KR20230158919A - 레바미피드를 포함하는 경구투여용 서방성 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 레바미피드를 포함하는 경구투여용 서방성 약학 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세히는, 활성성분으로서 레바미피드; 방출조절제; 부형제; 결합제; 및 활택제를 포함하는 약학 조성물에 있어서, 상기 방출조절제는, 점도가 상이한 저점도 폴리비닐피롤리돈 및 고점도 폴리비닐피롤리돈의 조합인 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 1일 2회 투여가능하여 환자의 약물 복용 순응도가 높고, 또한 단층정 형태로 제제화할 수 있어 제조공정이 간단하고 불순물 발생 가능성이 최소화되며, 소장 상부의 국소 부위에서 흡수되는 환경에서 속방성 및 서방성 용출 패턴을 동시에 나타냄으로써 레바미피드 용출 특성이 바람직하다.
Description
본 발명은, 레바미피드를 포함하는 경구투여용 서방성 약학 조성물에 관한 것이다.
레바미피드(rebamipide)2-(1H)-퀴놀리논의 아미노산 유도체로서, 프로스타글란딘의 생성을 촉진시켜 위벽을 지키는 점막을 늘려 위점막 혈류를 증가시키는 물질로 위점막 보호, 위궤양 및 위염 치료제로 사용되며 하기 화학식 1의 구조를 갖는다.
[화학식 1]
종래의 레바미피드는 일본 에자이사에서 1일 3회 100 mg 경구 투여용으로 개발되었다. 레바미피드는 매우 난용성인 약물이며 위장관 (GI) 상부에 흡수부위가 위치하며 타 소화기관에서는 흡수가 제한되고, 치료효과도 국소에 한정되며, 위장관 상부에서의 낮은 용해도로 약물의 경구투여가 수차례 이루어질 수 밖에 없었다. 따라서 환자의 복약 편의성 및 순응도를 높이기 위해 1일 1회 혹은 1일 2회 투여가능한 제형 개발이 요구되어 왔다.
이에 따라 레바미피드를 함유하는 서방성 제제가 개발되었으나, 위체류 약물전달 시스템은 팽윤성 고분자의 사용을 필요로 하며, 사람마다 위 내용물 배출 능력 차이에 의한 위체류 시간의 편차가 크고, 레바미피드이 특성상 위산 조건 에 오래 머물러 있으면 서방성 중합체와 약물끼리 응집하여 서방출 특성을 보이지 않고 배설될 우려가 있으며, 위장에서의 팽윤으로 인한 복부 불쾌감, 음식물 영향(food effects) 등의 단점이 있다. 또한, 위체류 약물전달스템의 서방화 기술은 사용된 폴리머의 포어에서 약물이 용해되어 나오거나 또는 폴리머가 부식되면서 약물을 방출하는 특성을 갖기 때문에 약물의 초기 방출이 속방정에 비해 지연되어 신속한 약효 발현이 어려운 단점이 있다.
이러한 서방성 제제의 레바미피드의 좁은 흡수부위의 단점을 극복하고, 약효를 빠르고 지속적으로 발현시키기 위해 서방부와 속방부를 포함하는 이중층 제제의 형태를 갖는 위체류 제어 방출형 제제를 대한민국 특허등록 제10-1277021호는 개시한 바 있다. 그러나, 이들은 이중층 제제의 형태를 가지므로, 제조공정이 복잡하여 실제 생산 현장에서 적용하는데 한계가 있다. 또한, 이층정 등의 형태로 제조하게 될 경우, 정제 크기가 증가하여 노인 환자들에게 경구투여하기가 곤란한 문제점이 있다.
더욱이, 제조공정이 복잡하여 생산 현장에서 적용이 어려운 복수의 컴파트먼트(compartments)를 갖는 제제 (예를 들어, 대한민국 특허등록 제10-2112701호, 제10-1277021호 등)의 단점을 회피하기 위해서는 단일 매트릭스(monolithic matrix) 형태로 제제화할 것이 요구된다.
또한, 제제화 공정 중에 에탄올을 결합액으로 사용하여 제품내 에탄올의 잔류용매 시험의 번거로움과 또한, 에탄올에 레바미피드가 약간 녹는 물리화학적 성질로 인해 제조 공정상 주성분 유래의 불순물이 발생될 가능성이 있다. 이로 인해 최근 규제기관에서는 실제 및 잠재적 불순물, 분해생성물에 대한 높은 수준의 변이원성 자료를 요구하고 있는 추세이다.
따라서, 주성분에 영향을 최소화하고 보다 간편한 품질관리와 설비투자가 필요한 유핵정 및 이중정 장비의 사용없이 기존 제조설비를 이용하여 단층정 형태의 제조 공정 개발과 1일 1회 혹은 1 일 2회 경구투여에 적합한 레바미피드를 함유 서방성 제제를 개발할 필요성이 당업계에 존재한다.
본 발명자들은 1일 2회 경구투여에 적합한 레바미피드함유 서방정 제제를 개발하고자유핵정 장비,위체류 약물전달체 개발을 위한 이중층 장비 등 고가 장비를 사용하지 않고 통상적으로 단층정 제조 공정을 통해 간단히 제조하고자 한다.
따라서, 본 발명은 제조 공정 중 주성분에 영향을 줄 수 있고 품질관리상 잔류용매 시험의 번거로움이 있는 에탄올을 사용하지 않고 정제수를 사용한 과립제조와 방출조절제로서 저점도의 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 고점도의 폴리비닐피롤리돈을 조합 사용함으로써, 레바미비피드의 초기 용출속도와 후반 용출 제어가 가능한 1일 2회 경구투여용으로 환자의 복약 편의성 및 순응도를 높이기에 적합한 서방성 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 레바미피드를 1일 2회 용법으로 제제화하기 위해 활성성분으로서 레바미피드; 및 방출조절제로서 물과 에탄올 같은 비교적 인체에 무해한 용매에 잘 녹는 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 단층정 형태로 약물의 초기 방출을 빠르게 하여 초기 신속한 약효 발현과 레바미피드의 국소 흡수를 증진시켜 혈중농도를 유지시킬 수 있는 서방성 약학 조성물을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은 하나의 양태로서, (a) 레바미피드, 미결정셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈의 혼합물을 결합액을 사용하여 습식 과립을 제조한 후, 건조하여 과립을 제조하는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 과립을 체질하여 정립하고 활택제와 혼합한 후, 타정하는 단계를 포함하는, 1일 2회 경구투여용 단층정 형태의 제어 방출형 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 1일 2회 투여가능하여 환자의 약물 복용 순응도가 높고, 또한 단층정 형태로 제제화할 수 있어 제조공정이 간단하고 불순물 발생 가능성이 최소화되며, 소장 상부의 국소 부위에서 흡수되는 환경에서 속방성 및 서방성 용출 패턴을 동시에 나타냄으로써 레바미피드 용출 특성이 바람직하다.
도 1은 본 발명의 제제 (실시예 2-6의 정제) 및 비교예 1 (레코미드 서방정TM 150 mg, ㈜ 유한양행)을 대한민국 약전 용출시험법 제2법에 따라 붕해시험법의 제2액에서 수행된 용출시험 그래프를 나타낸다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명의 일측면은,
활성성분으로서 레바미피드; 방출조절제; 부형제; 결합제; 및 활택제를 포함하는 약학 조성물이다.
본 발명의 방출조절제제의 약학 조성물은 활성성분으로서 레바미피드 또는 이의 약학적으로허용가능한 염을 포함한다. 레바미피드는 1일 2회 경구투여 에 적합한 양으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방출조절제제의 약학 조성물은 활성성분으로서 레바미피드를 단위 정제당 100∼200mg, 바람직하게는 약 150mg을 함유할 수 있다.
본 발명의 방출조절제제의 약학 조성물은, 1일 2회 경구투여에 적합한 용출 패턴을 나타낼 수 있도록, 방출조절제로폴리비닐피롤리돈을 포함하다.
폴리비닐피롤리돈(Polyvynyl pyrrolidone, PVP)은 포비돈으로도 불리우며 선형의 1-vinyl-2pyrrolidinone의 단량체로 구성된 수용성 중합체로 중합 정도에 따라 다양한 분자량과 점도를 갖는다. 수용액서의 점도를 K-값으로 표시하며 12~120 범위이며 물과 에탄올에 잘 녹고 pH가 안정적인 성질이 있다. 폴리비닐피롤리돈의 K-값에 따라 용출율이 다르고 초반 용출율을 높이고 후반 용출율을 효과적으로 조절할 수 있고 폴리비닐필로리돈 단독 혹은 K값이 다른 폴리비닐피롤리돈 간의 조합 혹은 HPC-SL이나 HPC-L같은 중간 정도의 분자량 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 와 같은 다른 수용성 고분자와 조합하여 사용할 수 있음을 확인하였다.
여기서, 상기 폴리비닐피롤리돈은 K-값이 25 ~ 120사이의 점도를 갖는 폴리비닐피롤리딘이 바람직하며, 약 K값 30인 PVP K30과 K값이 90인 PVP K90의 폴리비닐피롤리돈의 조합이 특히 바람직하다.
상기 폴리비닐피롤리돈은 바람하게는 레바미피드 100 중량부에 대하여 3 내지 20 중량부의 범위로 존재할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 레바미피드 100 중량부에 대하여 4 내지 10 중량부의 범위로 존재할 수 있다.
상기 방출조절제는, 점도가 상이한 저점도 폴리비닐피롤리돈 및 고점도 폴리비닐피롤리돈의 조합인 것을 사용하여 하여 1일 2회 경구투여용 단층 정제 형태의 방출조절 약학 조성물을 제공한다.
여기서, ‘저점도’는 상이한 점도의 두가지 폴리비닐피롤리돈 상호 간에 같은 조건에서 상대적으로 보다 낮은 점도라는 의미이고, 마찬가지로, ‘고점도’는 상이한 점도의 두가지 폴리비닐피롤리돈 상호 간에 같은 조건에서 상대적으로 보다 높은 점도라는 의미로 정의된다.
상기 저점도 및 고점도 폴리비닐피롤리돈은 K값이 12~120 범위 이내인 것을 사용할 수 있고,
바람직한 예에서, 상기 저점도 폴리비닐피롤리돈은, 폴리비닐피롤리돈 K15, K17, K25, K30, 및 K60에서 선택되는 하나일 수 있고, K25, K30인 것이 보다 바람직하며, K30인 것이 더 바람직하다.
또한, 바람직한 예에서, 상기 고점도 폴리비닐피롤리돈은, 폴리비닐피롤리돈 K60, K85, K90, K115, 및 K120에서 선택되는 하나일 수 있고, K85, K90인 것이 보다 바람직하며, K90인 것이 더 바람직하다.
본 발명의 방출조절제제의 약학 조성물은 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 포함할 수 있다.
예를 들어, 부형제의 경우, 비제한적으로, 미결정 셀룰로오스, 규소화 미결정셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 유당, 인산이수소칼슘 또는 이의 수화물, 만니톨, 이소말트, 솔비톨, 전호화 전분, 자당, 전분 (옥수수 전분, 감자 전분 등), 락티톨, 자일리톨, 덱스트로스, 덱스트란, 베타시클로덱스티린, 락토오즈와 셀룰로오스의 혼합물, 말티톨, 저치환 히드록시프롤필셀룰로오스로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있으나, 미결정 셀룰로오스 또는 유당인 것이 바람직하고, 미결정 셀룰로오스인 것이 더 바람직하다.
상기 부형제는 바람직하게 레바미피드 100 중량부에 대하여 20 내지 45 중량부 범위로 존재할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 레바미피드 100 중량부에 대하여 25 내지 40 중량부의 범위로 존재할 수 있다.
상기 결합제의 경우, 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 및 유드라짓 RS PO[에틸 아크릴 레이트, 메틸 메타크릴레이트, 및 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 1 : 2 : 0.1 몰비의 공중 합체(Poly(ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonioethyl methacrylate chloride) 1 : 2 : 0.1]로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 선택된 결합제를 에탄올 또는 물에 용해시켜 사용할 수 있고 사용량은 특별히 제한되는 것은 아니며 제제학 분야에서 통상적으로 사용되는 양으로 사용될 수 있다.
상기 활택제는 스테아린산 또는 이의 염 (예를 들어, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘 등),메타규산알루민산 또는 이의 염, 스테아릴푸마르산 또는 이의 염 (스테아릴푸마르산 나트륨 등), 경질 무수규산, 팔미트산, 폴리에틸렌글리콜, 콜로이드성 이산화규소, 및 탤크로 구성되는 군으로부터 어느 하나 이상을 사용할 수 있으나, 이에 한정된 것은 아니다. 또한, 사용량은 특별히 제한되는 것은 아니며 제제학 분야에서 통상적을 사용되는 양으로 사용될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 조성물은, 레바미피드 150mg; 미결정셀롤로오스 또는 유당 2.2 ~ 50mg; 폴리비닐피롤리돈 1.65 ~ 10 mg; 결합제 3 ~ 10 mg; 및 활택제 3 ~ 15mg으로 구성된 것일 수 있으나, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은, 소장 상부의 국소 부위에서 흡수되는 환경에서 속방성 및 서방성 용출 패턴을 동시에 나타냄으로써 1일 2회 투여되는 제제 (즉, 레코미드 서방정 TM 150 mg, 유한양행))와 동등한 용출 양상을 확보할 수 있다.
또한, 본 발명의 방출조절제제의 약학 조성물은 1일 2회 경구투여용 약학 조성물로서, 레바미피드의 흡수 부위인 소장 상부 환경(즉, 대한민국 약전 붕해시험법의 제2액의 환경)에서 속방성 및 서방성 용출 패턴을 동시에 나타냄으로 써, 투여시 즉각적인 치료효과 및 활성성분의 지속적인 방출에 따른 지속적 치료효과를 나타낸다. 즉, 본 발명의 방출조절제제의 약학 조성물은 대한민국 약전 용출시험법 제2법에 따라 붕해시험법의 제2액에서 수행된 용출시험에서, 시험시작 후 2시간 동안의 레바미피드의 누적 용출율이 28 중량% 이상 55 중량% 미만이고; 시험시작 후 8시간 동안의 레바미피드의 누적 용출율이 85% 이상인 용출 패턴을 나타낸다.
나아가, 본 발명의 방출조절제제의 약학 조성물은 노인 환자들도 복용하기에 적합한 중량 (예를 들어, 210~230mg) 및 크기 (예를 들어, 약 8 ∼9 mm의 직경)로 만들어 한국오츠카 ㈜)의 1일 2회 제형으로 중량 422 mg, 단축크기: 13.7 mm, 장축크기: 7.2 mm, 두께: 4.9 mm인 무코스타 서방정 TM 보다 중량 및 크기를 낮추어 제제화함으로써, 환자의 약물 순응도를 높일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은,
(a) 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 미결정 셀룰로오스 또는 유당; 저점도 폴리비닐피롤리돈 및 고점도 폴리비닐피롤리돈의 혼합물에 결합제를 용매에 용해시킨 결합액을 사용하여 습식 과립을 제조한 후, 건조하여 과립을 제조하는 단계; 및
(b) 단계(a)에서 얻어진 과립을 활택제와 혼합한 후, 타정하는 단계를 포함하는, 1일 2회 경구투여용 단층 정제 형태의 방출조절제제의 약학 조성물의 제조방법이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 방출조절제로서 폴리비닐피롤리돈을 사용함으로써, 일반적으로 사용되는 정제 제조공정을 통하여 1일 2회 투여용 단층정 형태로 제제화할 수 있다. 즉, 본 발명의 약학 조성물은 1일 2회 투여용 단층정 형태를 가짐으로써, 일반적으로 사용되는 정제 제조공정을 통하여 간단하게 제조할 수 있어 생산 현장에서 용이하게 적용할 수 있다.
특히, 용출 특성, 유동성, 보관 안정성 등의 개선 목적으로, 상기 폴리비닐피롤리돈은 점도가 상이한 저점도 폴리비닐피롤리돈 및 고점도 폴리비닐피롤리돈의 조합인 것을 사용할 수 있다.
상기 결합액에 사용하는 용매는 에탄올 또는 물을 사용할 수 있고, 물인 것이 더 바람직할 수 있다. 왜냐하면, 레바미피드는 수용성 환경에서 낮은 용해도를 보이며 디메틸포름아미드(dimethylformamide) 내에서는 용해되며, 물에서는 실제로 불용성이나 메탄올이나 에탄올에서는 아주 조금만 용해되는 성질이 있는데, 결합액 제조시 에탄올이 사용될 수 있으나 에탄올 사용으로 주성분 용해에 따른 실제 및 잠재적 불순물, 분해생성물 발생 가능성이 있어 이를 최소화하기 위해 정제수를 사용함으로써 불순물 발생을 최소화하여 품질강화 효과 및 완제품 생산 시 잔류용매 분석시험 배제가 가능하기 때문이다.
상술한 것 이외의 보다 상세한 제조공정은, 통상적으로 제제학 분야에서 널리 사용되는 정제 제조공정을 통하여 제조할 수 있다.
예를 들어, (a) 레바미피드, 폴리비닐피롤리돈과 부형제 (미결졍셀룰로오스 또는 유당 또는 이들 혼합물)을 균질하게 혼합하고 이들 혼합물에 히드록시프로필셀룰로오스에 정제수를 가해 만든 결합액을 가해 습식 과립을 제조한 후, 60℃에서 2~5시간 건조하고, 건조가 끝난 혼합물을 체질하여 정립하여 과립을 제조하는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 과립을 부형제 (미결졍셀룰로오스 또는 유당 또는 이들 혼합물)와 활택제를 혼합한 후, 타정 하는 단계 등을 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
비교예
비교예
1
레코미드 서방정TM 150 mg, ㈜ 유한양행
실시예
1:
방출조절제에
따른 서방성 정제의 제조 및 평가
(1) 서방성 정제의 제조
하기 표 1에 기재된 원료성분 및 함량에 따라 레바미피드를 함유하는 서방성 단층 정제를 제조하였다. 표 1에 기재된 각 성분의 함량은 단위 정제당 중량 (mg)을 나타낸다. 레바미피드 및 방출조절제로 폴리비닐피롤리돈 (PVP K90, PVP K30), 히드록시에틸셀룰로오스 (Natrosol 250H, Ashland, 2,000 mPa.s), 히드록시프로필메칠셀룰로오스 (HPMC 4,000 mPa.s)를 사용하였으며 부형제로 유당을 균일하게 혼합하였다. 히드록시프로필 셀룰로오스를 물에 용해시켜 결합액을 제조하였다. 상기 혼합물에 상기 결합액을 사용하여, 고속 혼합기(high shear mixer, 세종)를 사용하여 연합한 후, 습식 과립을 제조하였다. 상기 제조된 과립을 60℃에서 4~8시간 건조한 다음 체질하여 정립하여 과립을 제조한 후, 활택제 (콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘)와 균일하게 혼합한 후, 총중량이 220mg이 되도록 타정기(세종)로 타정하여 단층 정제를 제조하였다.
(2) 서방성 정제의 평가
레바미피드는 주로 소장 상부에서 약물 흡수가 이루어지기 때문에, 용출액을 pH6.8한 붕해시험법의 제2액을 사용하여 대한민국 약전 용출 시험법 제2법에 따라 37℃에서 75 rpm으로 패들을 회전하면서 용출시험을 수행하였다. 시험시작 후, 0.5, 1, 2, 4, 5 및 8시간에 걸쳐 용출액을 취하여, 하기 조건과 같이 고속액체크 로마토그래피(HPLC)로 레바미피드의 용출율을 측정하였다. 비교예 1로서, 시중에서 시판중인 레바미피드 150 mg 서방정제 (레코미드 서방정 150밀리그램, ㈜유한양행)을 구입하여 용출시험을 진행하였다.
[HPLC 조건]
- 검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장: 254 nm)
- 컬럼: 5μm C18-L, 4.6X150 mm 또는 이와 유사한 컬럼
- 이동상: 물, 아세토니트릴, 및 아세트산을 70:30:1의 중량비로 혼합하여 제조
- 유속: 1.5 mL/분
- 온도: 약 25℃
상기와 같이 수행된 용출시험 결과는 다음 표 2와 같다.
상기 표 2의 용출결과에서 확인할 수 있는 바와 같이, PVP K30 (K값 30)과 PVP K90 (K값 90)의 폴리비닐피롤리돈 (PVP, 포비돈)과 히드록시에틸셀룰로오스 (2,000 mPa.s), 히드록시프로필메칠셀룰로오스 (4,000 mPa.s)의 다양한 점도로 구성된 방출조절제로 사용하여 제조한 서방정제의 용출패턴을 확인하였다.
실시예 1-1의 정제는 점도가 2,000 mPa.s로 높음에도 불구하고 초기 약물 방출부터 높아 서방성 제제를 위한 방출조절제로 부적합을 보였다. 실시예 1-2는 초기 용출율와 후반 용출율이 낮으며 8시간 지난 후에도 85% 이상의 완전한 약물 방출이 되지 않았다. 이에 반해 실시예 1-3은 실시예 1-2에 사용된 PVP K90에 비해 낮은 K값과 분자량이 작은 PVP K30을 사용한 경우로 비교예 1과 유사한 용출패턴을 보이고 있으나 4시간대에 다소 높은 용출양상을 보이고 있다. 실시예 1-4는 초기 용출과 후반용출을 비교예 1과 비교할 경우 비교예 비해 낮은 용출율을 보이고 있다. 실시예 1-5의 경우, 고점도의 히드록시프로필메칠셀룰로오스 (4,000 mPa.s)과 K값이 낮고 평균분자량이 50,000가량인 PVP K30을 적당 비율 혼합을 통해 용출율이 제어될 수 있음을 확인하였다.
위 결과를 통해, 실시예 1-1과 1-4의 결과에서 점도가 다소 높은 셀룰로오스 계열의 고분자라 할지라도 종류에 따라 용출율이 현저하게 높거나 낮은 결과를 보이고 있다. 또한, 폴리비닐피놀리돈의 경우에서도 점도 증감에 따라 용출율의 증감을 확인할 수 있었다. 이와 더불어 점도가 다른 계열의 고분자라 할지라도 위 고분자들의 단독 또는 적절한 혼합을 통해 용출율이 개선될 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 2: 방출조절제에 적절한 배합에 따른 서방성 정제의 제조 및 평가
(1) 서방성 정제의 제조
하기 표 3에 기재된 원료성분 및 함량에 따라 레바미피드를 함유하는 단층 형태의 서방성 정제를 제조하였다. 표 3에 기재된 각 성분의 함량은 단위 정제당 중량 (mg)을 나타낸다. 레바미피드 및 방출조절제로 폴리비닐피롤리돈계열의 PVP K90과 PVP K30을 적절한 비율로 배합하여 첨가하고 부형제로 미결정 셀룰로오스, 및/ 또는 유당을 균일하게 혼합하였다. 히드록시프로필 셀룰로오스를 물에 용해시켜 결합액을 제조하였다. 상기 혼합물에 상기 결합액을 사용하여, 고속 혼합기 (high shear mixer, 세종)를 사용하여 연합한 후, 습식 과립을 제조하였다. 상기 제조된 과립을 60℃에서 4~8시간 건조한 다음, 활택제(콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘)와 균일하게 혼합한 후, 총중량이 220mg이 되도록 타정기 (세종)로 타정하여 단층 정제를 제조하였다.
(2) 서방성 정제의 평가
실시예 1의 (2)와 동일한 방법으로, 실시예 2-1 내지 2-9 정제에 대한 용출시험을 진행하였다.
또한, USP 39 Assessment of Drug Product Performance에 따라 상기 용출시험의 결과를 비교하기 위하여 유사성인자 (f2)를 수식을 이용하여 계산하였다. 유사성인자 (f2) 값이 50 이상이면 비교하는 두 용출 프로파일 (Test, Reference)이 동등성 또는 유사성이 보증된다. 유사성인자 (f2)를 구하는 수식은 아래와 같다. 그 결 과를 표 4에 나타내었다.
(상기 식에서 Rt는 n 시점에서 용출된 비교예의 약물의 누적 백분율을 의미하고 Tt는 n시점에서 용출된 실시예의 약물 누적 백분율이다. n은 비교 시점의 수를 의미한다. 하기 표 4에서 n은 1 내지 6의 정수이다)
실시예 1의 결과를 바탕으로 비교예 1과 유사한 용출양상을 얻고자 K값이 각각 30과 90인 폴리비닐피롤리돈 계열의 PVP K30과 PVP K90을 적절한 비율로 배합 그리고 부형제로 유당과 미결정셀룰로오스를 사용하여 용출율에 미치는 영향을 평가하였다.
실시예 2-1 및 2-3은 부형제로 유당을 사용하고 방출조절제로 PVP K90과 PVP K30의 중량비가 약 1:1 경우와 1:3인 경우로 용출패턴을 비교한 결과, 1:1로 조정한 실시예 2-1의 경우, 초기 용출율과 후반 용출율이 다소 낮게 나타났으나 1:3으로 조정한 실시예 2-2와 2-3의 경우가 약간 더 높은 용출을 보였다. 이는 K값이 낮고 분자량이 적은 PVP K30의 중량 비율이 PVP K90에 비해 높아 용출율에 영향을 미침을 알 수 있었다. 또한, 실시예 2-3의 경우, 방출조절제로 사용된 PVP K90과 PVP K30의 중량비가 1:3으로 동일하나 사용된 폴리비닐피롤리돈의 총량이 6.6 mg으로 10mg 사용된 실시예 2-2에 비해 후반 용출율이 약간 높았으며 비교예 1과 유사한 용출 양상을 확인하였다.
실시예 2-4 및 2-6은 실시예 2-1 및 2-3과 같이 PVP K90과 PVP K30의 폴리비닐피롤리돈의 중량비를 동일하게 1:1 및 1:3으로 맞추고 부형제로 유당 대신 미결정셀룰로오스를 사용시 용출패턴에 미치는 영향을 확인한 결과, 미결정셀룰로오스가 유당에 비해 크나큰 차이는 없으며 전체적인 용출양상이 크게 변하지 않음을 알 수 있었다.
실시예 2-7 및 2-8은 PVP K90과 PVP K30이 1:3의 동일 중량비에서 사용된 유당과 미결정셀롤로오스의 중량 비율에 따라 용출율이 약간 조정됨이 확인되었다. 실시예 2-7의 경우 유당과 미결정셀로오스의 양 6.8mg과 유당 50mg으로 미결정셀룰로오스 비율이 실시예 2-8에 비해 다소 높아 초기 및 중반 용출율이 다소 높아지는 현상을 보였다. 상대적으로 미결정셀롤로오스에 비해 유당비율이 높은 실시예 2-8은 초기 용출이 실시예 2-7에 비해 다소 낮아지나 비교예 1과 유사한 용출패턴을 확인 할 수 있다. 따라서, 미결정셀롤로오스와 유당의 비율조정을 통해서도 용출율 제어가 가능함을 확인하였다.
또한, 실시예 2-9의 경우, HPC-L같은 중간 정도의 분자량 140,000의 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 다른 수용성 고분자와 K값 90을 갖는 폴리비닐피롤리돈 계열의 PVP K90과 조합을 통해서도 비교예 1과 유사한 용출패턴이 구현됨을 확인할 수 있다.
이러한 결과를 바탕으로, 방출조절제로 K-값이 25 ~ 120사이의 점도를 갖는 폴리비닐피롤리딘이 방출조절제로 사용될 수 있고 특히, PVP K90과 PVP K30의 중량비가 1:1에서 1:3이고 레바미피드 100 중량부에 대하여 1.1 ~ 1.67 : 3.3 ~ 5.0 중량부의 범위로 존재하고 부형제로 미결정셀롤로오스 및 유당은 레바미피드 100 중량부에 대하여 20 내지 45 중량부 범위로 각각 단독으로 사용하거나 이들의 적당한 배합을 통해서 비교예 1과 같이 신속한 초기 약물 방출과 12시간내에 약물이 완전 방출하는 서방화가 이루어지는 용출양상이 확인할 수 있었다.
또한, 상기 용출시험의 결과를 비교하기 위하여 유사성인자 (f2)를 수식을 이용하여 계산하였다. 유사성인자 (f2) 값이 50 이상이면 비교하는 두 용출 프로파일 (Test, Reference)이 동등성 또는 유사성이 보증된다. 표 4에 나타난 바와 같이 실시예 2-1 및 실시예 2-9의 용출결과를 볼 때 모든 실시예에서 8시간내에 80% 이상의 용출율 나타냄과 동시에 유사성인자 (f2) 값이 50 이상으로 비교예 1과 용출율이 동등함을 확인할 수 있다.
특히, 도 1에 나타낸 바와 같이, 실시예 2-6은 유사성인자 (f2)값이 86.2로 가장 높은 수치롤 보여 비교예 1과 가장 유사한 용출 프로파일의 결과를 얻을 수 있다.
실시예
3: 유동성 평가를 위한 서방정 제조
(1)
서방성 정제의 제조
실시예 2에서 기술된 제조방법으로 실시예 2-6은을 제조하였으며, 비교예 1은 방출조절제로 저점도의 히프로멜로오스 (HPMC 2208, 100 mPa.s)과 유당을 사용하고 결합액 제조시 용매로 에탄올 사용한 것을 제외하고 전체적인 제조방법은 실시예 2에서 기술된 제조방법과 동일하다. 구체적으로, 레바미비드 150 mg, 방출조절제로 히프로멜로오스 (HPMC, 100 mPa.s) 10mg, 유당 42 mg 균일하게 혼합하였다. 히드록시프로필 셀룰로오스 6.5mg을 에탄올에 용해시켜 결합액을 제조하였다. 상기 혼합물에 상기 결합액을 사용하여, 고속 혼합기 (high shear mixer, 세종)를 사용하여 연합한 후, 습식 과립을 제조하였다. 상기 제조된 과립을 60℃ 에서 4~8시간 건조한 다음, 활택제(콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘)와 균일하게 혼합한 후, 총 중량이 220 mg이 되도록 타정기 (세종)로 타정하여 단층정 형태의 서방정 정제를 제조하였다
(2)
유동성 평가
과립 또는 최종 조성물의 유동성은 제조한 정제 특성(질량, 경도 등)의 편차 또는 혼합 및 함량 균일성과 관련한 제품의 품질 문제를 일으킬 수 있으므로 대표 실시예 2-6과 비교예 1의 유동성을 평가하고자 한다. 유동성 평가는 Carr's Index라는 압축성 지수로 평가되는데 압축성 지수는 미국 약전<USP 31, vol. 1, test <1174), The United States Pharmacopeia Convention, 2008>을 사용하고, 최종 혼합물의 겉보기 밀도(B/D) 및 탭 밀도 (T/D) 둘 모두를 측정함으로써 평가하였다.
1) 겉보기밀도 (부피밀도, Bulk Density, B/D) 측정
부피밀도는 100ml 메스실린더에 혼합물을 100ml까지 고르게 채운 후 100ml에 채워진 혼합물의 내용량을 측정하여 밀도를 산정하였다 (밀도=질량/부피).
2) 탭 밀도(Tap density, T/D) 측정
탭 밀도는 100ml 메스실린더에 혼합물을 100ml까지 고르게 채운 후 10cm높이로 부피변화가 없을 때까지 두드렸을 때 부피와 중량을 측정하여 밀도를 산정하였다.
3) Carr's Index (CI)I계산
Carr's Index는 분말의 흐름성을 나타내는 지표로, B/D 값과 T/D값에 근거한 수치이며, 낮을수록 흐름성이 좋다. 압축성 지수는 하기 식을 통해 산출될 수 있다.
Carr's Index = (tapped density - bulk density) x 100 / tapped density
압축성 지수 값에 따른 유동성의 평가기준을 하기 표 5에 나타내었다.
실시예 2-6과 비교예의 유동성 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
상기 표 6에 나타난 바와 같이, 활택제를 첨가한 최종 혼합물의 비교예 1과 실시예 2-6의 경우, 분말의 흐름성을 나타내는 Carr's Index가 비교예는 16으로 양호했으며 실시예 2-6은 14로 좋음 상태로 유지되어 실시예가 약간 우수하고 전반적으로 두 제제 우수한 흐름성을 가짐으로 제조의 편의성과 함량 균일성이 확보됨을 확인할 수 있었다.
Claims (13)
- 활성성분으로서 레바미피드;
방출조절제;
부형제;
결합제; 및
활택제를 포함하는 약학 조성물에 있어서,
상기 방출조절제는, 저점도 폴리비닐피롤리돈 및 고점도 폴리비닐피롤리돈의 조합인 것을 특징으로 하는 1일 2회 경구투여용 단층 정제 형태의 방출조절제제의 약학 조성물. - 청구항 1에 있어서, 상기 고점도 폴리비닐피롤리돈은 K값 60 이상의 폴리비닐피롤리돈인 것을 특징으로 하는 1일 2회 경구투여용 단층 정제 형태의 방출조절제제의 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 저점도 폴리비닐피롤리돈은, K값 30 이하의 폴리비닐피롤리돈인 것을 특징으로 하는 1일 2회 경구투여용 단층 정제 형태의 방출조절제제의 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 고점도 폴리비닐피롤리돈 1 중량부에 대하여 상기 저점도 폴리비닐피롤리돈은 1 ~ 4 중량부 범위 이내인 것을 특징으로 하는 1일 2회 경구투여용 단층 정제 형태의 방출조절제제의 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 부형제는 레바미피드 100 중량부에 대하여 20 내지 45 중량부 범위이내인 것을 특징으로 하는 1일 2회 경구투여용 단층 정제 형태의 방출조절제제의 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 부형제는 미결정셀룰로오스, 규소화 미결정셀룰로오스, 결정 셀룰로오스, 유당, 인산이수소칼슘 또는 이의 수화물, 만니톨, 이소말트, 솔비톨, 전호화 전분, 자당, 전분 (옥수수 전분, 감자 전분 등), 락티톨, 자일리톨, 덱스트로스, 덱스트란, 베타시클로덱스티린, 락토오즈와 셀룰로오스의 혼합물, 말티톨, 저치환 히드록시프롤필셀룰로오스으로 구성되는 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 1일 2회 경구투여용 단층 정제 형태의 방출조절제제의 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스; 포비돈; 및 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드의 1 : 2 : 0.1 몰비의 공중합체로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는것을 특징으로 하는 1일 2회 경구투여용 단층 정제 형태의 방출조절제제의 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 활택제가 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산 마그네슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 스테아르산, 및 탤크로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 1일 2회 경구투여용 단층 정제 형태의 방출조절제제의 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 레바미피드 150mg; 미결정셀롤로오스 또는 유당 2.2 ~ 50mg; 폴리비닐피롤리돈 1.65 ~ 10 mg; 결합제 3 ~ 10 mg; 및 활택제 3 ~ 15mg으로 구성된 1일 2회 경구투여용 단층 정제 형태의 방출조절제제의 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서, 대한민국 약전 용출시험법 제2법에 따라 붕해시험법의 제2액에서 수행된 용출시험에서, 시험시작 후 2시간 동안의 레바미피드의 누적 용출율이 28 중량% 이상 55 중량% 미만이고, 시험시작 후 8시간 동안의 레바미피드의 누적 용출율이 85% 이상인 용출 패턴을 가지는 1일 2회 경구투여용 단층 정제 형태의 방출조절제제의 약학 조성물.
- (a) 레바미피드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 미결정 셀룰로오스 또는 유당; 저점도 폴리비닐피롤리돈 및 고점도 폴리비닐피롤리돈의 혼합물에 결합제를 용매에 용해시킨 결합액을 사용하여 습식 과립을 제조한 후, 건조하여 과립을 제조하는 단계; 및
(b) 단계(a)에서 얻어진 과립을 활택제와 혼합한 후, 타정하는 단계를 포함하는, 1일 2회 경구투여용 단층 정제 형태의 방출조절제제의 약학 조성물의 제조방법. - 청구항 11에 있어서, 결합액에 사용하는 용매는 에탄올 또는 물인 것을 특징으로 하는 1일 2회 경구투여용 단층 정제 형태의 방출조절제제의 약학 조성물의 제조방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 고점도 폴리비닐피롤리돈은 K값 60 이상인 것을 특징으로 하는 1일 2회 경구투여용 단층 정제 형태의 방출조절제제의 약학 조성물의 제조방법.
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|---|---|---|---|
| KR1020220058646A KR20230158919A (ko) | 2022-05-12 | 2022-05-12 | 레바미피드를 포함하는 경구투여용 서방성 약학 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
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| KR1020220058646A KR20230158919A (ko) | 2022-05-12 | 2022-05-12 | 레바미피드를 포함하는 경구투여용 서방성 약학 조성물 |
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|---|---|---|---|---|
| KR102112701B1 (ko) | 2018-03-30 | 2020-05-20 | 원광대학교산학협력단 | 위체류 제어 방출형 제제 |
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2022
- 2022-05-12 KR KR1020220058646A patent/KR20230158919A/ko unknown
Patent Citations (1)
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| KR102112701B1 (ko) | 2018-03-30 | 2020-05-20 | 원광대학교산학협력단 | 위체류 제어 방출형 제제 |
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