片：按理论片重，压制成片；
6)任选地，包衣：i)配制包衣液，向纯化水中边搅拌边加入处方量的欧巴代配成固含量为10％的包衣液，待其完全加入后搅拌60min使其分散均匀，将配制好的包衣液过100目筛网，备用；ii)根据工艺要求设定参数，待包衣增重达约2.0％～4.0％时结束包衣。
发明人通过大量的研究发现，N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺作为第三代小分子EGFR化合物，其溶解度受pH影响较大，具有pH依赖性，为低渗透性药物。而本发明制备的药物组合物，在不同的溶出介质下均有很好的溶出，并且溶出一致。
具体实施方式
关于填充剂：
通过表1可以发现，当填充剂包含乳糖时，可制备得到高含量的式I化合物的药物组合物，同时得到的药物组合物可压性好。
表1填充剂筛选
Figure BDA0004041102690000061
1注：活性成分以甲磺酸盐计，下同。
进一步提高片剂中活性成分的载药量，当活性成分的含量为43.3％时，片剂仍具有非常好的可压性，制备得到的素片光洁，无粘冲现象，已制备片剂形状完整、外观良好，合格率为100％。
表2填充剂种类及用量
Figure BDA0004041102690000071
此外，素片的硬度也是影响溶出度的因素之一，硬度不均可能导致溶出不均匀进而影响药效，下表3给出了本发明处方在不同硬度时对应的溶出度情况，对比表中内容可知，本发明处方在不同素片硬度条件下能够消除素片硬度变化对溶出结果的影响，使产品保持良好的溶出度，因此，本发明处方可以解决不同素片硬度带来的不利影响。
表3本发明处方在不同硬度下的溶出度检测
Figure BDA0004041102690000072
Figure BDA0004041102690000081
关于崩解剂：
在本发明药物组合物体系中，崩解剂的添加同样会影响片剂的溶出度，发明人发现，崩解剂的用量在1-30％的范围内时溶出度优良，具体参见表4，当选择羧甲淀粉钠作为崩解剂时，能够保证片剂良好的崩解和制备，优选的用量为10％～20％。
表4崩解剂用量及加入方式
Figure BDA0004041102690000082
实施例1
一种包含N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐的药物组合物，其药物组成为，包含64.9mg的活性成分(以C30H35N7O2·CH3SO3H计)，45.0mg的微晶纤维素(KG802)，15.3mg的无水乳糖(21AN)，21.0mg的羧甲淀粉钠(A型)，0.8mg内加的硬脂富马酸钠，1.5mg外加的硬脂富马酸钠，1.5mg的硬脂酸镁，处方如下：
式I化合物甲磺酸盐 43.3％
微晶纤维素 30.0％
无水乳糖 10.2％
羧甲淀粉钠 14％
硬脂富马酸钠 0.5％+1.0％
硬脂酸镁 1.0％
包含上述组分的速释薄膜衣片，利用下述制备方法制备：
(1)辅料预处理
物料名称 处理方式
微晶纤维素(KG802) 过60目筛
无水乳糖(21AN) 过60目筛
羧甲淀粉钠(A型) 过80目筛
硬脂富马酸钠 过80目筛
(2)称量
按配料核料单量称取原辅料。
(3)混合
1)预混I：内加原辅料于料斗混合机中进行混合，转速：15rpm、时间：10min；2)整粒：筛网孔径：1.0mm、整粒速度：350～800rpm；3)预混II：将整粒后物料与硬脂酸镁投入料斗混合机中进行混合，转速：15rpm、时间：10min。
(4)干法制粒
送料变频(Hz)：7～13；压片变频(Hz)：20～40；制粒变频(Hz)：30～50；制粒筛网孔径：1.0mm；细粉目数：60目。
(5)总混
将干法制粒所得颗粒细粉及外加的处方量硬脂富马酸钠投入料斗混合机，设定运行速度15rpm，混合10min。
(6)压片：
根据颗粒含量计算应压片重，调整片重、硬度合格后正式压片。
(7)包衣
①包衣液的配制：将薄膜包衣预混剂(胃溶型)用处方量的纯化水配成固含量为10％的包衣液。搅拌60min后，用100目筛滤过，备用；
②包衣：根据工艺要求设定相关参数，包衣过程中控制片床温度30～40℃，包衣增重为2.0～4.0％。
(8)包装。
实施例2
一种包含N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐的药物组合物，其药物组成为，包含129.8mg的活性成分(以C30H35N7O2·CH3SO3H计)，90.0mg的微晶纤维素(KG802)，30.6mg的无水乳糖(21AN)，42.0mg的羧甲淀粉钠(A型)，1.6mg内加的硬脂富马酸钠，3.0mg外加的硬脂富马酸钠，3.0mg的硬脂酸镁。处方如下：
式I化合物甲磺酸盐 43.3％
微晶纤维素 30.0％
无水乳糖 10.2％
羧甲淀粉钠 14.0％
硬脂富马酸钠 0.5％+1.0％
硬脂酸镁 1.0％
包含上述组分的速释薄膜衣片，利用下述制备方法制备：
(1)辅料预处理
物料名称 处理方式
微晶纤维素(KG802) 过60目筛
无水乳糖(21AN) 过60目筛
羧甲淀粉钠(A型) 过80目筛
硬脂富马酸钠 过80目筛
(2)称量
按配料核料单量称取原辅料。
(3)混合
1)预混I：内加原辅料(微晶纤维素(KG802)、无水乳糖(21AN)、羧甲淀粉钠(A型)、硬脂富马酸钠、原料药)于料斗混合机中进行混合，转速：15rpm、时间：20min；2)预混II：向预混I结束后的料斗中加入硬脂酸镁(内)进行混合，转速：15rpm、时间10min。
(4)干法制粒
HFS转速：30～45rpm、VFS转速：200～240rpm、压轮转速：3～7rpm、压轮压力：20～25KN、粉碎刀转速：1000～1500rpm、压轮间隙：1.0mm、制粒筛网孔径：1.6mm。
(5)总混
将干法制粒所得颗粒细粉及外加的处方量硬脂富马酸钠投入料斗混合机，设定运行速度15rpm，混合10min。
(6)压片：
根据颗粒含量计算应压片重，调整片重、硬度合格后正式压片。
(7)包衣
①包衣液的配制：将薄膜包衣预混剂(胃溶型)用处方量的纯化水配成固含量为10％的包衣液。搅拌60min后，用80目筛滤过，备用；
②包衣：根据工艺要求设定相关参数，包衣过程中控制片床温度30～40℃，包衣增重为2.0～4.0％。
(8)包装。
实施例3
一种包含N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐的药物组合物，其药物组成为，包含5.9mg的活性成分(以C30H35N7O2·CH3SO3H计)，25.0mg的微晶纤维素，54.7mg的无水乳糖，15.0mg的羧甲淀粉钠，0.5mg内加的硬脂富马酸钠，0.9mg外加的硬脂富马酸钠，0.5mg的硬脂酸镁。处方如下：
Figure BDA0004041102690000111
Figure BDA0004041102690000121
包含上述组分的速释薄膜衣片，制备方法同实施例1。
实施例4
一种包含N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐的药物组合物，其药物组成为，包含31.8mg的活性成分(以C30H35N7O2·CH3SO3H计)，30.0mg的微晶纤维素，89.4mg的无水乳糖，30.0mg的羧甲淀粉钠，1.0mg内加的硬脂富马酸钠，1.8mg外加的硬脂富马酸钠，1.0mg的硬脂酸镁。
包含上述组分的速释薄膜衣片，制备方法同实施例2。
式I化合物甲磺酸盐 17.2％
微晶纤维素 16.2％
无水乳糖 48.3％
羧甲淀粉钠 16.2％
硬脂富马酸钠 0.5％+1.0％
硬脂酸镁 0.5％
实施例5
一种包含N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐的药物组合物，其药物组成为，包含47.2mg的活性成分(以C30H35N7O2·CH3SO3H计)，30.0mg的微晶纤维素，93mg的无水乳糖，30.0mg的羧甲淀粉钠，1.0mg内加的硬脂富马酸钠，1.8mg外加的硬脂富马酸钠，2.0mg的硬脂酸镁。
Figure BDA0004041102690000122
Figure BDA0004041102690000131
包含上述组分的速释薄膜衣片，制备方法同实施例1。
实施例6
一种包含N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐的药物组合物，其药物组成为，包含97.35g的活性成分(以C30H35N7O2·CH3SO3H计)，67.5g的微晶纤维素，22.95g的无水乳糖，31.5g的羧甲淀粉钠，1.2g内加的硬脂富马酸钠，2.25g外加的硬脂富马酸钠，2.25g的硬脂酸镁。
式I化合物甲磺酸盐 43.3％
微晶纤维素 30.0％
无水乳糖 10.2％
羧甲淀粉钠 14.0％
硬脂富马酸钠 0.5％+1.0％
硬脂酸镁 1.0％
包含上述组分的速释薄膜衣片，制备方法同实施例2。
实施例7
一种包含N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐的药物组合物，其药物组成为，包含259.6g的活性成分(以C30H35N7O2·CH3SO3H计)，180.0g的微晶纤维素，61.2g的无水乳糖，84.0g的羧甲淀粉钠，3.2g内加的硬脂富马酸钠，6.0g外加的硬脂富马酸钠，6.0g的硬脂酸镁。
Figure BDA0004041102690000132
Figure BDA0004041102690000141
包含上述组分的速释薄膜衣片，制备方法同实施例1。
实施例8
一种包含N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐的药物组合物，其药物组成为，包含97.35g的活性成分(以C30H35N7O2·CH3SO3H计)，67.5g的微晶纤维素，22.95g的无水乳糖，31.5g的羧甲淀粉钠，1.2g内加的硬脂富马酸钠，2.25g外加的硬脂富马酸钠，2.25g的硬脂酸镁。
式I化合物甲磺酸盐 43.3％
微晶纤维素 30.0％
无水乳糖 10.2％
羧甲淀粉钠 14.0％
硬脂富马酸钠 0.5％+1.0％
硬脂酸镁 1.0％
包含上述组分的速释薄膜衣片，制备方法同实施例2。
实施例9
一种包含N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐的药物组合物，其药物组成为，包含47.2mg的活性成分(以C30H35N7O2·CH3SO3H计)，30.0mg的山梨醇，93mg的磷酸氢钙，30.0mg的交联聚维酮XL，1.0mg内加的硬脂富马酸钠，1.8mg外加的硬脂酸，2.0mg的滑石粉。
Figure BDA0004041102690000142
Figure BDA0004041102690000151
包含上述组分的速释薄膜衣片，制备方法同实施例1。
实施例10
一种包含N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐的药物组合物，其药物组成为，包含47.2mg的活性成分(以C30H35N7O2·CH3SO3H计)，30.0mg的蔗糖，93mg的磷酸氢钙，30.0mg的交联聚维酮XL，1.0mg内加的硬脂富马酸钠，1.8mg外加的硬脂酸，2.0mg的滑石粉。
式I化合物甲磺酸盐 23.0％
蔗糖 14.6％
磷酸氢钙 45.4％
交联聚维酮 14.6％
硬脂富马酸钠 0.5％
硬脂酸 0.9％
滑石粉 1.0％
包含上述组分的速释薄膜衣片，制备方法同实施例1。
实施例11
一种包含N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐的药物组合物，其药物组成为，包含97.35g的活性成分(以C30H35N7O2·CH3SO3H计)，67.5g的微晶纤维素，22.95g的麦芽糖，31.5g的羧甲淀粉钠，1.2g内加的硬脂富马酸钠，2.25g外加的硬脂富马酸钠，2.25g的硬脂酸镁。
Figure BDA0004041102690000152
Figure BDA0004041102690000161
包含上述组分的速释薄膜衣片，制备方法同实施例2。
实施例12
一种包含N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐的药物组合物，其药物组成为，包含64.9mg的活性成分(以C30H35N7O2·CH3SO3H计)，45.0mg的微晶纤维素(KG802)，15.3mg的玉米淀粉，21.0mg的羧甲淀粉钠(A型)，0.8mg内加的硬脂富马酸钠，1.5mg外加的硬脂富马酸钠，1.5mg的硬脂酸镁，处方如下：
式I化合物甲磺酸盐 43.3％
微晶纤维素 30.0％
玉米淀粉 10.2％
羧甲淀粉钠 14％
硬脂富马酸钠 0.5％+1.0％
硬脂酸镁 1.0％
包含上述组分的速释薄膜衣片，制备方法同实施例1。
稳定性检测及结果分析
1.产品在不同溶出介质中的稳定性
色谱条件：
仪器与试剂 高效液相色谱仪、电子分析天平、磷酸二氢钾(色谱纯)、乙腈(色谱纯)、有关物质系统适用性对照品
色谱条件 十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Waters XBridge C18，4.6mm×150mm，3.5μm或效能相当的色谱柱)；流速：1.0ml/min；检测波长为220nm；柱温为35℃；进样体积：10μl。
流动相A 取2.72g磷酸二氢钾，加水约900ml溶解后，用氢氧化钠溶液调节pH值至6.0，再加水至1000ml，混合均匀，过滤，脱气
流动相B 乙腈
按下表进行梯度洗脱(流动相量可缩放)
时间(min) 0 20 30 40 42 50
流动相A(％) 80 60 30 30 80 80
流动相B(％) 20 40 70 70 20 20
0.05％磷酸溶液 取磷酸0.5ml至1000ml水中，混合均匀。
稀释液 0.05％磷酸溶液800ml与乙腈200ml，混合均匀。
表5产品在不同介质中的稳定性考察结果
Figure BDA0004041102690000171
发明人以实施例1制备的片剂为例，研究了其在0.1mol/L盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液(含0.1％SDS)、水和水(含0.1％SDS)中的溶液稳定性。参照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，50rpm的条件下，经30min时取溶出液过滤，取续滤液作为供试品溶液，考察室温下24h内的溶液稳定性。溶液稳定性数据详见表4。
结果表明，本发明制备的片剂在0.1mol/L盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液(含0.1％SDS)、水和水(含0.1％SDS)中24小时内均稳定；在pH6.8磷酸盐缓冲液中略有降解。
2.光照、高温、高湿条件下的稳定性
表6影响因素试验考察结果(考察条件：高温)
Figure BDA0004041102690000181
2注：杂质A的RRT在1.23左右。
杂质A的结构如下：
Figure BDA0004041102690000182
表7影响因素试验考察结果(考察条件：高湿)
Figure BDA0004041102690000183
Figure BDA0004041102690000191
表8影响因素试验考察结果(考察条件：光照)
Figure BDA0004041102690000192
参见表6-8，影响因素试验考察30天(光照条件下考察至10天，光照总照度不低于1.2×106lux·hr)，结果表明，本品在光照(总照度1.2×106lux/hr)条件下样品稳定，不降解，各项质量指标没有明显变化；在高温(40℃)、高温(60℃)、25℃/RH75％条件下，有关物质略有降解，其余各项质量指标没有明显变化，样品稳定性良好。
3.产品稳定性
表9稳定性过程中产品质量考察结果(实施例1产品)
Figure BDA0004041102690000193
Figure BDA0004041102690000201
表10稳定性过程中产品质量考察结果(实施例2产品)
Figure BDA0004041102690000202
结合表9-10的内容可知，本发明所制备片剂质量优良，稳定性考察过程中产品质量稳定，本品处方及工艺稳定，重现性良好。
其余实施例制备的样品均具有与实施例1和2类似的稳定性效果。
溶出检测及结果分析
1.随机抽取实施例1制备的产品中的四个批次进行检测，结果如表10所示。
表11产品在0.1M盐酸介质溶出曲线(实施例1产品)
Figure BDA0004041102690000203
结果表明，生产的样品均具有良好的溶出均一性。
2.对实施例2制取的产品进行不同介质的溶出检测，结果如表12所示。
表12不同介质中产品的溶出数据(实施例2产品)
Figure BDA0004041102690000211
结果表明，本发明制备的产品在不同介质中均具有良好的溶出度。其余实施例制备的样品具有与实施例1和2类似的溶出特性。

Claims (28)

1.一种药物组合物，包含N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺，其异构体、溶剂合物、水合物，或其药学上可接受的盐，或它们的组合作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的辅料。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分为N-(5-((4-(1-环丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分的含量为1-60％，优选35-50％。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分的单位剂量为10-200mg，优选55-110mg，更优选55mg和110mg。
5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述辅料包括一种或多种填充剂，至少包含一种二糖或多糖，例如葡聚糖、淀粉、纤维素、乳糖、麦芽糖或蔗糖。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述二糖或多糖的含量为1-60％，优选5-55％，更优选5-30％，进一步优选5-15％；优选的填充剂为二糖，例如乳糖。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂还包括微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙或硫酸钙中的一种或多种，优选微晶纤维素。
8.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素和乳糖。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述微晶纤维素的含量为1-60％，优选10-40％，更优选20-40％；所述乳糖的含量为1-60％，优选5-30％，更优选5-15％。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，微晶纤维素与乳糖的重量比为1：3-3：1，优选2-3:1。
11.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素和无水乳糖。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，所微晶纤维素的含量为1-60％，优选10-40％，更优选20-40％；无水乳糖的含量为1-60％，优选5-30％，更优选5-15％。
13.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，微晶纤维素与无水乳糖的重量比为1：3-3：1，优选2-3:1。
14.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂的含量为20-80％，优选30-50％。
15.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述辅料包括一种或多种崩解剂。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠或交联聚维酮中的一种或多种，优选羧甲淀粉钠。
17.根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂的含量为1-30％，优选10-20％。
18.根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂通过内加方式加入。
19.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述辅料包括一种或多种润滑剂。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂酸镁或微粉硅胶中的一种或多种，优选硬脂富马酸钠和硬脂酸镁。
21.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂的含量为0.1-10％，优选0.2-5％。
22.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，所述所述润滑剂选自硬脂富马酸钠和硬脂酸镁，硬脂富马酸钠的含量为0.1-5％，优选0.3-3％，所述硬脂酸镁的含量为0.1-5％，优选0.2-2％。
23.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，包含以下组分：
Figure FDA0004041102680000031
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其特征在于，包含以下组分：
Figure FDA0004041102680000032
25.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为口服制剂，优选片剂或胶囊剂，更优选包衣片剂，进一步优选速释薄膜衣片。
26.根据权利要求25所述的药物组合物，其特征在于，所述速释薄膜衣片的包衣剂为胃溶型薄膜包衣预混剂。
27.一种如权利要求1至26任一项权利要求所述药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)原辅料预处理：将填充剂、崩解剂、内加润滑剂过筛备用；
2)混合：按量称量各内加原辅料并混合；
3)干法制粒：将上述混合后的粉末以干法制粒；
4)总混：将制得的颗粒以及外加润滑剂混合；
5)任选地，压片；
6)任选地，包衣。
28.根据权利要求27所述的制备方法，具体步骤包括：
1)原辅料预处理：将微晶纤维素、乳糖、硬脂富马酸钠、羧甲淀粉钠过筛，备用；
2)混合：按处方量称量各内加原辅料，将微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠、硬脂富马酸钠、活性成分、硬脂酸镁加入到料斗混合机内进行混合；
3)干法制粒：将上述混合后的粉末以干法制粒机进行制颗粒；
4)总混：将制得的颗粒细粉以及外加的处方量硬脂富马酸钠加入到料斗混合机内进行混合；
5)任选地，压片；
6)任选地，包衣：i)配制包衣液，向纯化水中边搅拌边加入处方量的欧巴代配成固含量为10％的包衣液，搅拌均匀、过筛，备用；ii)待包衣增重达约2.0％～4.0％时结束包衣。
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