CN111053749A

CN111053749A - 一种普瑞巴林缓释组合物及其制备方法

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Publication number: CN111053749A
Application number: CN201811202248.0A
Authority: CN
Inventors: 朱朝露; 卢迪; 吴昀
Original assignee: Mitralign Inc
Current assignee: Mitralign Inc
Priority date: 2018-10-16
Filing date: 2018-10-16
Publication date: 2020-04-24
Anticipated expiration: 2038-10-16
Also published as: CN111053749B

Abstract

本发明提供了一种普瑞巴林缓释组合物，其包含：（a）活性成分，所述活性成分包含普瑞巴林或其药学上可接受的盐、或水合物；（b）基质形成剂；（c）溶胀剂；（d）填充剂和（e）凝胶剂；其中，所述溶胀剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、聚氧乙烯中的一种或至少两种的组合。填充剂，包括微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉中的一种或多种组合。本发明提供的普瑞巴林缓释组合物，其接触水性介质可快速体积膨胀，超过人体胃幽门直径（13mm），因此可以延长胃排空时间以增加普瑞巴林在胃中的滞留时间，提高了普瑞巴林在小肠和升结肠中的吸收；同时，本发明提供的普瑞巴林缓释组合物实现了24小时缓慢释放，可以实现QD（每日一次）给药，减少服药次数，提高病人的依从性。

Description

一种普瑞巴林缓释组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及普瑞巴林制剂技术领域，特别是涉及一种普瑞巴林缓释组合物及其制备方法。

背景技术

普瑞巴林用于治疗与糖尿病性周围神经病（DPN）相关的神经性疼痛和疱疹后神经痛（PHN）。该药作为钙离子通道调节剂，抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的α2-δ亚基。减少钙离子内流，随之减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质等兴奋性神经递质的释放，从而有效控制神经病理性疼痛，并具有抗焦虑、抗惊厥的作用。

临床研究表明，普瑞巴林在胃肠道的吸收是不均一的，其在人类的小肠和升结肠中吸收良好，但很少在结肠肝曲外的肠段被吸收。这表示普瑞巴林的平均吸收窗约为6小时或更短，因此若将普瑞巴林制成常规的缓释剂型，超过6小时后制剂通过结肠肝曲，释放的药物将无法被有效吸收，造成药物的浪费。因此如何提高普瑞巴林在小肠和升结肠中的吸收，成为本领域技术人员亟待解决的技术问题。

发明内容

本发明实施例的目的在于提供一种普瑞巴林缓释组合物，以提高普瑞巴林在小肠和升结肠中的吸收。同时，本发明还提供了普瑞巴林缓释组合物的制备方法。具体技术方案如下：

本发明首先提供了一种普瑞巴林缓释组合物，其包含：

（a）活性成分，所述活性成分包含普瑞巴林或其药学上可接受的盐、或水合物；

（b）基质形成剂；

（c）溶胀剂；

（d）填充剂；和

（e）凝胶剂；

其中，所述溶胀剂包含交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、聚氧乙烯中的一种或至少两种的组合；优选地，所述溶胀剂包含羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、聚氧乙烯中的至少一种；更优选地，所述溶胀剂包含聚氧乙烯。

普瑞巴林，化学名为：(S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，化学结构式如下：

在本发明中，普瑞巴林作为原料药可以采用已知的方法来制备，也可以通过商业途径获得，无论采用何种方式获得，对于所属领域技术人员来说都是容易实现的，因此本发明在此不进行赘述。在本发明的一些具体实施方式中，普瑞巴林作原料药是通过商业途径获得的。

在本发明中，普瑞巴林药学上可接受的盐是指可药用的酸和碱的加成盐；这样的可药用盐包括诸如以下的酸的盐：盐酸、磷酸、氢溴酸、硫酸、亚硫酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、氢碘酸、链烷酸( 诸如乙酸、HOOC-(CH₂)n-COOH(其中n 0～4)) 等。这样的可药用盐还包括诸如以下的碱的盐：钠、钾、钙、铵等。本领域技术人员知晓多种无毒的可药用加成盐。

在本发明中，水合物表示药物（例如普瑞巴林）和化学计量或非化学剂量的水的分子配合物。

在本发明的一些具体实施方式中，基于所述普瑞巴林缓释组合物的总重量，所述活性成分的重量百分数可以为5%-50%、10%-35%、20%-30%、或25%-30%等。

在本发明的一些具体实施方式中，活性成分除了包含普瑞巴林或其药学上可接受的盐、或水合物以外，还可以任选地包括至少一种与普瑞巴林具有协同治疗作用的其它化合物。

在本发明中，基质形成剂用于为组合物提供结构完整性并有助于控制或延长药物释放的速率及其它功用。本领域技术人员可以根据本发明在此对于基质形成剂的作用的描述来选择合适的基质形成剂。在本发明的一些具体实施方式中，基于所述普瑞巴林缓释组合物的总重量，所述基质形成剂的重量百分数为5%-40%、15%-35%或15%-30%等。

在本发明的一些具体实施方式中，基质形成剂可以选自聚醋酸乙烯酯和聚乙烯基吡咯烷酮的混合物。聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)为1-乙烯基-吡咯烷-2-酮的均聚物，分子量Mw通常为约1×10³至约1×10⁷、约2.5×10³至约3×10⁶或约1×10⁴至约1×10⁵。聚乙烯基吡咯烷酮可得自BASF，其商品名为KOLLIDON®，可得自ISP，其商品名为PLASDONE®。聚醋酸乙烯酯(PVAc)为乙酸乙烯酯的均聚物，分子量Mw通常为约1×10⁵至约1×10⁶。以PVAc和PVP的总重量为基准，基质形成剂可包含重量百分数为：0%-90%、20%-90%、60%-90%、70%-85%的PVAc。在本发明的一些具本实施方式中，基质形成剂得自BSAF，其商品名为Kollidon® SR，标称为PVAc 和PVP的80/19(w/w)混合物。

在本发明中，溶胀剂可从胃液吸水，从而导致普瑞巴林缓释组合物的尺寸膨胀，可能性地，还可以通过例如产生通道或通过形成亲水胶体而影响药物释放速率。溶胀剂可溶于水或不溶于水。在本发明的一些具体实施方式中，基于所述普瑞巴林缓释组合物的总重量，所述溶胀剂的重量百分数可以为6.5%-70%、9%-29%等。专利CN101330907A中记载，溶胀剂必然包含交联聚乙烯吡咯烷酮（也称为交联聚维酮）；发明人通过大量试验，意外地发现，在不采用交联聚乙烯吡咯烷酮，而采用交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、聚氧乙烯中的一种或至少两种的组合作为膨胀剂的情况下，同样能够使得普瑞巴林缓释组合物在接触水性介质时可快速体积膨胀，并且膨胀的尺寸可以达到、甚至好于上述专利的记载。同时，交联聚维酮中含有氧化物，对组合物的稳定性造成一定的影响，不利于制剂的储存。

需要说明的是，本发明所采用的溶胀剂交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、聚氧乙烯均为常用的药用辅料，对于所属领域技术人员来说，熟知它们的结构、性质及获得途径，并最终用于实现本发明的技术方案。

本发明中的填充剂，可以改变(例如延长)组合物的药物释放特性，保持药物释放，还可以改变（例如增加）普瑞巴林缓释组合物的体积、重量，从而便于组合物后续的成型，例如压片等。填充剂通常为水溶性和水不溶性两种，水溶性填充剂通过溶解形成骨架材料中的孔隙从而加快溶出；水不溶性填充剂通过本身吸水膨胀，加快水份进入骨架材料中，从而加工溶出。在本发明的技术方案中，可以选择所属技术领域常用的填充剂，包括但不限于微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、二水合磷酸钙、无水磷酸氢钙中的一种或至少两种的组合。在本发明的一些具体实施方式中，基于所述普瑞巴林缓释组合物的总重量，所述填充剂的重量百分数可以为5%~40%、10%~35%或15%~30%。

进一步地，当溶胀剂包含聚氧乙烯，同时含有填充剂时，基于此制备的普瑞巴林缓释组合物，其体积膨胀速度更快，尤其是当填充剂包含微晶纤维素时，基于此制备的普瑞巴林缓释组合物，在接触水性介质2h后，其尺寸就膨胀到13mm以上，甚至13.5mm以上，并且片剂能保持良好的硬度，这个结果是非常惊人，同时也非常有用的；所属领域技术人员均知，尺寸越早膨胀到13mm，就更有利于普瑞巴林缓释组合物滞留在胃中，从而提高普瑞巴林的吸收；而在短短的2h，组合物尺寸就达到13mm，将更能够保证普瑞巴林缓释组合物滞留在胃中；片剂拥有良好的硬度，延长了片剂形状的维持时间，进一步保证了组合物在胃中的滞留时间，达到缓释的效果。本发明中，组合物“尺寸”对应于剂型的具有最小面积的横截面的最长线性尺寸。

在本发明的一些具体实施例中，填充剂选自微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉中的一种或多种，优选地，填充剂为微晶纤维素。

在本发明中，凝胶剂其可改变(例如延长)组合物的药物释放特性。凝胶剂包括通常具有低水溶性(例如微溶至难溶)的合成聚合物和/或天然聚合物。当接触水时，该凝胶剂形成粘性混合物(粘度大于水)，延长药物，例如普瑞巴林从组合物中释放的时间。在本发明的一些具体实施方式中，基于所述普瑞巴林缓释组合物的总重量，所述凝胶剂的重量百分数可以为1%-30%、3%-20%或4%-14%等。

在本发明的一些具体实施方式中，凝胶剂选自卡波姆、多糖中的一种或其组合，优选地，凝胶剂为卡波姆。

卡波姆为丙烯酸键合烯丙基蔗糖或季戊四醇烯丙醚的高分子聚合物。按干燥品计算，含羧酸基（-COOH）个般为56.0%-68.0%。卡波姆数的均分子量为约1×10⁵至约1×10¹⁰或约7×10⁵至约4×10⁹。

多糖（polysaccharide）是由糖苷键结合的糖链，至少要超过10个的单糖组成的聚合糖高分子碳水化合物；在本发明中，所采用的代表性多醣类可以包括原胶、菊粉、瓜耳树胶、壳聚糖、角豆胶、角叉菜胶中的一种或其组合。

黄原胶，也被称为玉米糖胶，为分子量Mw为约2×10⁶的多醣。菊粉，也被称为寡果酸和聚果糖，为一类天然多醣，一般菊粉中的D-果糖片段的个数在2至约140，通常在约25至约30的范围内。瓜耳树胶为分子量Mw为约2×10⁵的亲水胶体态多醣。壳聚糖为一类难溶于水的多醣类，由β-D-葡萄糖胺和N-乙酰基-β-D-葡萄糖胺的共聚物组成，数均分子量通常为约1×10⁴至约1×10⁶。角豆胶为天然多醣类，与瓜耳胶类似，角豆胶为半乳甘露聚糖，其分子量Mw在约5×10⁴至约3×10⁶的范围内。角叉菜胶，俗称卡拉胶，它的化学结构是由半乳糖及脱水半乳糖所组成的多糖类硫酸酯的钙、钾、钠、铵盐。由于其中硫酸酯结合形态的不同，可分为：κ-型、ι-型、λ-型等。角叉菜胶可以以基于与水混合时的凝胶类型、水性溶度和粘度的多种等级来选择。需要说明的是，上述的多糖均为商品化的产品，对于所属领域技术人员来说，是容易获得并用于实现本发明的。

在本发明的一些具体实施方式中，普瑞巴林缓释组合物还可以包含润滑剂，其有助于包括组分混合、压片等各种加工步骤；例如润滑剂可使压片时压力分布均匀，并使片剂的密度均匀；将片剂由模孔中推出所需之力减小。润滑剂可能存在的另一个作用是改善片剂的外观，使片剂表面光亮、平整。在本发明的技术方案中，可以选择所属技术领域常用的润滑剂，包括但不限于硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯和聚乙二醇中的一种或至少两种的组合，更优选为硬脂酸镁。在本发明的一些具体实施方式中，基于所述普瑞巴林缓释组合物的总重量，所述润滑剂的重量百分数可以为0.1%-1.5%或0.5%-1%等。

在本发明的一些具体实施方式中，普瑞巴林缓释组合物还可以包含包衣粉，在本发明的技术方案中，可以选择所属技术领域常用的包衣粉，包括但不限于聚乙烯醇及聚乙二醇中的至少一种、二氧化硅及滑石粉中的至少一种、和/或矫味剂；在本发明的一些具体实施方式中，基于所述普瑞巴林缓释组合物的总重量，所述包衣粉的重量百分数可以为2%-6%、3%-4%等。

本发明还提供了上述的普瑞巴林缓释组合物制备方法，其包括：

将活性成分、基质形成剂、溶胀剂及凝胶剂及任选的填充剂混合，然后成型处理。在具体实施过程中，成型处理可以包括制粒，任选地整粒以及压片等工序。本发明通过将普瑞巴林原料药粒径D₉₀控制为：300-600μm，进一步优选为350~500μm，并选择流动性较好的基质形成剂、溶胀剂及凝胶剂，实现了在工艺上可采用直接压片的方式制备缓释片。需要说明的是，混合以及其后的成型工序，均是所属技术领域的常规工序、操作，本发明在此不进行具体限定。

另外，发明人在制备普瑞巴林缓释组合物的过程中，考察了混合时间对混物料含量均匀度的影响；外意地发现，在20分钟内，混合时间越长，含量均匀性越好，超过20分钟，含量均匀度改变很小；超出25分钟后，含量均匀度甚至有变差的趋势，具体试验结果详见表1。基于此，在本发明的一些具体实施方式中，混合工艺中混合时间优选10-25分钟，最优选15分钟。需要说明的是，此处所说的混合物料包含活性成分、基质形成剂、溶胀剂、填充剂以及凝胶剂。

表1

在本发明的一些具体实施方式中，当普瑞巴林缓释组合物中含有包衣粉时，其制备方法，还包括：在成型后，采用薄膜包衣预混剂进行包衣工序。其中薄膜包衣预混剂可以包含聚乙烯醇及聚乙二醇中的至少一种、二氧化硅及滑石粉中的至少一种、和/或矫味剂；薄膜包衣预混剂的固含量可以为10%-15%。需要说明的是，包衣工序也是所属技术领域的常规工序、操作，本发明在此不进行具体限定。

本发明提供的普瑞巴林缓释组合物可以制成片剂的形式，基于此，本发明还提供了一种普瑞巴林缓释片剂，其包含前述的普瑞巴林缓释组合物。

本发明提供的普瑞巴林缓释组合物，其接触水性介质可快速体积膨胀，超过人体胃幽门直径（13mm），因此可以延长胃排空时间以增加普瑞巴林在胃中的滞留时间，提高了普瑞巴林在小肠和升结肠中的吸收；同时，本发明提供的普瑞巴林缓释组合物实现了24小时缓慢释放，可以实现QD（每日一次）给药，减少服药次数，提高病人的依从性。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明实施例1-8及对比例1制备的普瑞巴林缓释片的溶出曲线。

图2 健康人餐后单次口服HPR受试制剂（330 mg/片）和参比制剂（330 mg/片）后血浆中普瑞巴林的平均药物浓度-时间曲线（Mean ± SD）。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

普瑞巴林缓释片（椭圆形片剂）的制备实施例

以下各实施例中出现的英文缩写如下表2中所示：

表2

实施例1

处方：

制备方法：称取处方量普瑞巴林、Kollidon® SR 、CMS-Na和卡波姆共同过18目筛，再加入PEO，混合机混合15min，加入硬脂酸镁混合5min，压片。

实施例2

处方：

制备方法：称取处方量普瑞巴林、Kollidon® SR、羧甲基纤维素钙和卡波姆共同过18目筛，再加入PEO，混合机混合10min，加入处方量一半硬脂酸镁混合5min，干法制粒，过20目筛整粒后，再加入处方量一半的硬脂酸镁混合10min，压片。

实施例3

处方：

制备方法：称取处方量普瑞巴林、Kollidon® SR 、L-HPC和卡波姆共同过18目筛，再加入PEO，混合机混合15min，加入硬脂酸镁混合5min，压片。

实施例4

处方：

制备方法：称取处方量普瑞巴林、Kollidon® SR 、微晶纤维素和卡波姆共同过18目筛，再加入PEO，混合机混合15min，加入硬脂酸镁混合5min，压片。

实施例5

处方：

制备方法：称取处方量普瑞巴林、Kollidon® SR 、CC-Na和卡波姆共同过18目筛，再加入PEO，混合机混合15min，加入硬脂酸镁混合5min，压片。

实施例6

处方：

制备方法：称取处方量普瑞巴林、Kollidon® SR 、乳胶化淀粉、和卡波姆共同过18目筛，再加入PEO，混合机混合15min，加入硬脂酸镁混合5min，压片。

实施例7

处方：

实施例8

处方：

制备方法：称取处方量普瑞巴林、Kollidon® SR 、微晶纤维素和卡波姆共同过18目筛，再加入PEO，混合机混合15min，加入硬脂酸镁混合5min，压片。并用20%（w/w）固含量的薄膜包衣预混剂进行包衣，包衣增重至3%。薄膜包衣预混剂中含有聚乙烯醇、二氧化硅、滑石粉、聚乙二醇和矫味剂；通过将上述物料溶于纯化水中，并过80目筛而得。

实施例9-16

参照实施例8的制备方法，以及以下表中的处方，完成实施例9-16：

对比例1

专利CN101330907A实施例30.

药物溶出及溶胀测试

实施例1-8及对比例1的片剂溶出测试

1、溶出方法：

1)方法：溶出度测定法（中国药典2015年版第四部通则“0931溶出度与释放度测定法”第二法（桨法），加沉降篮）；

2)溶出介质：0.06mol/L HCl，900ml；

3)转速：50转/分钟；

4)取样时间：1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、16h、24h；

5)检测方法：高效液相色谱法，检测波长：210nm；

6)供试品溶液配制：于各时间点取溶液10ml，滤过；

7)对照品溶液配制：取普瑞巴林对照品，用0.06mol/L HCl配制成浓度约为 360μg/ml的对照品溶液。

2、仪器型号：

智能溶出试验仪（型号：DT820，厂家：德国艾维卡有限公司）

3、溶出结果

0.06mol/L HCl介质中实施例1-8及市售品的溶出结果，见表4及图1：

表4

注：表中的溶出结果均以百分数计。

从表4及图1中可以看出，本发明实施例1-8制备出的普瑞巴林缓释片，24h缓慢释放，2h释放＜30%，12h释放80%，24h基本释放100%；其溶出特性与对比例1的缓释片的溶出性能基本一致，可以实现QD给药。

实施例1-8及对比例1-4的片剂溶胀尺寸测定：

根据中国药典2015年版第四部通则“0931溶出度与释放度测定法”第二法（桨法），对上述实施例制备的药片进行溶出实验。以900ml 0.06N HCl溶液为溶出介质，转速50rpm。在溶出实验1h、2h和6h时从溶出介质中取出药品，并用电子游标卡尺测量尺寸，同0h的片剂（实验前的片剂）比较，结果如下表5所示：

表5

注：实施例2样品溶出1h后样品分散，无法测定尺寸。

从表5中可以看出，本发明所有实施例制备的药片2h后溶胀尺寸已达到13mm以上（该尺寸对应于剂型的具有最小面积的横截面的最长线性尺寸），同对比例1相似（本研究中起始片尺寸差异为片型差异所致），片厚增长幅度大于对比例的片剂。这种尺寸通过机械阻滞，可有效延缓该缓释片在胃部的停留时间，在滞留在胃内时，该药物组合物可持续释放普瑞巴林，有效加宽了普瑞巴林的吸收窗，提高了普瑞巴林在小肠和升结肠中的吸收从而允许QD给药。

药品刚性测定

实施例1-7及对比例1的片剂溶出测试

1.测定方法：

根据中国药典2015年版第四部通则“0931溶出度与释放度测定法”第二法（桨法），加沉降篮，对实施例1至7制备的片剂进行溶出试验，使用900ml 0.06mol/L HCl溶液作为溶出介质，并在37±5℃下以50rpm桨速进行溶出试验。在开始试验后的第2h，6h和24h从介质中取出药品，按以下设定条件下进行样品刚性测定。

仪器：质构仪（EZ Test）

负载单元：5kg

探针：1/4球型探针

触发力：0.5g

测试速度：0.2m/s

获取速率：10点/秒

测试距离：10mm

表6

从表6中可以看出，本发明实施例1、2、3及实施例5制备的药片2h、6h及12h后药品刚性均较对比例1的片剂差，而含填充剂的实施例4、6和7药品刚性明显增强，明显优于对比例1的片剂。药品在溶出过程中的刚性可以使药品免于被胃肠道食物所破坏，从而延长药物在胃内的滞留时间，以加宽吸收窗。提高了普瑞巴林在小肠和升结肠中的吸收从而允许QD给药。由该项测定结果知，本发明填充剂的使用有效提高了制剂的刚性，保持药物形状，保证了药物的持续释放。

药品稳定性试验

实施例8及对比例1的缓释片剂的稳定性测试结果，影响因素10天样品外观性状、增失重及普瑞巴林含量结果如表7所示：

表7

由结果知，自制片同对比片在各条件下外观性状同0时比无明显变化。在RH75%条件下有一定吸湿，自制片10天吸湿增重3.5%，对比片吸湿增重6.8%，可见自制片高湿条件下吸湿较对比片轻。

由自制片5天含量测定结果知，本品在高温、高湿及光照下放置5天，含量同0时比无明显变化，较稳定，由光照10天含量测定结果可知，自制片的含量下降要明显低于对比片含量的下降。

综上，由稳定性结果显示，自制片的稳定性要明显优于对比片。

药品人体内生物等效性试验

1.实验目的

考察健康受试者在餐后状态下单次口服HPR参比制剂（R，LYRICA®CR ，缓释片，批号为T73417，规格330 mg/片）与受试制剂（T，实施例8，批号为180813，规格330 mg/片），评估两制剂生物等效性。

2.仪器设备、药品和试剂

2.1 仪器设备

Figure DEST_PATH_595852DEST_PATH_IMAGE002

2.2 药品和试剂

3.样品处理

取40 µL未知血浆样品，加入40 µL乙腈-水溶液（1:1，v/v），加入内标溶液40 µL（普瑞巴林-d4 1000 ng·mL^-1），再加入120 µL甲醇，涡旋2 min，以15000 rpm 4 °C离心10 min，取上清液50 µL加入150 µL 0.1%甲酸水溶液混匀，取5 µL进行LC-MS/MS定量分析。

4.实验结果

4.1 人血浆样品测试

所要测试的人血浆样品共分为6个批次进行分析，所有分析批线性相关系数都大于0.9900。HPR不同批次标准曲线上各浓度点的平均RE%均在±15%以内。健康受试者餐后单次口服HPR受试制剂和参比制剂的血浆药物浓度时间曲线见图2 。

4.2 人血浆药动学参数

健康受试者单次餐后口服HPR受试制剂和参比制剂后，受试制剂和参比制剂相比，HPR的平均消除半衰期t_1/2分别为6.08±0.718 h和6.08±1.05 h，平均达峰时间T_max分别为8.80±3.08 h和9.90±3.35 h，平均C_max分别为4381±1107 ng·mL^-1和4370±870 ng·mL^-1，平均AUC_0→t分别为71361±12040 h·ng·mL^-1和72243±17132 h·ng·mL^-1，平均AUC_0→∞分别为72053±12163 h·ng·mL^-1和73131±17371 h·ng·mL^-1。

4.3 人血浆统计学结果

两种制剂Ln(AUC0→t)、Ln(AUC0→∞)和Ln(Cmax) 比值的90%置信区间分别落在90.72% ~ 111.45%、90.39% ~ 111.29%和88.54% ~ 110.80%范围内，Tmax经双侧t检验P值<0.05。上述结果显示两制剂生物等效。健康人单次餐后口服给予受试制剂和参比制剂后生物等效性置信区间统计结果见表8。

表8

Figure DEST_PATH_637626DEST_PATH_IMAGE004

注： AUC_0→t、AUC_0→∞和C_max90%置信区间等效判定标准：80.00%~125.00%；T_max等效判定标准： p≥0.05。

Claims

1.一种普瑞巴林缓释组合物，其包含：

（b）基质形成剂；

（c）溶胀剂；

（d）填充剂；和

（e）凝胶剂；

其中，所述普瑞巴林或其药学上可接受的盐、或水合物其粒径范围优选D₉₀ 300~600μm，优选350~500μm；

所述溶胀剂包含交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、聚氧乙烯中的一种或至少两种的组合；所述溶胀剂包含羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、聚氧乙烯中的至少一种；更优选地，所述溶胀剂包含聚氧乙烯；

所述填充剂包含微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、二水合磷酸钙、无水磷酸氢钙中的一种或至少两种的组合。

2.如权利要求1所述的普瑞巴林缓释组合物，其中所述基质形成剂选自聚醋酸乙烯酯和聚乙烯基吡咯烷酮的混合物。

3.如权利要求1或2所述的普瑞巴林缓释组合物，其中所述凝胶剂选自卡波姆、多糖中的一种或其组合，优选地，所述凝胶剂为卡波姆。

4.如权利要求1-3中任一项所述的普瑞巴林缓释组合物，其中基于所述普瑞巴林缓释组合物的总重量，所述活性成分的重量百分数为5%-50%，优选为10%-35%；所述基质形成剂的重量百分数为5%-40%，优选为15%-35%；所述溶胀剂的重量百分数为6.5%-70%，优选为9%-29%；所述填充剂的重量百分数为5%-40%，优选为10-35%；所述凝胶剂的重量百分数为1%-30%；优选为3%-20%。

5.如权利要求1-4中任一项所述的普瑞巴林缓释组合物，所述填充剂包含微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉中的一种或多种组合，优选地，填充剂为微晶纤维素；更优选地，基于所述普瑞巴林缓释组合物的总重量，所述填充剂的重量百分数为15%-30%。

6.如权利要求1-5中任一项所述的普瑞巴林缓释组合物，其中所述组合物还包含润滑剂，所述润滑剂优选为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯和聚乙二醇中的一种或至少两种的组合，更优选为硬脂酸镁；还优选地，基于所述普瑞巴林缓释组合物的总重量，所述润滑剂的重量百分数为0.1%-1.5%，优选为0.5%-1%。

7.如权利要求1-6中任一项所述的普瑞巴林缓释组合物，其中所述组合物还包含包衣粉，优选地，所述包衣粉包含聚乙烯醇及聚乙二醇中的至少一种、二氧化硅及滑石粉中的至少一种、和/或矫味剂；更优选地，基于所述普瑞巴林缓释组合物的总重量，所述包衣粉的重量百分数为2%-6%，优选为3%-4%。

8.如权利要求1-7中任一项所述的普瑞巴林缓释组合物的制备方法，其包括：

将活性成分、基质形成剂、溶胀剂、凝胶剂及任选的填充剂混合，然后进行成型处理。

9.如权利要求8所述的普瑞巴林缓释组合物的制备方法，其中混合时间为10-25分钟，优选为15分钟。

10.一种普瑞巴林缓释片剂，其包含权利要求1-7中任一项所述的普瑞巴林缓释组合物。