KR20120021455A - 이토프리드 서방성제제 및 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 이토프리드염산염 서방정 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 이토프리드염산염 및 이의 약제학적으로 가능한 염을 유효성분으로 포함하고 친수성고분자, 부형제, 활택제 등을 함유한 약제를 서방성 제제로 제형화함으로써 체내에서 일정한 속도로 서서히 방출시켜 복약 횟수를 줄이고 복약 순응도를 높인 이토프리드염산염 서방제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

Description

이토프리드 서방성제제 및 제조방법{SUSTAINED RELEASE PREPARATION COMPRISING ITOPRIDE AND PREPARATION METHOD THEREOF}

본 발명은 이토프리드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 서방성제제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

이토프리드는 소화관 운동 개선제로 아세틸콜린 에스터레이즈(Acetylcholine esterase) 저해효과와 도파민 D2 수용체를 길항하는 효과를 나타내어 위 운동능력 및 위 내용물 배출능력을 향상시킨다. 현재 상용화된 이토프리드 제제는 1일 3회 50mg씩 복용하도록 지정되어있다. 기존 이토프리드 정제를 복용하면 정제가 빠르게 붕해되어 약물 방출 및 흡수가 신속하게 이루어져 복용 한시간 정도에 최대 혈중농도를 나타내고 복용 세시간이 지나면 최고 혈중농도의 절반 이하의 농도를 나타낸다. 이토프리드는 치료효과가 혈중농도에 크게 의존하는 특성을 가지기 때문에 이와 같은 급격한 농도변화 패턴에서는 높은 혈중농도에서는 불필요한 부작용을 유발하기 쉽고, 낮은 혈중농도에서는 만족스러운 치료효과를 구현하기 어렵다.

약물의 서방화기술은 이미 당업계에 널리 사용되고 있다.

대한민국 공개번호 특1999-0084844는 세파클로르를 유효성분으로 함유하고, 여기에 친수성 중합체, β-시클로덱스트린, 안정화제, 붕해제, 부형제, 윤활제 등을 함유한 서방성 제제를 제조하는 방법이 기술되어 있다.

대한민국 공개특허 10-0780553은 메트로프민 서방정 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 서방성 고분자 중합체를 포함하는 조성물을 소정 조건의 압력으로 슬러그화한 후 건식과립방법에 따라 타정하여 서방성 제제를 제조하는 방법이 기술되어 있다.

미국특허 제3,458,622호에는 포비돈 및 카보머의 조합을 사용하는 서방성 정제의 제조법이 기술되어 있다.

그러나, 이러한 다양한 서방화 기술이 공지되어있음에도 불구하고 주성분마다 생체이용률, 흡수부위, 대사과정, 물리 화학적 특성이 모두 다르기 때문에 각 주성분에 적합한 방출제어 연구는 반드시 필요하다. 이토프리드의 경우 현재까지 서방성 투여 형태 및 방법이 연구된 바가 없기 때문에 환자의 효과적인 치료를 위해서는 이에 대한 연구가 필요한 실정이다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 투여시 약물이 서서히 방출되어 급격한 혈중농도변화를 일으키지 않고 유효한 혈중농도를 장시간 유지하여 지속적인 치료효과를 나타낼 수 있는 이토프리드의 서방성 정제를 제공하는 것이다.

기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 이토프리드 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염을 총 정제중량의 30~70중량%, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌옥사이드, 카보머로 구성된 군으로부터 하나 이상 선택된 친수성 고분자중합체를 총 정제 중량의 20~40중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 이토프리드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 서방성제제 및 이의 제조방법을 제공한다.

본 발명의 이토프리드 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 서방성제제는 투여 직후 약물이 빠르게 방출되지 않고 8시간 이상 지속적으로 방출되어 급격한 혈중농도변화가 없어 치료효과가 지속적으로 유지되는 장점이 있다. 또한 기존에 시판되는 이토프리드 제제가 하루 3회 복용하는 반면 본 발명의 이토프리드 서방정은 하루 1~2회만 복용할 수 있으므로 환자의 복용순응도를 높일 수 있다.

도 1은 실시예 1~3에 의해 제조된 서방정의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이고,
도 2는 실시예 4~6에 의해 제조된 서방정의 용출시험결과를 비교하여 나타낸 그래프이고,
도 3는 실시예 1, 7, 8에 의해 제조된 서방정의 용출시험결과를 나타낸 그래프이고,
도4는 실시예 2, 5, 9에 의해 제조된 서방정의 용출시험결과를 나타낸 그래프이고,
도5는 실시예 4와 10의 조성과 제조방법에 의해 제조된 서방정의 용출시험결과를 나타낸 그래프이다.

본 발명은 이토프리드 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 하며 친수성고분자 중합체, 부형제, 활택제로 구성된 서방성 매트릭스제형을 그 특징으로 한다.

상기 친수성 고분자는 아카시아 고무, 트라가칸트 고무, 로커스트 빈 고무, 구아 고무, 카라야 고무, 한천, 펙틴, 카라긴, 가용성 또는 불용성 알긴산 염류, 메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 카보머, 폴리에틸렌옥사이드, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시에틸셀룰로오즈, 나트륨카복시메틸셀룰로오즈, 카복시폴리메틸렌, 젤라틴, 카제인, 제인, 벤토나이트, 천연 또는 합성 음이온계 또는 비이온계 친수성 고무, 개질된 셀룰로오즈계 물질 및 단백질계 물질로 구성된 그룹에서 선택될 수 있으며 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌옥사이드, 카보머로 구성된 그룹에서 하나 또는 하나이상을 선택하여 사용한다. 이러한 상기 친수성 중합체는 총 정제 중량의 10~50 중량%, 더욱 바람직하게는 20~40 중량%를 함유하는 것이 좋다. 만일 10중량% 미만이면 약물 방출이 빨라 지속적인 방출제어가 어렵고, 50중량%를 초과하면 활성성분의 방출이 너무 느려 치료효과를 나타내는 혈중농도에 도달하기 어렵다.

상기 친수성 중합체는 5~1,000,000cps의 점도를 갖는 것이 적절하며, 더욱 바람직하게는 4,000~100,000cps의 점도를 갖는 것이 좋다. 4,000cps 미만의 고분자 중합체를 사용할 경우 투여 후 정제의 내구성이 낮아져 약물방출이 급격히 빨라질 우려가 있으며, 1,000,000cps를 초과하는 고분자를 사용할 경우 약물 방출이 너무 늦어져 치료효과를 기대하기 어렵다.

상기 부형제로는 다른 성분들에 대하여 화학적으로 불활성한 물질인 만니톨, 포도당, 유당, 크실로오스, 갈락토오스, 백당, 말토오스, 자일리톨, 소르비톨, 약제학적으로 허용 가능한 단당류 및 이당류, 미결정셀룰로오스로 구성된 그룹에서 선택될 수 있으며 바람직하게는 유당이나 미결정셀룰로오스를 사용한다. 이러한 부형제는 총 정제 중량의 0.1~50중량%, 더욱 바람직하게는 1~30중량%를 함유하는 것이 좋다.

상기 활택제로는 분말형태의 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 콜로이드성이산화규소로 구성된 그룹에서 선택될 수 있으며 바람직하게는 스테아린산이나 스테아린산 마그네슘을 사용한다. 이러한 활택제는 총 정제중량의 0.1~8중량%, 더욱 바람직하게는 0.5~3중량%를 사용한다.

상기 이토프리드의 약제학적으로 허용가능한 염으로는 산 부가염이나 제 4급 암모늄 염 등을 들 수 있다. 산 부가염으로는 염산 염, 브롬화수소산 염, 요오드화수소산 염, 황산 염, 인산염 등의 무기산 염이나 옥살산 염, 말레인산 염, 푸마르산 염, 유산 염, 말산 염, 숙신산 염, 주석산 염, 안식향산 염, 메탄설폰산 염, 구연산 염 등의 유기산 염을 들 수 있어며, 제 4급 암모늄 염으로는 메틸요오다이드, 메틸브로마이드, 에틸요오다이드, 에틸브로마이드 등의 저급 알킬할로게니드, 메틸메탄설포네이트, 에틸메탄설포네이트 등의 저급 알킬설포네이트, 메틸-p-톨루엔설포네이트 등의 저급 알킬아릴설포네이트 등이 있으며, 바람직하게는 이토프리드 염산염을 사용한다. 이하 본 발명의 실시예 내에서는 이토프리드 염산염을 위주로 설명하고 있으나, 본 발명의 범위가 상기 이토프리드 염산염에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 이토프리드 서방정은 건식 슬러그법 또는 습식 과립법으로 제조할 수 있다. 구체적인 제조방법은 통상적으로 사용되는 방법을 참고하여 제조한다. 건식슬러그법은 예를 들어, 이토프리드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 고분자 중합체, 부형제, 활택제 등을 포함하는 약제학적 조성물을 5~30MPa, 바람직하게는 16?17MPa의 압력조건으로 수분을 추가 없이 건조된 환경에서 건식 슬러그를 형성하고, 상기 슬러그를 12 ? 30 메쉬 (1.7 ? 0.6 mm), 바람직하게는 16 메쉬(1.0mm)의 정립 조건으로 과립화시킨 후 후혼합하여 타정하여 제조할 수 있다. 습식과립법은 예를 들어, 이토프리드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과 고분자 중합체, 부형제 등을 혼합한 후 물을 서서히 가하면서 추가 혼합하여 과립을 형성하고, 과립물을 건조하고 체로 내려 일정한 입도분포를 갖는 과립을 만든 후, 활택제를 후혼합하여 타정하는 방법을 사용할 수 있다. 이렇게 제조된 약제학적 제제의 바람직한 투여경로는 정제형태의 경구투여이다.

또한 본 발명의 서방정은 추가로 필름상의 코팅층으로 외면을 둘러싸도록 제조할 수 있다. 상기 코팅층은 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 검류 및 젤라틴을 포함하는 피막제, 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 산화티탄 및 디에틸프탈레이트, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 카르바우납, 트리아세틴를 포함하는 보조제 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 코팅층으로는 서방정의 총 중량에 대하여 0.5 ? 15 중량%, 바람직하게는 1~7%를 포함시킬 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 어떤 식으로든 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예

< 습식과립법으로 제조한 이토프리드 서방정>

표1, 표2에 기재된 조성에 따라 이토프리드염산염, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 유당, 인산칼슘을 고속 회전 혼합기에 넣고 5분간 혼합한 후 물을 서서히 가하면서 추가 혼합하여 과립을 형성하였다. 이 과립물을 60℃의 건조기에서 2시간 동안 건조하여 건조감량 2% 이하의 건조과립물을 얻었다. 이 건조과립물을 구경 16 메쉬(1.0mm)의 체로 내려 일정한 입도분포를 갖는 과립을 얻었다. 과립을 혼합기에 넣고 스테아르산 마그네슘을 추가한 후 3분간 혼합하여 최종 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 타정하였다.

< 건식과립법으로 제조한 이토프리드 서방정>

표1의 실시예4의 조성에 따라 이토프리드염산염, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 유당, 스테아르산 마그네슘을 혼합하여 16?17MPa의 압력조건으로 수분 추가 없이 건조된 환경에서 건식 슬러그를 형성하였다. 이 슬러그를 구경 16 메쉬(1.0mm)의 체로 내려 일정한 입도분포를 갖는 과립을 얻었다. 과립을 혼합기에 넣고 스테아르산 마그네슘을 추가한 후 3분간 혼합하여 최종 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 타정하여 실시예 10 으로 하였다.

< 실험예 > 용출시험

상기 실시예에 의하여 제조된 본 발명의 이토프리드염산염 서방정을 대한약전 일반 시험법 중 용출시험항의 제2법 패들법으로 용출시험을 실시하였으며, 검액 중 약물은 자외가시부흡광도측정법, 파장 230nm에서 측정하였다. 측정된 흡광도 값으로 아래의 계산식을 통하여 이토프리드염산염의 용출률을 구하였다.

<고분자 중합체 양에 따른 용출양상 비교>

실시예 1~3에서 제조한 이토프리드염산염 서방정의 용출시험 결과 모든 검체가 서방성 용출패턴을 나타내었다. 100,000cps의 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 양이 20%인 실시예1과, 30%인 실시예2는 경우 거의 동일한 용출률을 보였으며, 40%인 실시예3은 앞의 두 검체에 비해 8시간에 10% 낮은 용출률을 보였다.

<고분자 중합체의 점도에 따른 용출양상 비교>

실시예 4~6에서 제조한 이토프리드염산염 서방정의 용출시험 결과 100,000cps의 고분자를 사용한 실시예4와, 10,000cps의 고분자를 사용한 실시예5의 용출률은 유의적인 차이를 나타내지 않았으며, 4,000cps를 사용한 실시예6은 앞의 두 검체에 비해 8시간에 5%정도 빠른 용출률을 나타내었다. 다만, 용출률이 유사한 실시예4와 실시예 5의 용출시험 중 정제의 모양을 관찰했을 때, 실시예5의 정제 모양이 용출중에 변형이 일어남을 확인할 수 있었다. 정제의 모양이 변형될 경우 체내에 투여되었을 때 급격한 약물 방출의 우려가 있다.

< 정제중량에 따른 용출양상 비교>

서방정의 정제 중량을 300mg(실시예1), 250mg(실시예7), 200mg(실시예8) 으로 각각 제조하여 용출시험한 결과 정제중량이 작을수록 용출속도가 빨라짐을 확인하였다.

<부형제 종류에 따른 용출양상 비교>

부형제로써 유당(실시예2), 미결정셀룰로오스(실시예5), 인산칼슘(실시예9)를 사용하여 제조한 서방정을 용출시험한 결과 세 검체 사이에 유의적인 용출률 차이는 나타나지 않았다. 단, 실시예 2와 실시예5의 정제 경도가 7~10kgf로 타정되는 반면에 실시예9의 정제는 4kgf로 경도가 낮아짐을 확인하였다.

<과립제조방법에 따른 용출양상 비교>

실시예 4를 습식과립법과 건식과립법으로 각각 제조하여 용출시험한 결과 표6의 결과와 같이 유의적인 차이를 보이지 않았다.

Claims (5)

1. 활성성분으로 이토프리드 또는 이토프리드의 약제학적으로 허용되는 염을 총 정제 중량에 대하여 30~70%, 친수성 고분자 중합체로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 총중량에 대하여 20~40중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 이토프리드 또는 이토프리드의 약제학적으로 허용되는 염의 서방성 제제.
   
2. 제 1항에서 이토프리드의 약제학적으로 허용되는 염이 염산염인 서방성 제제
3. 제 1항에서 친수성 고분자 중합체인 히드록시프로필메틸셀룰로오즈의 점도가 4,000cps에서 100,000cps인 이토프리드 서방성 제제
4. 활성성분으로서 이토프리드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 총중량에 대하여 30~70중량%, 친수성 고분자 중합체로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 20~40중량%를 포함하는 약제학적 조성물을 혼합한 후 물을 서서히 가하면서 추가 혼합하여 과립을 형성하는 단계, 과립물을 건조하는 단계, 건조된 과립물을 체로 내려 일정한 입도분포를 갖는 과립을 제조하는 단계, 활택제를 가하여 후혼합하는 단계, 혼합물을 타정하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 이토프리드 서방정의 제조방법.
5. 활성성분으로서 이토프리드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 총중량에 대하여 30~70중량%, 친수성 고분자 중합체로 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 20~40중량%를 포함하는 약제학적 조성물을 16?17MPa의 압력조건으로 수분을 추가적으로 부가하지 않는 환경에서 건식 슬러그(slug)화시키는 단계, 상기 슬러그를 12 ? 30 메쉬 (1.7 ? 0.6 mm)의 조건으로 과립화시킨 후 타정하여 정제층을 형성시키는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 이토프리드 서방정의 제조방법.
   
   
   

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