KR101941511B1 - 분자량분포 특성을 조절한 이토프라이드 염산염 함유 서방제제 - Google Patents

분자량분포 특성을 조절한 이토프라이드 염산염 함유 서방제제 Download PDF

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Abstract

본 발명에 따른 이토프라이드 염산염 함유 서방성 이층정제는 용출제어 특성이 매우 우수하여, 구강 투여 초기부터 장시간 동안 용출이 일정하게 안정적으로 유지됨으로써, 투여 후 혈중 유효성분 농도의 급격한 상승에 따라 두통, 현기증, 복통 등을 느끼기 쉬운 민감성 체질의 환자에게 적합하다.

Description

분자량분포 특성을 조절한 이토프라이드 염산염 함유 서방제제 {SUSTAINED-RELEASE FORMULATION COMPRISING ITOPRIDE HAVING A BROAD MOLECULAR WEIGHT DISTRIBUTION}
본 발명은 용출제어 기제의 분자량분포 특성을 조절함으로써, 생체이용률을 향상시킨 이토프라이드 함유 1일 1회 경구투여 서방성 이층정제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
이토프라이드 염산염 (N-[[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]메틸] -3,4-디메톡시벤자마이드)은 기능성 소화불량으로 인한 복부팽만감, 상복부통, 식욕부진, 흉통, 오심, 구토 등의 소화기 증상의 개선에 주로 사용되는 약리활성물질로서, 하기의 화학식과 같은 구조를 가진다.
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이토프라이드 염산염은 도파민 D2 수용체를 차단하고 아세틸콜린에스터레이즈(acetylcholinesterase)를 억제함으로써, 체내의 아세틸콜린의 농도를 증가시킨다. 증가된 아세틸콜린은 위장 연동 운동을 더욱 촉진하고, 식도 하부 괄약근의 압력을 증가시키며, 위 내용의 배출을 가속하고, 위와 십이지장의 협동을 향상시켜, 소화기능 저하를 개선하고 복부통증을 가라앉히는 효과가 있다.
또한, 이토프라이드 염산염은 돔페리돈과 같은 위장관 기능 개선제에서 나타나는 부작용인 여성형 유방, 유즙분비 등의 부작용이 거의 나타나지 않기 때문에 장기 복용에도 적합한 장점을 가지고 있다.
이토프라이드 염산염은 일반적으로 경구 투여시 작용 발현 시간이 30분 이내이며 최고혈중 농도에 도달하는 시간은 약 0.5~1.5시간, 지속시간은 약 12시간 정도이다. 유효성분의 약 80%는 소변으로 배설되는 것으로 알려져 있으며 배설속도(반감기)는 약 6시간 정도인 것으로 알려져 있다.
일반적으로 소화기능이 좋지 않은 환자는 스트레스로 인하여 빈번하게 증상이 발생하여 장기간의 복용이 요구되는데, 상기한 바와 같이 이토프라이드 염산염은 짧은 반감기로 인하여 일반적인 경우 1일 3회에 걸쳐 주기적으로 복용하여야 한다. 이로 인해 장기 복용 환자의 복약지도에 불편함이 있으며, 복약순응도 또한 떨어지는 문제가 있다.
이러한 문제점을 해결하기 위해, 한국 등록 특허 제10-1485421호에는 1일 1회 복용하는 이토프라이드 함유 서방정이 개시되어 있으나, 상기 서방정은 이토프라이드 염산염을 포함한 단일정제에 용출 지연 매트릭스를 적용한 것이어서, 경구 투여 후 용출이 서서히 이루어지므로 즉효성이 떨어진다는 단점이 있다.
본 발명은 이토프라이드 염산염을 함유하는 속방층과 서방층으로 구성된 서방성 이층정제를 제공하며, 본 발명에 의한 서방성 이층정제는 1일 1회 복용만으로 충분한 약리활성을 달성하면서도, 효과가 빨리 나타나는 우수한 효과를 나타낸다.
한국등록특허 제10-1485421호
본 발명은 종래의 1일 3회 복용하는 이토프라이드 함유 속방정과, 1일 1회 복용하는 서방 단일정의 상기한 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로, 이토프라이드 염산염 유효성분을 포함하는 속방층과 서방층으로 이루어진 서방성 이층정제를 제공한다.
본 발명은 유효성분으로 이토프라이드 염산염을 함유하는, 1일 1회 경구투여 서방성 또는 제어용출형 이층정제를 제공한다.
상기 서방성 또는 제어용출형 이층정제는 유효성분, 충진제, 결합제, 붕해제를 포함하는 속방층과, 유효성분, 충진제, 결합제, 붕해제 및 방출조절제를 포함하는 서방층으로 이루어져 있는데, 상기 방출조절제는, 점도가 11,250 내지 21,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 점도가 3,000 내지 5,600mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 점도가 75,000 내지 140,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 혼합하여 사용한다.
또한 상기 방출조절제의 총 중량에 대하여 점도가 11,250 내지 21,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스는 60 내지 80중량%, 점도가 3,000 내지 5,600mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스는 10 내지 20중량%, 점도가 75,000 내지 140,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스는 10 내지 20중량% 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 점도가 11,250 내지 21,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스가 60중량% 미만인 경우 유효성분 용출의 균일성이 떨어지며, 80중량%를 초과하는 경우에는 용출의 지속효과가 떨어지게 된다.
상기 점도가 3,000 내지 5,600mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스가 10중량% 미만인 경우 초반 용출율이 충분히 이루어지지 않을 수 있으며, 20중량%를 초과하는 경우 서방층의 과다 용출이 이루어져 유효성분의 혈중 농도가 지나치게 올라갈 수 있다.
한편, 상기 점도가 75,000 내지 140,000 mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스가 10중량% 미만인 경우 충분한 서방화가 이루어지지 못하며, 20중량%를 초과하는 경우에는 시간 당 충분한 양의 유효약물이 용출되지 않아 약물 치료 효과가 떨어질 수 있다.
또한 상기 방출조절제는 분자량분포가 2.5 내지 3.5로 넓게 나타나는 것을 특징으로 하는데, 분자량 분포가 2.5미만으로 좁게 나타나는 경우 점도 범위과 상이한 3종의 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 용출 특성이 충분히 반영되지 못하여, 용출 지속 시간이 짧아질 수 있으며, 3.5를 초과하는 경우에는 용출의 균일성이 떨어질 수 있다.
본 발명에 따른 서방성 이층정제는 속방층 또는 서방층에 각각 유효성분을 포함하고 있는데, 각 유효성분의 함량은 속방층의 경우 20 내지 60mg, 서방층의 경우 90 내지 130mg 포함하는 것을 특징으로 한다.
속방층의 유효성분이 20mg 미만이거나 서방층 유효성분이 90mg 미만인 경우 충분한 치료효과를 얻지 못하게 되며, 속방층 유효성분이 60mg을 초과하거나 서방층 유효성분이 130mg을 초과하는 경우 혈중 농도가 지나치게 올라가서 부작용이 발생할 수 있다.
본 발명에 따른 서방성 이층정제의 서방층 조성은 전체 서방층 총 중량을 기준으로, 이토프라이드 염산염을 30 내지 45중량%, 방출조절제를 10 내지 20 중량%, 저치환도하이드록시프로필셀룰로오스를 2 내지 5중량%, 및 포비돈 K-30을 2 내지 5중량% 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 함량비는 본 발명에 따른 서방성 이층정제가 체내에서 최적의 용출 양상을 나타내도록 안출된 것으로, 방출조절제의 함량이 상기 범위를 벗어나는 경우 투여 초기에 과다한 용출이 이루어지거나 용출이 지나치게 지연되며, 붕해제인 저치환도프로필셀룰로오스와 결합제인 포비돈 K-30 또한 용출율에 영향을 주기 때문에 상기 범위를 벗어나지 않는 것이 바람직하다.
본 발명의 이토프라이드 염산염 함유 경구투여 서방성 이층정제의 총 중량이 400 내지 500mg인 것을 특징으로 하는데, 총 중량이 400mg 미만인 경우 서방정제의 안정성에 문제가 생길 수 있으며, 500mg을 초과하는 경우 복약편의성이 떨어질 수 있다.
본 발명의 이토프라이드 염산염 함유 경구투여 서방성 이층정제는 다양한 형태로 제조될 수 있으나, 제형의 두께는 4 내지 9mm인 것이 바람직하다. 두께가 4mm 미만인 경우 타정 시 정제에 균열이 생기거나 붕괴되는 현상이 발생하여 수율이 떨어지며 완성된 정제의 안정성이 떨어져 작은 충격에도 제형이 깨질 수 있고, 9mm를 초과하는 경우 경구 투여 시 환자의 체형, 체질, 연령, 질환 등의 상태에 따라 곤란함을 느낄 수 있다.
한편 본 발명에 따른 1일 1회 경구투여하는 이토프라이드 염산염 함유 서방성 이층정제는,
이토프라이드 염산염 과립, 방출조절제, 충진제, 결합제 및 붕해제를 혼합하여 서방층 과립을 제조하는 단계;
이토프라이드 염산염 과립, 충진제, 결합제 및 붕해제를 혼합하여 속방층 과립을 제조하는 단계;
상기 속방층 과립과 상기 서방층 과립을 1㎠의 단위 면적 당 3.0 내지 8.0 kgf의 힘으로 압착하여 단일 정제를 제조하는 단계;를 거쳐 제조될 수 있다.
이 때, 상기 서방층 과립은 입경이 350 내지 450㎛인 것이 바람직한데, 과립 입경이 350㎛ 미만인 경우 안정성이 떨어져 유효성분의 용출 양상이 불균일하게 나타나며 450㎛를 초과하는 경우 붕해가 지연되어 24시간 동안 유효성분의 용출이 충분히 이루어지지 않게 된다.
상기 단일 정제 제조 단계에서 압착하는 힘은 3 내지 8kgf/㎠이 바람직하고, 4 내지 6kgf/㎠이 더욱 바람직한데, 3kgf/㎠ 미만인 경우 방출조절제에 의한 서방 매트릭스 구조가 쉽게 붕괴되어 초기 과다 용출로 인해 서방 효과가 극도로 저하되며, 8kgf/㎠를 초과하는 경우 용출이 과다하게 지연되어, 유효성분 지속적인 농도 유지가 어려워진다.
본 발명에 의한 이토프라이드 염산염 함유 서방성 이층정제는 경도가 10 내지 25kg/㎠인 것이 바람직하며, 15 내지 20kg/㎠인 것이 더욱 바람직하다.
경도가 10kgf/㎠ 미만인 경우 서방층이 초기에 일부 붕해되어 약물이 용출되어 초기에 과다용출 및 약효의 지속 성능 저하가 발생할 수 있으며, 25kgf/㎠을 초과하는 경우 정제의 붕해 시간이 지연되어 효과가 더디게 나타나게 된다.
본 발명에 따른 이토프라이드 염산염 함유 서방성 이층정제는 각각 유효성분을 포함하는 속방층 및 서방층으로 이루어져 있으며, 상기 서방층은 분자량분포를 조절한 방출조절제를 포함하고 있다.
이로 인하여 본 발명에 의한 이토프라이드 염산염 함유 서방성 이층정제는 균일한 용출 특성을 유지하면서도, 서방 효과가 우수한 것을 특징으로 한다.
도 1은 각 실시예 및 비교예에서 제조된 제제에 대하여 pH 1.2 용출액에서 용출율을 나타낸 것이다.
도 2는 각 실시예 및 비교예에서 제조된 제제에 대하여 pH 4.0 용출액에서 용출율을 나타낸 것이다.
도 3은 각 실시예 및 비교예에서 제조된 제제에 대하여 pH 6.8 용출액에서 용출율을 나타낸 것이다.
도 4는 각 실시예 및 비교예에서 제조된 제제에 대하여 물에서 용출율을 나타낸 것이다.
서방제제에서 용출제어 기제로 주로 사용되는 상용 히드록시프로필메칠셀룰로오스는 그 종류에 따라 상이한 점도 특성을 가진다.
그 중에서도 점도가 11,250 내지 21,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스는 방출조절제로 사용할 경우, 제제 투여 후 체내에서 시간에 따른 용출량이 균일하게 안정적으로 지속되는 장점이 있다.
그러나, 상기 점도가 11,250 내지 21,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 단독으로 사용한 방출조절제의 경우, 장시간 용출을 지속시키 위해서는 유효약물 함량 대비 상당히 많은 양의 방출조절제를 정제에 적용하여야 하는데, 과량의 방출조절제에 의한 용출 제어 매트릭스의 안정성 확보를 위해 제형의 크기가 더욱 커질 수 있으며, 이로 인해 환자의 복약순응도가 떨어질 수 있다.
본 출원인은 연구를 거듭한 끝에, 상기 점도가 11,250 내지 21,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스에 점도가 상이한 특정 점도의 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 하나 또는 둘 이상 일정 비율로 첨가하여 방출조절제의 분자량분포 값을 변경함으로써, 상기 점도가 11,250 내지 21,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 균일하고 안정적인 용출제어 특성을 그대로 유지하면서도, 동일한 방출조절제의 함량으로 장기간의 용출 지속 시간을 달성하였다.
본 발명에 따른 이토프라이드 염산염 함유 경구 투여 서방성 이층정제는 방출조절제로 상기 점도가 11,250 내지 21,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스에 점도가 3,000 내지 5,600mPa.s 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 점도가 75,000 내지 140,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 일정비율로 첨가하여 방출조절제로 사용하였으며, 상기 점도가 11,250 내지 21,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 방출조절제로 단독 사용하는 경우에 비하여 용출 지속시간이 더욱 연장되어, 동일한 방출조절제의 함량으로 바람직하게는 20시간 이상, 더욱 바람직하게는 24시간 이상까지 용출이 지속되고, 균일한 용출제어 특성은 그대로 유지되는 것을 확인하였다.
본 발명에 따른 이토프라이드 염산염 함유 서방성 이층정제의 제조 순서는 다음과 같다.
이토프라이드 염산염을 포함하는 서방층부와 속방층부를 각각 혼합, 연합 및 과립화 공정을 통하여 과립으로 제조한다. 이후 과립으로 제조된 서방층부와 속방층부 중 어느 한 층부을 먼저 정제로 제조한 후, 그 위에 나머지 다른 층부의 과립을 충진하여 타정하는 방법으로 서방성 이층정제를 제조한다.
또한, 상기의 방법과 달리 서방층 정제와 속방층 정제를 각각 따로 제조한 후 각 층의 정제를 겹쳐 타정하여 본 발명의 서방성 이층정제를 제조할 수도 있다.
이하, 본 발명에 따른 이토프라이드 염산염 서방성 이층정제에 대한 제조방법 중 일구체예에 대하여 상세히 설명한다.
서방층 과립의 제조방법
서방층 총 중량 대비 약리학적 유효성분으로 이토프라이드 염산염을 30 내지 45중량%, 미결정셀룰로오스를 30 내지 50중량%, 점도가 11,250 내지 21,000 mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 점도가 75,000 내지 140,000 mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스 및 점도가 3,000 내지 5,600 mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 혼합한 방출조절제를 10 내지 20중량%, 붕해제로서 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 2 내지 5중량% 혼합한다. 여기에 적당량의 에탄올에 용해시킨 포비돈 2 내지 5중량%를 결합액으로 가하여 연합 및 과립화한 후, 유동층 건조기에서 60℃ 온도로 건조감량(LOD) 4%이하로 건조 정립시킨다. 그 후에 적당량의 활택제류를 혼합하여 서방층 과립을 제조한다.
이 때, 상기 점도가 상이한 3종의 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 혼합한 방출조절제는, 상기 방출조절제의 총 중량부에 대하여 점도가 11,250 내지 21,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스는 60 내지 80중량%, 점도가 75,000 내지 140,000 mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스는 10 내지 20중량%, 점도가 3,000 내지 5,600 mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스는 10 내지 20중량%의 함량비로 혼합한 것을 사용한다.
한편, 상기 과정을 통해 제조된 서방층부의 과립 입경은 350 내지 450㎛이다.
속방층 과립의 제조방법
속방층 총 중량대비 이토프라이드 염산염 15 내지 40중량%를 유당 20 내지 50중량%, 미결정셀룰로오스 적당량, 크로스카멜로오스나트륨 2 내지 5중량%와 혼합한 후, 미리 적당량의 에탄올에 용해시킨 포비돈 2 내지 5중량%를 결합액으로 가하여 연합 및 과립화 공정을 하고, 유동층 건조기에서 60℃ 온도로 LOD 4%이하로 건조 정립시킨다. 그 후에 적당량의 활택제류를 혼합하여 속방층 과립을 제조한다.
서방성 이층정제의 제조방법
상기에서 제조한 서방층 과립과 속방층 과립을 로타리 타정기를 사용하여 바람직하게는 3 내지 8kgf/㎠, 더욱 바람직하게는 4 내지 6kgf/㎠의 압력을 가하면서 30 내지 40rpm의 속도로 타정한다.
본 발명에 따른 서방성 이층정제는 서방층 과립을 먼저 정제로 1차 타정한 후 그 위에 상기 속방층 과립을 충진하여 2차 타정을 실시하는 순서로 제조할 수 있으나, 반드시 서방층을 타정한 후에 속방층의 타정이 이루어져야 하는 것은 아니며, 속방층의 타정이 우선적으로 이루어지고 여기에 서방층의 과립을 충진하여 타정하는 것도 가능하다. 또한, 속방층 및 서방층을 각각 순차적으로 또는 역순으로 충진하여 단회 타정하는 것도 가능하다.
완성된 서방성 이층정제의 총 중량은 400 내지 500mg이며, 환자의 복약순응도를 향상시키기 위하여, 정제의 두께는 4 내지 9mm로 제조하는 것이 바람직하고, 5 내지 7mm로 제조하는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명에 의한 서방성 이층정제의 경도는 10 내지 25kg/㎠인 것이 바람직하며, 15 내지 20kg/㎠인 것이 더욱 바람직하다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시 방법에 대하여 상세히 설명한다. 하기의 실시예에서는 본 발명에 따른 실시를 위한 구체적인 구성요소 및 특정 인자들에 대하여 설명하고 있는데, 이는 본 발명에 대한 전반적인 이해를 돕기 위해 제공하는 것으로, 본 발명이 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 6 및 비교예 1
하기 표 1의 성분 함량에 따라, 이토프라이드 염산염을 함유한 실시예 1 내지 6 및 비교예 1의 서방성 이층정제를 제조하였다.
이토프라이드 이층정 조성 (단위 : mg)
구분 분 류 성 분 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예
5		 실시예
6		 비교예1
서
방
층		 유효
성분		 이토프라이드 염산염 110 110 110 110 120 100 110
방출
조절제		 히프로멜로오스 2208
(15000mPa.s)		 27 31.5 31.5 36 31.5 31.5 45
방출
조절제		 히프로멜로오스 2910
(4000mPa.s)		 9 4.5 9 4.5 9 4.5 -
방출
조절제		 히프로멜로오스 2208
(100000mPa.s)		 9 9 4.5 4.5 4.5 9 -
부형제 미결정
셀룰로오스		 110 110 110 110 100 120 110
결합제 포비돈 K-30 10 10 10 10 10 10 10
붕해제 저치환도프로필셀룰로오스 10 10 10 10 10 10 10
활택제 스테아르산
마그네슘		 5 5 5 5 5 5 5
서방층 총 중량 290
속
방
층		 유효
성분		 이토프라이드 염산염 40 40 40 40 30 50 40
부형제 유당수화물 50 50 50 50 60 40 50
부형제 미결정
셀룰로오스		 40 40 40 40 40 40 40
결합제 포비돈 K-30 5 5 5 5 5 5 5
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 4 4 4 4 4 4 4
활택제 스테아르산
마그네슘		 1 1 1 1 1 1 1
속방층 총 중량 140
코팅층 코팅제 오파드라이 0Y-C-7000A 15
정제 총 중량 445
상기 표 1의 성분 함량에 의한 각 실시예 및 비교예의 상세한 제조단계는 하기한 바와 같다.
속방층 과립의 제조
에탄올 용매에 포비돈 K-30을 서서히 첨가하면서 3kg/㎠의 공기압력으로 30분 동안 교반하여 결합액을 제조하였다.
이토프라이드 염산염과 유당수화물, 미결정셀룰로오스 및 크로스카멜로오스나트륨을 스피드혼합기에서 3분간 혼합한 후, 상기에서 제조한 결합액을 첨가하면서 1회 당 3분씩 3회에 걸쳐 혼합 및 연합하여 연합물을 제조하였다.
혼합된 상기 연합물을 로터리 과립기에 투입하여 20분 동안 제립하여 과립을 형성하였다.
상기 형성된 과립물을 유동층 건조기에서 60℃ 온도로 건조시키고 (LOD 2%이하), 건조된 과립을 파워밀로 20분 간 정립한 후, 40메쉬 스텐체로 사과한 활택제를 첨가하고, 드럼혼합기에서 24rpm의 속도로 20분간 혼합하여 속방층 과립을 제조하였다.
서방층 과립의 제조
에탄올 용매에 포비돈 K-30을 서서히 첨가하면서 3kg/㎠의 공기압력으로 30분 동안 교반하여 결합액을 제조하였다.
이토프라이드 염산염과 미결정셀룰로오스, 점도가 100,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC 2208), 점도가 15,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC 2208), 점도가 4,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC 2910), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC, 1/2)를 스피드혼합기에서 3분간 혼합한 후, 여기에 상기에서 제조한 결합액을 첨가하면서 1회 당 3분씩 3회에 걸쳐 혼합하여 연합물을 제조하였다.
혼합된 상기 연합물을 로터리 과립기에 투입하여, 20분 동안 제립하여 과립을 형성하였다.
상기 형성된 과립을 유동층 건조기에서 60℃ 온도로 건조시키고 (LOD 2%이하), 20분 간 정립한 후, 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC, 1/2)와 40메쉬 스텐체로 사과한 활택제를 첨가하고, 드럼혼합기에서 24rpm의 속도로 20분간 혼합하여 서방층 과립을 제조하였다.
서방성 이층정제의 제조
상기 단계에서 제조한 서방층 과립과 속방층 과립을 이중정 로타리 타정기를 사용하여 5kgf/㎠의 압력을 가하면서 35rpm의 속도로 타정하였다.
먼저 서방층 과립을 1차 타정하여 정제로 만들었고, 그 위에 상기 속방층 과립을 충진하여 2차 타정을 실시하여 이층정을 제조하였다.
상기 이층정을 정제탈분기를 이용하여 탈분한 후, 60메쉬체의 필름코팅팬을 이용하여 펌프 압력 3.0bar, 에어건 압력 2.5bar로 120분 동안 오파드라이-OY-C-7000A(컬러콘社) 코팅기제로 코팅한 후, 70℃에서 1rpm의 속도로 10분 간 건조하여 1정 중 각 실시예 및 비교예에 따라 이토프라이드 염산염 유효성분이 함유된 본 발명의 서방성 이층정제를 제조하였다.
환자의 복약순응도를 높이기 위해 서방성 이층정제의 두께는 6mm로 제한하였고, 평균 경도를 17.8 kg/㎠ 로 하였으며, 완성된 이층정제의 평균 중량은 445mg였다.
방출조절제의 분자량분포 측정
한편 본 발명에 따른 방출조절제는 점도가 11,250 내지 21,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스에 점도가 상이한 2종의 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 일정 비율로 첨가하여 분자량분포값을 변경한 것으로, 상기 각 실시예 및 비교예에 사용된 혼합 방출조절제에 대하여 GPC(Gel Permeation Chromatography) 분리법을 통해 분자량분포를 산출하여 하기 표 2에 나타내었다.
각 실시예 및 비교예에 포함된 방출조절제의 분자량분포
구 분 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 비교예1
분자량 분포 3.1 3.0 2.7 2.6 2.8 3.0 2.0
인비트로 (In-vitro) 용출시험
대한민국약전 용출시험액 조건에서 시간의 경과에 따른 상기 각 실시예 및 비교예의 제형에 대한 이토프라이드 염산염 유효성분의 용출율을 측정하여 용출 양상을 확인하였다.
용출시험에 이용된 시험조건은 다음과 같다.
검체 : 실시예 및 비교예에 따른 이토프라이드 염산염 서방성 이층정제
용출시험액 : 대한민국약전 용출시험법 중 pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 및 물
용출액량 : 900 ㎖, 시험온도 : 37 ±0.5℃
시험방법 : 대한민국약전 용출시험 제 2법 (패들법), 분당 50 회전
시료채취 : 시료채취 시간마다 10mL 용출액을 취해 0.45㎛ 필터로 여과하여 검액으로 하고 용출액을 취한 후에는 새로운 용출액을 동량 보정.
분석장비 : 자외선분광 광도계 (UV-Vis), 흡광도 273nm
시험결과
상기 인비트로(In-Vitro) 용출시험 결과를 하기 표 3 내지 6에 나타내었다.
pH 1.2에서의 용출율
구 분 용출율 (%)
15분 30분 60분 90분 120분 180분 300분 360분 480분 600분 720분 1080분 1440분
실시예1 23.3 27.9 36.4 43.1 45.3 55.2 63.7 70.2 76.6 84.5 87.7 95.5 100.1
실시예2 24.3 29.2 36.2 44.4 47.8 56.6 64.3 71.2 78.4 85.3 90.8 96.5 99.6
실시예3 21.2 26.6 35.4 40.5 46.6 54.1 63.1 69.2 77.2 81.3 84.4 98.8 100.2
실시예4 19.7 21.5 30.6 37.4 41.3 46.6 57.2 58.6 70.7 83.5 92.2 96.5 97.2
실시예5 19.1 21.8 31.9 35.1 40.8 43.2 58.1 59.8 71.8 84.6 95.2 95.8 95.3
실시예6 21.1 22.5 31.1 34.5 39.8 44.3 57.8 59.7 72.5 85.8 94.8 96.3 96.4
비교예1 21.3 29.3 40.2 47.7 50.6 58.3 67.8 71.6 81.2 95.6 97.3 97.6 98.8
pH 4.0에서의 용출율
구 분 용출율 (%)
15분 30분 60분 90분 120분 180분 300분 360분 480분 600분 720분 1080분 1440분
실시예1 20.9 31.7 37.3 43.2 50.2 57.2 67.6 71.6 81.8 87.8 92.2 98.7 99.6
실시예2 21.1 28.1 36.3 44.7 49.2 56.6 66.5 70.4 81.2 88.5 93.7 98.4 99.8
실시예3 22.4 30.1 37.2 43.1 48.6 55.7 65.4 70.9 83.3 89.7 90.5 96.5 100.1
실시예4 18.8 21.7 31.4 35.5 41.1 44.5 56.8 60.5 70.8 84.2 94.7 97.1 98.6
실시예5 20.5 22.3 28.7 33.4 40.2 45.7 57.1 61.3 69.8 83.1 94.7 96.6 97.6
실시예6 19.5 21.2 30.8 33.4 38.8 45.1 56.7 60.3 68.8 84.7 94.3 96.7 98.8
비교예1 17.7 24.6 40.1 45.6 51.6 57.3 68.7 70.3 81.5 96.4 97.3 97.1 98.8
pH 6.8에서의 용출율
구 분 용출율 (%)
15분 30분 60분 90분 120분 180분 300분 360분 480분 600분 720분 1080분 1440분
실시예1 23.6 31.6 38.3 42.1 46.8 55.3 62.2 67.7 75.1 78.6 84.1 95.6 99.7
실시예2 22.5 31.6 38.3 45.3 49.5 55.1 65.3 69.1 76.9 77.1 84.6 94.8 100.1
실시예3 23.1 32.2 37.5 44.3 48.5 56.3 66.3 68.3 76.1 80.6 85.2 96.7 99.6
실시예4 18.2 24.7 28.8 31.3 40.6 47.2 58.8 61.3 69.1 73.1 87.6 91.1 93.7
실시예5 18.1 23.7 29.4 33.1 41.7 48.9 55.8 62.1 70.1 71.5 79.8 92.2 93.5
실시예6 20.9 23.4 28.7 33.6 41.2 47.8 56.8 63.1 69.7 72.4 77.8 91.0 92.1
비교예1 17.8 21.1 36.4 49.1 53.6 61.4 72.3 76.4 81.4 88.5 95.1 94.6 96.7
물에서의 용출율
구 분 용출율 (%)
15분 30분 60분 90분 120분 180분 300분 360분 480분 600분 720분 1080분 1440분
실시예1 20.2 28.8 37.1 44.2 50.2 56.6 68.7 72.4 80.4 86.7 91.4 97.7 99.1
실시예2 21.2 30.3 38.3 45.1 49.7 57.3 66.2 74.4 82.5 86.2 93.5 96.5 99.8
실시예3 21.1 31.1 39.5 46.3 50.2 58.8 68.3 76.6 80.5 87.4 94.4 96.5 100.2
실시예4 18.2 24.3 30.1 32.3 41.7 45.6 60.3 63.5 70.1 73.1 84.2 94.3 96.6
실시예5 17.2 21.5 29.8 31.3 42.7 48.2 58.5 64.6 71.7 72.4 80.3 91.5 95.8
실시예6 16.3 22.7 27.8 31.3 43.3 49.2 57.5 63.5 72.7 71.4 81.1 92.1 96.1
비교예1 16.7 23.3 36.1 45.2 54.3 61.2 71.8 82.3 88.9 94.2 97.7 99.3 99.8
위 표에 나타난 용출율 프로파일을 도 1 내지 4의 그래프에 나타내었다. 실시예 1 내지 6의 경우 매우 바람직한 용출 양상을 나타 내면서 24시간 동안 일정하게 용출이 유지되고 있으며, 비교예 1의 경우 시간당 유효성분 용출양이 비교적 일정하게 나타나고 있으나 양으로 10시간 전후로 완전히 용출이 완료되어 더 이상 유의미한 용출이 일어나지 않는 것을 알 수 있다.
상대적활성도 인자 및 의의
본 출원인은 본 발명에 따른 서방성 이층정제를 환자에게 경구 투여 시, 위와 장 환경을 순차적으로 거치며 장시간 지속적인 효과를 나타낼 수 있는지에 대하여 예측 및 판별할 수 있는 유의미한 기준으로서, 하기 수학식 1에 의한 상대적활성도 인자를 도출하였다.
[수학식 1]
Figure 112017088657747-pat00002
속방층과 서방층으로 이루어진 서방성 이층정의 경우, 경구투여 후 빠르게 용출되는 속방층의 유효성분과 장시간 동안 서서히 용출되는 서방층의 유효성분이 동시에 체내에서 흡수되면서 일정한 농도를 유지해야 하기 때문에 즉효성인 속방층의 유효성분 용출율과 지속적인 효과를 위한 서방층의 유효성분 용출율의 상대적인 비율이 매우 중요하다.
즉시 용출이 이루어지는 속방층 유효성분에 대하여 서방층 유효성분이 초기에 과다 용출되는 경우, 유효성분의 혈중농도가 급격히 올라가 구토, 어지럼증 등의 부작용이 발생할 수 있으며, 서방층 유효성분이 지나치게 지연 용출되는 경우 초기 용출된 속방층 유효성분의 효과가 중단되는 시점부터는 효과가 급격히 저하되기 때문이다.
따라서, 이층정제의 속방층 유효성분이 용출되는 pH 1.2 환경에서의 용출율과 서방층 유효성분이 지속적으로 서서히 용출되는 pH 6.8 환경에서의 용출율의 상대적활성도 인자는 이러한 속방층과 서방층에서 동시에 용출되는 유효성분의 pH 환경에 따른 용출 양상을 쉽게 예측할 수 있도록 하여, 이층정제의 효과를 경구 투여 전에 미리 검증할 수 있는 매우 바람직한 지표가 된다.
이에 따라 본 출원인은 상기 수학식 1에 의한 각 실시예 및 비교예의 상대적 활성도를 계산하여, 하기 표 7에 나타내었다.
pH 6.8에 대한 pH 1.2 용출액에서의 상대적 활성도
구 분 0.25h 3h 18h
실시예1 0.99 1.00 1.00
실시예2 1.08 1.03 1.02
실시예3 0.92 0.96 1.02
실시예4 1.08 0.99 1.06
실시예5 1.06 0.90 1.04
실시예6 1.01 0.93 1.06
비교예1 1.20 0.89 1.03
고찰
실시예 1내지 6에서는 각 점도가 15,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스에 점도가 상이한 히드록시프로필메칠셀룰로오스 2종을 일정 비율로 첨가하여 점도 특성은 유지하면서도 방출조절제의 분자량 분포를 변경하였고, 각 실시예 및 비교예에 의한 용출율 변화를 측정하였다.
상기 표 3 내지 6의 용출율 및 이를 도시한 도 1 내지 4의 그래프에 나타낸 바와 같이, 실시예 2의 경우 최적의 용출 프로파일 양상을 보였으며, 이로써 분자량 분포 범위가 바람직하게는 2.5 내지 3.5, 더욱 바람직하게는 2.8 내지 3.1일 때 우수한 유효성분 용출율을 보였다.
또한, 상기 표 7에 나타낸 바와 같이, 위와 유사한 환경의 pH 1.2 용출액 및 장과 유사한 환경의 pH 6.8 용출액에서의 위와 장 환경에서의 상대적 활성도를 살펴보면, 용출 15분 후에는 0.9 내지 1.1, 3시간 후에는 0.9 내지 1.1, 18시간 후에는 1.0 내지 1.1로 나타나는 경우 상기 실시예 1 내지 6과 같이 최적의 용출 활성을 보인다는 점을 알 수 있다.
본 발명에 따른 서방성 이층정제의 경우 상대적 활성도가 상기 범위를 벗어나는 경우, 도 1 내지 4에 나타난 비교예와 같이 용출이 지나치게 지연되거나 지속시간이 짧아지게 된다.

Claims (9)

  1. 유효성분으로 이토프라이드 염산염을 함유하는, 1일 1회 경구투여 서방성 또는 제어용출형 이층정제로서,
    유효성분, 충진제, 결합제, 붕해제를 포함하는 속방층과,
    유효성분, 충진제, 결합제, 붕해제 및 방출조절제를 포함하는 서방층을 포함하고,
    상기 방출조절제는,
    점도가 11,250 내지 21,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스,
    점도가 3,000 내지 5,600mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스 및
    점도가 75,000 내지 140,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 혼합하여 사용하며,
    상기 방출조절제의 총 중량에 대하여
    점도가 11,250 내지 21,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스는 60 내지 80중량%,
    점도가 3,000 내지 5,600mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스는 10 내지 20중량%,
    점도가 75,000 내지 140,000mPa.s인 히드록시프로필메칠셀룰로오스는 10 내지 20중량% 포함되고,
    상기 서방층은 전체 서방층 총 중량을 기준으로,
    이토프라이드 염산염을 30 내지 45중량%, 상기 방출조절제를 10 내지 20 중량%, 저치환도하이드록시프로필셀룰로오스를 2 내지 5중량%, 및 포비돈 K-30을 2 내지 5중량% 포함하는 것을 특징으로 하는 이토프라이드 염산염 함유 경구투여 서방성 이층정제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 방출조절제는 분자량분포가 2.5 내지 3.5인 것을 특징으로 하는 이토프라이드 염산염 함유 경구투여 서방성 이층정제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 속방층은 유효성분을 20 내지 60mg, 상기 서방층은 유효성분을 90 내지 130mg 포함하는 것을 특징으로 하는 이토프라이드 염산염 함유 경구투여 서방성 이층정제.
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 이토프라이드 염산염 함유 경구투여 서방성 이층정제의 총 중량이 400 내지 500mg인 것을 특징으로 하는 이토프라이드 염산염 함유 경구 투여 서방성 이층정제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 이토프라이드 염산염 함유 경구투여 서방성 이층정제의 두께가 4 내지 9mm인 것을 특징으로 하는 이토프라이드 염산염 함유 경구 투여 서방성 이층정제.
  7. 제1항에 의한 1일 1회 경구투여하는 이토프라이드 염산염 함유 서방성 이층정제의 제조방법에 있어서,
    이토프라이드 염산염 과립, 방출조절제, 충진제, 결합제 및 붕해제를 혼합하여 서방층 과립을 제조하는 단계;
    이토프라이드 염산염 과립, 충진제, 결합제 및 붕해제를 혼합하여 속방층 과립을 제조하는 단계;
    상기 속방층 과립과 상기 서방층 과립을 1㎠의 단위 면적 당 3.0 내지 8.0 kgf의 힘으로 압착하여 단일 정제를 제조하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 이토프라이드 염산염 함유 경구투여 서방성 이층정제의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 속방층 과립은 직경이 350 내지 450㎛인 것을 특징으로 하는 이토프라이드 염산염 함유 경구투여 서방성 이층정제의 제조방법.
  9. 제7항에 있어서,
    상기 단일정제는 경도가 10 내지 25kg/㎠ 인 것을 특징으로 하는 이토프라이드 염산염 함유 경구투여 서방성 이층정제의 제조방법.
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