KR20140041641A

KR20140041641A - 이토프라이드 염산염을 함유하는 제어 방출성 경구 제제의 조성물 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR20140041641A
Application number: KR1020140021731A
Authority: KR
Inventors: 최연웅; 민병구; 조상민; 기도형; 박영민
Original assignee: 한국유나이티드제약 주식회사
Priority date: 2014-02-25
Filing date: 2014-02-25
Publication date: 2014-04-04
Also published as: KR101485421B1

Abstract

본 발명은 활성물질로서 이토프라이드 염산염을 함유하는 서방성 정제의 제조방법에 관한 것으로서, 구체적으로는 1일 1회 복용이 가능하도록 용출을 연장 시켜 하루 3번 먹는 기존의 시판 제제보다 복용의 편의성 및 복약 순응도을 향상 시킬 수 있는 서방정을 제공한다.
본 발명에 따른 이토프라이드 서방정은 용출편차 없이 0차에 가까운 속도로 24시간 동안 이토프라이드 염산염을 효과적으로 방출 제어할 수 있으며, 그로 인해 기존의 하루 3번 먹는 불편함을 하루 1번 먹음으로써 해결할 수 있으며, 1정당 중량이 450mg 이므로 정제 크기가 작아 환자의 복약 순응도가 높기 때문에 약효의 소실이나 증상의 악화를 방지할 수 있다.

Description

이토프라이드 염산염을 함유하는 제어 방출성 경구 제제의 조성물 및 그의 제조방법 {Controlled-release Oral Drug Preparations and it's Manufacturing Process Containing Itopride Hydrochloride}

본 발명은 활성물질로서 이토프라이드 염산염을 함유하는 서방성 정제의 제조방법에 관한 것으로서, 구체적으로는 1일 1회 복용이 가능하도록 용출을 연장 시켜 하루 3번 먹는 기존의 시판 제제보다 복용의 편의성 및 복약 순응도을 향상 시킬 수 있는 서방정을 제공한다.

이토프라이드 염산염(N-[[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]메틸]-3,4-디메톡시벤자마이드)은 아세틸콜린 에스터레이즈(acetylcholine esterase) 저해하고 도파민 D2 수용체를 길항하는 작용을 하여, 아세틸콜린의 양을 증가시키고, 이 아세틸콜린이 위장관 연동운동을 촉진시켜 기능성 소화불량으로 인한 소화기 증상인 복부팽만감, 상복부통, 식욕부진, 흉통, 구토에 사용되는 약이다. 이 약제는 말초 선택적인 도파민 D2 길항 작용으로 돔페리돈과 같은 위장관 기능 개선제에서 나타나는 부작용인 여성형 유방, 유즙분비 등의 부작용이 거의 나타나지 않기 때문에 장기 복용에도 적합한 장점을 가지고 있다.

이토프라이드 (Itopride Hydrochloride, N-[[4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]methyl]-3,4-dimethoxybenzamide)는 경구 투여시 작용발현시간이 30분 이내이며 최고혈중 농도에 도달하는 시간은 약 0.5~1.5시간, 지속시간은 약 12시간 정도이다. 이토프라이드는 경구투여시 소변으로 약 80% 정도가 배설(Elimination)되는 것으로 알려져 있으며 배설속도(반감기)는 약 6시간 정도인 것으로 알려져 있다.

소화기능이 좋지 않은 환자의 특성상 스트레스로 인한 빈번한 증상의 발생으로 인해 장기 복용을 해야 함에도 불구하고 아직까지 1일 1회 복용 가능한 제형으로의 개발이 이루어지지 않고 있어, 이토프라이드 제제를 장기 복용하는 환자의 복약 지도 및 복약 순응도에 있어 불편함이 초래될 수 있다. 본 발명은 이토프라이드 염산염 1일 3회 복용제제를 서방화하여 1일 1회 복용하게 함으로써 환자가 복용하는 것을 잊어버려 약효의 소실이나 증상의 악화를 방지하는데 도움을 줄 수 있다.

본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이토프라이드 염산염을 유효성분으로 하는 매트릭스 정제를 특징으로 하여, 기존의 50mg씩 1일 3회 투여되던 약제를 1일 1회 150mg 복용법으로 용출 편차 없이 24시간 동안 약효가 지속될 수 있도록 약물을 효과적으로 방출 제어해 치료 효과를 상승시키며 위장관 질환 환자의 제제 요법을 단순화하여 환자의 복약 편의성 및 복용 순응도를 향상시키는 이토프라이드 염산염 함유 서방정을 제공하는 것이다.

본 발명의 적절한 실시형태에 따르면, 이토프라이드 염산염, 수가용성 첨가제, 붕해제, 충진제, 방출제어용 고분자 및 활택제를 포함하는 이토프라이드 염산염 서방정에 있어서,상기 방출제어용 고분자는 히드록시프로필메칠셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 이토프라이드 염산염 서방정을 제공한다.

본 발명의 다른 적절한 실시형태에 따르면, 상기 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 중량비가 전체 중량 대비 10% 내지 45%인 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시형태에 따르면, 상기 붕해제는 크로스카멜로오스 소듐(Croscamellose Sodium), 소듐 스타치 글리콜레이트(Sodium Starch Glycolate), 프리젤라틴화스타치(Pregelatinized Starch)(Starch 1500 또는 Premojel), 미세결정성 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 크로스포비돈(Crospovidone, cross-linked povidone), 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP, Povidone), 저치환 히드록시프로필셀룰로오즈(hydroxypropylcellulose, Low substituted), 알긴산(alginic acid), 카르복시메칠셀룰로오즈(Carboxymethylcellulose)의 칼슘염 및 나트륨염, 콜로이드성 이산화규소(fumed silica, colloidal silica), 구아 검(guar gum), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Magnesium aluminum silicate), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 분말성 셀룰로오스, 전분(starch) 및 알긴산 나트륨(sodium alginate)로 이루어진 그룹에서 선택된 1종 또는 2종이상의 혼합물이고, 상기 충진제는 미결정셀룰로오스, 결질무수규산, 전겔화전분 및 유당으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물이고, 상기 활택제는 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate), 산화실리카(SiO₂), 콜로이드성 이산화규소, 콜로이드성 실리카 및 탈크(talc)로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것이 특징이다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시형태에 따르면, 상기 서방정의 용출률이 1시간에 10 ~ 30%, 12시간에 55 ~ 75% 및 24시간에 85% 이상 용출을 나타내는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 이토프라이드 서방정은 용출편차 없이 0차에 가까운 속도로 24시간 동안 이토프라이드 염산염을 효과적으로 방출 제어할 수 있으며, 그로 인해 기존의 하루 3번 먹는 불편함을 하루 1번 먹음으로써 해결할 수 있으며, 1정당 중량이 450mg 이므로 정제 크기가 작아 환자의 복약 순응도가 높기 때문에 약효의 소실이나 증상의 악화를 방지할 수 있다.

도 1은 본 발명의 실시예 1 내지 10에 기재된 제제를 용출 시험(용출액 : 정제수)한 결과를 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 비교예 1 내지 2와 실시예 10에 기재된 제제를 용출 시험(용출액 : 정제수)한 결과를 도시한 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1 내지 10에 기재된 제제의 마손도 시험을 한 결과를 도시한 것이다.
도 4은 본 발명의 실시예 1 내지 10에 기재된 제제의 경도 시험을 한 결과를 도시한 것이다.

이하 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명에 따른 실시예들은 여러 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래에서 상술하는 실시예들에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 일반적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

본 발명은 소화기계 이상 치료에 매우 유용한 약물인 이토프라이드 염산염(N-[[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]메틸]-3,4-디메톡시벤자마이드)을 제제화 시킨 경구용 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 이토프라이드 염산염을 24시간 동안 일정한 속도로 용출시킴으로써 1일 1회 복용으로 충분한 치료효과를 나타내며 정제 중량을 줄여 복용 용이성을 증가시킨 경구용 서방형 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 이토프라이드 염산염 서방정은 종래 시판되고 있는 약을 하루 3번 먹을 때와 비교하여 생물학적 활성은 동일하면서도 하루 1번 투여로 0차와 거의 유사한 방출 속도로 활성성분을 서서히 방출할 수 있는 장점을 가진다.

본 발명에 따른 서방성 정제의 조성물은 약리학적 유효 성분인 이토프라이드 염산염 30중량%, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 45중량%, 미결정셀룰로오스 5중량%, 유당 6중량%, 저치환히드록시프로필셀룰로오스 5중량%, 포비돈 3중량%, 활택제류 1 중량%를 함유한 이토프라이드 염산염 서방성 정제 조성물이다.

본 발명의 조성물에 있어서, 서방기제는 매우 높은 수용해도를 가지는 이토프라이드 염산염을 효과적으로 방출제어 할 수 있도록 하이드로겔 매트릭스를 형성하여야 하며, 적절한 점도 범위를 지녀야 한다. 또한 24시간 방출 제어를 하기 때문에 복용한 환자의 체내에서 pH가 다른 장기들을 거친다는 점을 감안한다면 서방기제는 pH에 따라 점도나 방출 양상의 변화가 적어야 한다. 상기의 조건을 만족시키며 긴 용출 시간을 가지고 비교적 일정한 용출율 제어가 가능한 서방 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 적합하다. 본 발명의 조성물에 있어서, 히드록시프로필셀룰로오스를 2 중량% 수용액으로 만든 후 20℃에서 점도를 측정하였을 때, 점도가 80,000cps 이하일 경우에는 매우 높은 수용해성을 지닌 이포프라이드 염산염을 24시간 동안 효과적으로 방출제어할 수 없으며, 120,000cps 이상일 경우에는 초기 겔수화 시간이 늦어져서 용출편차가 증가하는 문제가 발생하기 때문에 80,000cps ~ 120,000cps 범위의 점도를 가지는 히드록시프로필메칠셀룰로오스가 적절하다.

또한 본 발명의 조성물에 있어서, 히드록시프로필메칠셀룰로오스가 전체 조성물에 대하여 10중량% 미만으로 포함될 경우 역시 매우 높은 수용해성을 지닌 이토프라이드 염산염을 24시간 동안 효과적으로 방출 제어 할 수 없으며, 45중량% 초과하면 제정 시 불량한 압축성 및 캡핑 문제가 발생될 수 있으므로 전체 조성물에 대하여 10~45중량% 포함되는 것이 바람직하다.

본 발명의 조성물에 있어서, 정제의 제정이 바람직하게 이루어지게끔 하기 위해서는 결합제를 사용하는 것이 바람직하다. 특히, 최종 서방정제의 크기와 중량을 줄여 환자의 복약 순응도를 향상시키기 위해서는 정제에 첨가되는 부형제의 양을 최소화하는 것이 좋기 때문에 적절한 결합력을 가지는 결합제를 사용하는 것이 매우 중요하다. 본 발명에서는 폴리비닐피롤리돈(관용명은 포비돈이며 분자량이 30인 포비돈 K-30이 사용됨)을 사용하였으며, 이는 정제 중량의 3 내지 5중량%를 첨가하는 것이 바람직하며, 결합제를 3중량% 미만으로 첨가할 경우 결합력이 약하여 서방정제의 제정이 어려우며, 결합제를 5중량% 초과하여 첨가할 경우 약물의 초기 용출율이 낮아져 투약 후 빠른 약효를 기대하기 어려워진다.

본 발명의 조성물에 있어서, 붕해제는 수분을 흡수하여 제제의 초기 붕해를 촉진하고, 이토프라이드 염산염의 용출을 촉진하기 위하여 사용되며, 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 붕해제의 예들로는 크로스카멜로오스 소듐(Croscamellose Sodium), 소듐 스타치 글리콜레이트(Sodium Starch Glycolate), 프리젤라틴화스타치(Pregelatinized Starch)(Starch 1500 또는 Premojel), 미세결정성 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 크로스포비돈(Crospovidone, cross-linked povidone)과 기타 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP, Povidone), 저치환 히드록시프로필셀룰로오즈(hydroxypropylcellulose, Low substituted)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 혼합물을 포함한다.

바람직하게는, 상기 붕해제로는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 프리젤라틴화 스타치, 미결정 셀룰로오스, 크로스포비돈 및 상업적으로 유용한 저치환 히드록시프로필셀룰로오즈로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 혼합물을 포함한다.

본 발명에서의 활택제는 이산화규소, 스테아린산 및 스테아린산마그네슘으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하며, 바람직하게는 스테아린산마그네슘을 사용할 수 있다. 활택제는 정제화 하고자하는 분립체의 유동성을 향상시켜 타정기의 다이(die)로의 충진성을 증가시키고, 분립체 상호간 및 분립체와 텅정기의 상부인 펀치(punch)-다이(die)간 마찰을 감소시켜 정제의 압축을 용이하게 한다. 활택제는 정제 중량 대비 1~3중량%를 첨가하는 것이 바람직하며, 활택제를 1중량% 미만으로 첨가할 경우 정제의 타정이 어려워지며, 3중량% 초과하여 첨가할 경우 활택제 과립의 코팅현상으로 인하여 주성분의 용출 양상에 영향을 미친다.

또한 본 발명에 있어서 유당, 포도당, 만니톨, 백당, 소르비톨, 미결정셀룰로오스, 인산칼슘, 인산일수소칼슘, 덱스트린으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 부형제를 일상적인 양으로 첨가하여 사용할 수 있고, 앞서 기술되었던 활성성분, 서방기제, 결합제, 활택제의 인습 방지 및 외관 향상을 위해 코팅기제를 사용할 수 있다. 계면활성제, 안정화제, 보존제 등 약제학 분야에서 일반적으로 사용되는 첨가제 또한 첨가될 수 있다. 그러나 다른 부형제를 첨가할 경우 최종 제제의 부피가 상승하게 되고 서방성제제의 이점인 환자의 복용 편리성이 감소하게 되므로 앞서 기술된 활성성분, 서방기제, 결합제, 활택제 및 부형제, 최소량의 코팅기제 외에는 첨가되지 않는 것이 가장 이상적이다.

본 발명에 따른 이토프라이드 서방정의 경구용 제제의 제조방법은 (1) 약리학적 유효성분으로 이토프라이드 염산염을 미결정셀룰로오스와 유당 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 와 혼합하는 혼합단계; (2) 상기 혼합단계에서 얻은 혼합물에 결합제를 녹인 액상 용매를 첨가하여 습식의 서방 과립을 제조하는 과립화단계; (3) 상기 서방과립을 분쇄하는 밀링단계; (4) 활택제류를 혼합한 후 타정하는 단계; (5) 적절한 코팅기제로 코팅하는 코팅 단계로 이루어진다. 위의 모든 단계들은 기존에 통상적으로 사용 되는 혼합기, 분쇄기 타정기, 코팅기 등의 장비를 이용하여 간단하게 제형화 할 수 있으므로 , 추가적인 설비 비용이 없어 경제적이며, 높은 생산성으로 간단하게 제형화 할 수 있다는 장점이 있다.

이하 시험예, 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예 들로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

<시험예 1>

이토프라이드 염산염과 부형제의 상호작용(interaction) 및 적합성(suitability)을 확인하기 위하여 아래와 같이 시험하였다.

이토프라이드 염산염 150mg과 각각의 부형제를 혼합 후 상온에서 1hr 동안 가속시험한 후, 온도 45℃, 습도 75%의 환경에서 1개월 방치 후 함량시험을 하고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.

부형제	초기 함량 시험			가속 시험 후 함량 시험
부형제	기준	결과	판정	기준	결과	판정
Microcrystalline cellulose	95~105%	99.7%	적합	95~105%	99.4%	적합
Lactose Monohydrate	95~105%	99.1%	적합	95~105%	99.2%	적합
Sorbitol	95~105%	99.8%	적합	95~105%	99.7%	적합
Pregelatinized Starch	95~105%	99.3%	적합	95~105%	99.1%	적합
PVP K-30	95~105%	99.1%	적합	95~105%	99.3%	적합
Hydroxypropyl cellulose	95~105%	99.5%	적합	95~105%	99.4%	적합
Crospovidone	95~105%	99.7%	적합	95~105%	99.8%	적합
Croscarmellose sodium	95~105%	99.7%	적합	95~105%	99.9%	적합
Low-substituted	95~105%	99.3%	적합	95~105%	99.4%	적합
Methocel K4M	95~105%	99.2%	적합	95~105%	99.1%	적합
Methocel K15M	95~105%	99.8%	적합	95~105%	99.2%	적합
Methocel K100M	95~105%	99.9%	적합	95~105%	99.3%	적합
Sodium Starch Glycolate	95~105%	99.2%	적합	95~105%	99.7%	적합
Magnesium stearate	95~105%	99.4%	적합	95~105%	99.9%	적합
Stearic acid	95~105%	99.2%	적합	95~105%	99.4%	적합
SiO₂	95~105%	99.4%	적합	95~105%	99.0%	적합

<실시예 1>

하기 표 2에 기재된 성분과 함량으로 이토프라이드 염산염 서방정을 제조하였다. 이토프라이드 염산염과 미결정셀룰로오스, 유당 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 혼합한 후 에탄올에 녹인 포비돈 K-30액을 가하여 연합 및 과립을 하고, 유동층건조기에서 50℃온도로 1시간 건조시킨다. 얻은 과립물들을 정립한 후에 나미지 활택제를 혼합하고 타정한 후 오파드라이-OY-C-7000A(컬러콘사의 상품명)로 필름 코팅하여 1정 중 이토프라이드 염산염이 150mg 함유된 이토프라이드 염산염 서방정을 만든다. 상기 성분의 중량%는 표 2과 같다.

분류	성분	중량(㎎)	중량%
약리학적 유효성분	Itopride HCI	150	32.6
부형제	MCC pH102	100	21.7
부형제	Lactose monohydrate	120	26.1
방출제어용 고분자	HPMC (Methcel K100M)	35	7.6
붕해제	L-HPC	25	5.4
결합제	PVP K-30	15	3.3
활택제	St-Mg	5	1.1
코팅제	Opadry OY-C-7000A	10	2.2
합계		460	100.0

<실시예 2>

각 성분의 중량이 표 3와 같은 것을 제외하고는 실시예 1과 같다.

분류	성분	중량(㎎)	중량%
약리학적 유효성분	Itoride HCI	150	32.6
부형제	MCC pH102	100	21.7
부형제	Lactose monohydrate	110	23.9
방출제어용 고분자	HPMC (Methcel K100M)	45	9.8
붕해제	L-HPC	25	5.4
결합제	PVP K-30	15	3.3
활택제	St-Mg	50	1.1
코팅제	Opadry OY-C-7000A	10	2.2
합계		460	100.0

<실시예 3>

각 성분의 중량비가 표 4과 같은 것을 제외하고는 실시예 1과 같다.

분류	성분	중량(㎎)	중량%
약리학적 유효성분	Itoride HCI	150	32.6
부형제	MCC pH102	100	21.7
부형제	Lactose monohydrate	100	21.7
방출제어용 고분자	HPMC (Methcel K100M)	55	12.0
붕해제	L-HPC	25	5.4
결합제	PVP K-30	15	3.3
활택제	St-Mg	5	1.1
코팅제	Opadry OY-C-7000A	10	2.2
합계		460	100.0

<실시예 4>

각 성분의 중량비가 표 5와 같은 것을 제외하고는 실시예 1과 같다.

분류	성분	중량(㎎)	중량%
약리학적 유효성분	Itoride HCI	150	32.6
부형제	MCC pH102	100	21.7
부형제	Lactose monohydrate	90	19.6
방출제어용 고분자	HPMC (Methcel K100M)	65	14.1
붕해제	L-HPC	25	5.4
결합제	PVP K-30	15	3.3
활택제	St-Mg	5	1.1
코팅제	Opadry OY-C-7000A	10	2.2
합계		460	100.0

<실시예 5>

각 성분의 중량비가 표 6와 같은 것을 제외하고는 실시예 1과 같다.

분류	성분	중량(㎎)	중량%
약리학적 유효성분	Itoride HCI	150	32.6
부형제	MCC pH102	100	21.7
부형제	Lactose monohydrate	75	16.3
방출제어용 고분자	HPMC (Methcel K100M)	80	17.4
붕해제	L-HPC	25	5.4
결합제	PVP K-30	15	3.3
활택제	St-Mg	5	1.1
코팅제	Opadry OY-C-7000A	10	2.2
합계		460	100.0

<실시예 6>

각 성분의 중량비가 표 7과 같은 것을 제외하고는 실시예 1과 같다.

분류	성분	중량(㎎)	중량%
약리학적 유효성분	Itoride HCI	150	32.6
부형제	MCC pH102	100	21.7
부형제	Lactose monohydrate	65	14.1
방출제어용 고분자	HPMC (Methcel K100M)	90	19.6
붕해제	L-HPC	25	5.4
결합제	PVP K-30	15	3.3
활택제	St-Mg	5	1.1
코팅제	Opadry OY-C-7000A	10	2.2
합계		460	100.0

<실시예 7>

각 성분의 중량비가 표 8과 같은 것을 제외하고는 실시예 7과 같다.

분류	성분	중량(㎎)	중량%
약리학적 유효성분	Itoride HCI	150	32.6
부형제	MCC pH102	100	21.7
부형제	Lactose monohydrate	35	7.6
방출제어용 고분자	HPMC (Methcel K100M)	120	26.1
붕해제	L-HPC	25	5.4
결합제	PVP K-30	15	3.3
활택제	St-Mg	5	1.1
코팅제	Opadry OY-C-7000A	10	2.2
합계		460	100.0

<실시예 8>

각 성분의 중량비가 표 9와 같은 것을 제외하고는 실시예 1과 같다.

분류	성분	중량(㎎)	중량%
약리학적 유효성분	Itoride HCI	150	32.6
부형제	MCC pH102	100	21.7
부형제	Lactose monohydrate	15	3.3
방출제어용 고분자	HPMC (Methcel K100M)	140	30.4
붕해제	L-HPC	25	5.4
결합제	PVP K-30	15	3.3
활택제	St-Mg	5	1.1
코팅제	Opadry OY-C-7000A	10	2.2
합계		460	100.0

<실시예 9>

각 성분의 중량비가 표 10와 같은 것을 제외하고는 실시예 1과 같다.

분류	성분	중량(㎎)	중량%
약리학적 유효성분	Itoride HCI	150	32.6
부형제	MCC pH102	45	9.8
부형제	Lactose monohydrate	30	6.5
방출제어용 고분자	HPMC (Methcel K100M)	180	39.1
붕해제	L-HPC	25	5.4
결합제	PVP K-30	15	3.3
활택제	St-Mg	5	1.1
코팅제	Opadry OY-C-7000A	10	2.2
합계		460	100.0

<실시예 10>

각 성분의 중량비가 표 11과 같은 것을 제외하고는 실시예 1과 같다.

분류	성분	중량(㎎)	중량%
약리학적 유효성분	Itoride HCI	150	32.6
부형제	MCC pH102	25	5.4
부형제	Lactose monohydrate	30	6.5
방출제어용 고분자	HPMC (Methcel K100M)	200	43.5
붕해제	L-HPC	25	5.4
결합제	PVP K-30	15	3.3
활택제	St-Mg	5	1.1
코팅제	Opadry OY-C-7000A	10	2.2
합계		460	100.0

<비교예 1>

하기 표 12에 기재된 성분과 함량으로 비교예를 제조하였다. 이토프라이드 염산염, 유당, 카르복시메칠셀룰로오스, 콜로이달실리콘디옥사이드를 혼합한 후, 정제수에 녹인 옥수수전분액을 가하여 연합 및 과립을 하고, 유동층건조기에서 50℃온도로 6시간 건조시킨다. 얻은 과립물들을 정립한 후에 나머지 콜로이달실리콘디옥사이드와 스테아린산 마그네슘을 혼합하고 타정한 후 오파드라이-OY-C-7000A(컬러콘사의 상품명)로 필름 코팅하여 1정 중 이토프라이드 염산염이 50mg 함유된 이토프라이드 염산염 일반 정제를 만든다. 상기 성분의 중량%는 표 12과 같다.

분류	성분	중량(㎎)	중량%
약리학적 유효성분	Itopride HCI	50.0	38.5
부형제	유당	35.0	26.9
결합제	옥수수전분	15.0	11.5
붕해제	카르복시메칠셀룰로오스	20.0	15.4
붕해제	콜로이달실리콘디옥사이드	4.0	3.1
활택제	St-Mg	1.0	0.8
코팅제	Opadry OY-C-7000A	5.0	3.8
합계		130.00	100.0

<비교예 2>

서방화 기제로 사용된 히록시프로필메틸셀룰로오스의 점도 단위가 다른 것을 제외하고는 실시예 1과 같다. 상기 성분의 중량%는 표 13와 같다.

분류	성분	중량(㎎)	중량%
약리학적 유효성분	Itoride HCI	150	32.6
부형제	MCC pH102	25	5.4
부형제	Lactose monohydrate	30	6.5
방출제어용 고분자	HPMC (Methcel K4M)	200	43.5
붕해제	L-HPC	25	5.4
결합제	PVP K-30	15	3.3
활택제	St-Mg	5	1.1
코팅제	Opadry OY-C-7000A	10	2.2
합계		460	100.0

<비교예 3>

서방화 기제로 사용된 히록시프로필메틸셀룰로오스의 점도 단위가 다른 것을 제외하고는 실시예 1과 같다. 상기 성분의 중량%는 표 14와 같다

분류	성분	중량(㎎)	중량%
약리학적 유효성분	Itoride HCI	150	32.6
부형제	MCC pH102	25	5.4
부형제	Lactose monohydrate	30	6.5
방출제어용 고분자	HPMC (Methcel K15M)	200	43.5
붕해제	L-HPC	25	5.4
결합제	PVP K-30	15	3.3
활택제	St-Mg	5	1.1
코팅제	Opadry OY-C-7000A	10	2.2
합계		460	100.0

<용출 시험>

이토프라이드 염산염의 용출 시험은 아래 조건과 같이 실시하였다.

▶온도 : 37 ± 0.5℃

▶용출법 : 대한약전 용출시험 제 2법(Paddle 법)

▶용출액 : 정제수, 900mL

▶교반속도 : 50rpm

▶분석방법 : 용출시험 시작 후 시간에 용출액을 채취하고, 0.45㎛ 멤브레인필터를 사용하여 여과한 액을 검액으로 하여, 자외가시부 흡광광도계를 사용하여 266nm 파장에서 흡광도를 측정하였다.

		용출시간(hr)
		0.25	0.5	1	1.5	2	3	5	6	8	10	12	24
용 출 율 (%)	실시예1	8.1	13.5	21.0	27.2	32.6	43.7	60.1	67.3	84.3	93.7	97.2	98.8
	실시예2	8.1	13.1	20.3	26.6	31.3	41.3	56.6	63.0	74.1	83.4	91.7	98.8
	실시예3	8.1	13.0	19.9	26.1	31.2	41.1	56.0	62.3	73.3	82.6	90.3	98.1
	실시예4	8.6	13.6	20.8	26.6	31.6	40.6	53.3	59.2	70.3	78.4	86.2	104.1
	실시예5	8.8	13.7	21.2	26.7	32.0	41.0	58.3	65.4	75.0	82.9	88.1	103.5
	실시예6	8.2	12.7	19.2	24.3	29.2	37.3	57.2	64.1	73.9	83.4	89.1	103.0
	실시예7	8.1	12.1	18.2	23.3	27.8	35.2	47.9	53.9	63.6	73.1	81.5	103.8
	실시예8	7.8	11.4	17.0	21.6	25.8	32.6	44.2	50.2	59.0	68.5	76.6	101.6
	실시예9	7.3	10.7	15.8	20.3	24.3	31.5	43.0	48.8	58.8	68.0	76.9	101.1
	실시예10	6.8	9.9	14.6	18.8	22.7	29.2	40.2	45.5	54.9	64.1	72.5	101.7

		용출시간(hr)
		0.25	0.5	1	1.5	2	3	5	6	8	10	12	24
용 출 율 (%)	비교예1	12.5	21.2	32.6	45.5	52.9	65.1	71.3	79.8	85.2	90.6	98.4	99.5
	비교예2	8.5	12.5	20.1	30.1	38.9	45.1	52.5	60.1	69.8	75.9	81.5	99.8
	실시예10	6.8	9.9	14.6	18.8	22.7	29.2	40.2	45.5	54.9	64.1	72.5	101.7

<물성 시험>

실시예 1~10 및 비교예 1~3에서 제조한 샘플을 각 샘플당 6회씩, 경도측정기 (Pharmatest, 독일)에 넣고, 정제 경도, 두께, 지름을 측정하고, 마손도측정기를 사용하여 마손도를 측정한 결과의 평균과 표준 편차를 아래 표 17에 나타내었다.

조성	지름(㎜)	두께(㎜)	경도(㎏/㎠)	마손도(%)	무게변화(㎎)
실시예 1	10.64±0.03	5.49±0.02	10.6±0.25	0.96	451.6±2.3
실시예 2	10.67±0.02	5.47±0.05	11.2±0.43	0.91	452.1±3.5
실시예 3	10.71±0.04	5.46±0.04	11.9±0.65	0.85	453.2±4.1
실시예 4	10.69±0.06	5.47±0.06	12.8±0.47	0.78	449.3±2.3
실시예 5	10.62±0.04	5.48±0.03	13.2±0.21	0.74	452.4±4.9
실시예 6	10.65±0.05	5.51±0.06	13.7±0.81	0.65	451.6±5.1
실시예 7	10.69±0.07	5.45±0.04	14.2±0.36	0.62	453.1±4.8
실시예 8	10.67±0.03	5.47±0.09	14.9±0.42	0.54	449.4±3.6
실시예 9	10.63±0.02	5.46±0.03	15.3±0.51	0.31	456.3±4.3
실시예 10	10.62±0.09	5.48±0.07	16.7±0.64	0.21	452.1±3.4

<안정성 시험>

이토프라이드 염산염의 안정성 시험을 1 내지 4의 조건으로 실행하였다.

	기준	0주	2주	4주	6주
물성	백색	적합	적합	적합	적합
확인 시험	IR	적합	적합	적합	적합
확인 시험	HPLC	적합	적합	적합	적합
용출 시험 (정제수)	180분 20.2%~40.0%	97.0%	97.6%	97.1%	96.8%
	720분 55.0%~75.0%	71.0%	71.5%	72.1%	72.8%
	1440분 80.0% 이상	99.4%	99.5%	98.2%	99.5%
함량 시험	90~110%	100.2%	101.3%	99.6%	99.9%

▶조건 1 : 영하 20℃에서 40℃까지 순환 시키며 6주 동안 확인

	기준	0주	2달	4달
물성	백색	적합	적합	적합
확인 시험	IR	적합	적합	적합
확인 시험	HPLC	적합	적합	적합
용출 시험 (정제수)	180분 20.0~40.0%	97.0%	97.2%	96.9%
	720분 55.0~75.0%	71.0%	72.0%	70.0%
	1440분 80.0% 이상	99.4%	99.8%	98.5%
함량 시험	90~110%	100.2%	101.5%	99.8%

▶조건 2 : 4℃/RH 60%에서 4달 동안 확인

	기준	0주	2달	4달
물성	백색	적합	적합	적합
확인 시험	IR	적합	적합	적합
확인 시험	HPLC	적합	적합	적합
용출 시험 (정제수)	180분 20.0~40.0%	97.0%	96.2%	95.4%
	720분 55.0~75.0%	71.0%	73.1%	72.5%
	1440분 80.0% 이상	99.4%	98.2%	97.5%
함량 시험	90~110%	100.2%	100.1%	99.8%

▶조건 3 : 25℃/RH 60%에서 4달 동안 확인

	기준	0주	2달	4달
물성	백색	적합	적합	적합
확인 시험	IR	적합	적합	적합
확인 시험	HPLC	적합	적합	적합
용출 시험 (정제수)	180분 20.0~40.0%	97.0%	96.8%	96.4%
	720분 55.0~75.0%	71.0%	72.2%	71.5%
	1440분 80.0% 이상	99.4%	99.2%	98.3%
함량 시험	90~110%	100.2%	100.2%	99.5%

▶조건 4 : 40℃/RH 75%에서 4달 동안 확인

Claims

이토프라이드 염산염, 방출제어용 고분자, 부형제, 붕해제, 결합제 및 활택제를 포함하는 것을 특징으로 하는 이토프라이드 염산염 서방정.
제 1항에 있어서,
상기 서방정의 용출률이 1시간에 10 내지 30%, 12시간에 55 내지 75% 및 24시간에 85% 이상 용출을 나타내는 것을 특징으로 하는 이토프라이드 염산염 서방정.
제 1항에 있어서,
상기 서방정은 1일 1회를 투여하는 것을 특징으로 하는 이토프라이드 염산염 서방정.
제 1항에 있어서,
상기 방출제어용 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스이고, 서방정 총 중량 대비 10 내지 45중량%인 것을 특징으로 하는 이토프라이드 염산염 서방정.
제 4항에 있어서,
상기 방출제어용 고분자는 서방정 총 중량 대비 43.5중량%인 것을 특징으로 하는 이토프라이드 염산염 서방정.
제 1항에 있어서,
상기 부형제는 미결정셀룰로오스 또는 유당이고, 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈인 것을 특징으로 하는 이토프라이드 염산염 서방정.
제 1항에 있어서,
상기 붕해제는 크로스카멜로오스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 프리젤라틴화스타치, 크로스포비돈 및 저치환 히드록시프로필셀룰로오즈로 구성된 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 이토프라이드 염산염 서방정.
제 1항에 있어서,
상기 활택제는 이산화규소, 스테아린산 및 스테아린산마그네슘으로 구성된 군에서 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것을 특징으로 하는 이토프라이드 염산염 서방정.
서방정 총중량 대비 이토프라이드 염산염 32.6중량%, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 43.5중량%, 미결정셀룰로오스 5.4중량%, 유당 6.5중량%, 저치환히드록시프로필셀룰로오스 5.4중량%, 폴리비닐피롤리돈(포비돈) 3.3중량%, 스테아린산마그네슘 1.1중량%, 및 오파드라이 2.2중량%를 포함하는 1일 1회 투여하기 위한 이토프라이드 염산염 서방정.
제9항에 있어서, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 점도가 100,000cps인 것을 특징으로 하는 이토프라이드 염산염 서방정.
이토프라이드 염산염, 부형제 및 방출제어용 고분자를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계;
혼합물에 결합제를 녹인 액상 용매를 첨가하여 습식의 서방 과립을 제조하는 과립화 단계;
서방 과립을 분쇄하는 밀링 단계;
활택제를 혼합한 후 타정하는 단계; 및
코팅제로 코팅하는 코팅 단계 등을 포함하는 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 따른 이토프라이드 염산염 서방정의 제조방법.