CN106163566A - 稳定性提高的含普瑞巴林的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种使用胃滞留药物递送系统(GRDDS)的包括普瑞巴林或其药学上可接受的盐的缓释组合物，包括该组合物的口服缓释制剂，以及它们的制备方法。根据本发明的缓释组合物和包括该缓释组合物的制剂提供胃滞留药物递送系统，其中，将包括糖或其衍生物和增塑剂的包衣单元引入到结构稳定性较小的普瑞巴林的外表面上，以确保稳定性，同时提高与赋形剂的相容性，并且还有效控制释放速率，以提高剂量便利性，从而提高了给药对象的依从性，因此，本发明显示出对各种神经疾病，诸如神经性疼痛、癫痫、纤维肌痛综合征等的治疗或预防效果提高，而这一效果的提高之前因普瑞巴林的特征而不容易实现。

Description

稳定性提高的含普瑞巴林的药物组合物及其制备方法
技术领域
本公开涉及一种药物组合物，该药物组合物的制备方法，以及使用该组合物的口服缓释制剂；其中该药物组合物包括普瑞巴林及其药学上可接受的盐，且具有稳固的稳定性，使用胃内滞留药物递送系统。
背景技术
普瑞巴林，(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸(IUPAC名称；(3S-3-(氨甲基)-5-甲基己酸)，指已知具有分子式C8H17NO2且分子量为159.23的化合物以及该化合物的衍生物，它的化学结构与γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid；GABA)类似，但不与GABA受体结合。普瑞巴林选择性结合中枢神经系统中的突触前钙通道的α-2-δ亚基，以降低神经末梢处的钙离子流入。钙流入的最终降低减少了几种刺激性神经递质(包括谷氨酸盐和去甲肾上腺素)的释放，从而使得神经细胞的功能恢复至正常水平。因此，开发出了普瑞巴林，作为治疗多种神经疾病(诸如神经性疼痛、癫痫、纤维肌痛综合征等)的有用药物，并且作为口服的速释胶囊产品在市场上进行销售(商品名为Lyrica胶囊，Pfizer)。
普瑞巴林在胃肠道的上部被快速吸收，在1.5小时内达到峰值血液水平，并且在给药后24～48小时内实现稳态的血液水平。进一步地，普瑞巴林的半衰期在正常人中约为6小时。因此，所推荐的普瑞巴林的进行有效治疗的剂量范围是150mg/天～600mg/天，一天给药两次或三次。普瑞巴林可以75mg的剂量开始，而且该剂量可以逐渐增加。目前仅可获得作为速释制剂的普瑞巴林，而没有获得作为缓释(修饰释放)制剂的普瑞巴林。
但是，一天给药两次或一天给药三次是摄取普瑞巴林的临床途径，这种给药方式使患者非常不适，特别是，大大降低要长期摄取药物或一起摄取大量药物的患者的药物依从性。通常来讲，在监控药物反应的同时，普瑞巴林的给药剂量逐渐增加。因此，随着患者药物依从性降低所产生的给药不足，可能导致与给药剂量所预期的完全不同的治疗效果，从而产生给药剂量的不必要增加的高风险。
因此，可通过对缓释普瑞巴林制剂应用胃内滞留药物递送系统来延长胃滞留，实现缓释普瑞巴林制剂的一天给药一次的剂量，来提高老年患者和摄取多种药物的患者的药物依从性，并且可通过降低峰值血液水平(Cmax)来防止不期望的剂量相关的作用，还可通过增加最小血浆浓度(Cmin)来增加药效。
但是，普瑞巴林的缓释制剂呈现出很多挑战。首先，普通的缓释技术难以应用，因为普瑞巴林没有显示出遍及胃肠道的均匀的吸收。大部分普瑞巴林在胃肠道上部通过L-氨基酸转运蛋白被吸收，但越过结肠肝曲之后吸收很差。当使用普通的口服缓释技术时，药物在6小时之后释放，而这一时间是普瑞巴林在越过结肠肝曲之后的平均吸收时间，因此这样的药物释放在临床上是无效的。为了克服普瑞巴林的吸收窗在小肠上部的吸收部位的缺点，并且为了保证它的缓释，需要开发一种使用胃内滞留药物递送系统的制剂。
已经公知诸如漂浮系统、膨胀系统、生物粘附系统和高密度系统等技术是胃内滞留药物递送系统。漂浮系统是如下的系统：通过使用制剂漂浮在胃液中的性质，从而将药物长时间保留在胃和肠中，其中制剂漂浮在胃液中是因为制剂密度通过发泡剂而被减小。膨胀系统是如下的系统：通过使用可膨胀的聚合物使药物膨胀，以由于胃中的尺寸排阻而防止制剂穿过幽门，从而将药物长时间保留在胃和肠中。生物粘附系统是如下的系统：通过利用粘附聚合物以使药物吸附在胃壁上，从而将药物长时间保留在胃和肠中。但是，由于不同人之间的粘性流体在量、粘度和代谢更新上存在差异，生物粘附系统仅经历短暂的相容性，并且胃液分泌时，在胃粘膜中吸附的药物可在出乎意料的短时间内就被耗尽。高密度系统是如下的系统：通过增加制剂的密度，以使制剂位于胃窦部中，从而将制剂长时间保留在胃和肠中。但是，实际上难以通过高密度将制剂保留在胃窦部中。在各种系统中，漂浮细胞和膨胀系统是可实际应用的技术。
在应用各种技术时，选择适用于上述系统的赋形剂是非常重要的。普瑞巴林(一种γ-氨基酸)甚至在正常的存储条件下，也可通过分子内环化形成PRG-内酰胺(S-(+)-4-异丁基-吡咯烷-2-酮)。在缓释制剂中，使用各种赋形剂是不可避免的，因此在实践中难以预期哪种赋形剂可引起不期望的相关化合物(诸如PRG-内酰胺)的形成。
目前，存在很多关于普瑞巴林的缓释模式的专利。例如，韩国专利公开第2008-0059427号公开了一种制剂，该制剂通过使用聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的混合物作为基质来控制释放，以使普瑞巴林停留在胃中，并且使用交联的聚乙烯吡咯烷酮作为溶胀剂，在餐后或睡前给药时该制剂可溶胀至少9mm。韩国专利公开第2011-0046360号公开了一种使用胃内滞留系统的普瑞巴林的缓释制剂，其中使用聚环氧乙烷和聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物来改善基质的溶胀和漂浮性质，并且控制药物的释放。韩国专利公开第2011-0123178号公开了一种溶胀且漂浮的胃内滞留组合物，该胃内滞留组合物除了普瑞巴林之外，还包括溶胀聚合物和气体发生剂。韩国专利公开第2013-0023127号公开了一种胃内滞留组合物，该胃内滞留组合物除了普瑞巴林之外，还包括溶胀剂、基质形成剂和气体发生剂中的一种或多种。
在包括这些专利的现有技术中，大部分技术都具有选择性使用特定赋形剂的技术特征，这些赋形剂能够改善制剂的漂浮和溶胀能力，以使普瑞巴林在胃中保留较长时间。但是，本发明人观察到，在现有技术中将赋形剂直接添加到普瑞巴林中会导致相关化合物的显著增加。换句话说，由于普瑞巴林的不稳定的结构特征，当不能确保稳定性时，诸如溶胀剂或控释剂等赋形剂的使用产生了稳定性问题。
发明内容
[技术问题]
因此，本发明人提供了一种普瑞巴林组合物，其中通过改善它与赋形剂的相容性，该普瑞巴林组合物具有优异的制剂稳定性。与赋形剂的相容性指普瑞巴林和各赋形剂之间的互利相容性，以及赋形剂对普瑞巴林的影响，诸如剂量便利性和赋形剂的物理、化学影响。在根据本发明的具有稳固的制剂稳定性的组合物中，改善了与用于控释药物的各赋形剂的相容性，最终，该组合物是一天给药一次就可以使普瑞巴林长期保留在胃中的制剂，同时可确保普瑞巴林在药物组合物中的稳定性。
[技术方案]
本发明旨在提供普瑞巴林组合物，该普瑞巴林组合物通过改善它与赋形剂的相容性而具有优异的制剂稳定性，该普瑞巴林组合物最终是可以一天给药一次的缓释制剂。
为此，本发明的目的是提供稳定性提高的缓释药物组合物，该缓释药物组合物通过以下步骤进行配制：在含普瑞巴林的药物单元的外表面上形成包衣单元，然后将该药物单元与包括缓释赋形剂的药物控释单元混合。
进一步地，本发明的另一目的是提供上述稳定性提高的缓释药物组合物的制备方法。
进一步地，本发明的又一目的是提供稳定性提高的缓释药物制剂，该缓释药物制剂包括上述缓释药物组合物。
[有益效果]
在根据本发明的缓释组合物和包括该缓释组合物的制剂中，将包括糖或其衍生物以及增塑剂的包衣单元引入到结构较不稳定的普瑞巴林的外表面上，以确保稳定性，同时改善与赋形剂的相容性，并且还有效控制释放速率。作为结果，改善了(一天给药一次的制剂)剂量便利性，从而提高了给药对象的依从性。因此，本发明显示出提高了对各种神经疾病，诸如神经性疼痛、癫痫、纤维肌痛综合征等的治疗或预防效果，而这一效果的提高曾因普瑞巴林的特征而不容易实现。
附图说明
图1示出了根据制备例1-3制备的药物组合物中，包括主要成分的包衣单元的粒度(80目未通过、100目未通过、200目未通过、200目通过)的SEM图像；以及
图2示出了按照实验例1的溶出方法测量的，按照实施例2-2的制备方法制备的片剂的溶出结果。
具体实施方式
[最佳实施方式]
本发明人重复且验证了与普瑞巴林的缓释制剂相关的多种在先技术。结果，他们发现因为普瑞巴林和各种赋形剂之间的相容性较差，直接添加各种赋形剂，降低了稳定性并且增加了相关化合物的生成，因此，确保主要成分普瑞巴林的稳定性是提供普瑞巴林缓释制剂的前提。当确保普瑞巴林的稳定性以增强它与赋形剂的相容性时，可最终获得在胃肠道上部保留较长时间的一天给药一次的制剂，从而完成本发明。
通过在含活性成分的药物单元的外表面上形成包衣单元，然后将该药物单元与含缓释赋形剂的药物控释单元混合，来配制根据本发明的缓释药物组合物。
在优选的方面中，本发明涉及稳定性提高的缓释药物组合物，所述组合物包括：
(a)药物单元，所述药物单元包括选自由普瑞巴林、它的药学上可接受的复合物、它的盐、它的溶剂化物和它的水合物组成的组中的一种或两种或更多种活性成分；
(b)包衣单元，所述包衣单元形成在所述药物单元的外表面上；以及
(c)药物控释单元，所述药物控释单元包括药学上可接受的缓释赋形剂。
在本发明中，普瑞巴林指已知为(S)-3-(氨甲基)-5-甲基己酸及其衍生物的化合物，其中普瑞巴林是构成药物单元(a)的活性成分。进一步地，在本发明中，普瑞巴林可以为药学上可接受的任意形式，包括它的游离形式，或它的药学上可接受的复合物、盐、溶剂化物、水合物和多形体。在本文中所使用的术语“药学上可接受的”指如下材料：该材料在医学判断的范围内，可有效用于期望的目的，且没有过多的毒性、刺激性、过敏反应等。如本文所使用的术语“药学上可接受的盐”包括来源于药学上可接受的无机酸、有机酸或碱的盐。适当的酸的实例可包括盐酸、溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲基磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。来源于适当的碱的盐可包括：碱金属，诸如钠、钾等；碱土金属，诸如镁等；氨等。
普瑞巴林可通过在先已知的各种有机合成法进行化学制备，或者可以容易地从市场上可获得的其他来源购买得到。化学合成法可参照例如美国专利第5,563,175号、美国专利第6,046,353号、美国专利第5,840,956号、美国专利第5,637,767号、美国专利第5,629,447号和美国专利第5,616,793号进行，但并不局限于此。
考虑到显示出足够药理作用而不产生副作用的每日剂量以及溶剂的溶解性，来确定普瑞巴林在本发明的组合物中的含量。基于该组合物的总重量，普瑞巴林的含量可以是约5wt％至80wt％，优选是约10wt％至60wt％。普瑞巴林的一般含量可以是约50mg至900mg，优选是75mg至600mg。如果普瑞巴林的含量小于50mg，则可能因为普瑞巴林的低浓度而不能实现足够的药理作用；另外，如果普瑞巴林的含量高于900mg，则可能因为普瑞巴林的高浓度而难以控制缓释。
在本发明中，包括普瑞巴林的包衣单元(a)的特征在于，它被提供为薄膜包被的微粒，向其涂覆包括糖或其衍生物的成膜材料(包衣剂)，以确保普瑞巴林的稳定性。如本文所使用的术语“微粒”包括颗粒。进一步地，包衣单元可用于改善药物的稳定性，以增强它与各种赋形剂的相容性，并且还与药物控释单元一起控制多层中的药物的释放。
在药物单元的外表面上形成的包衣单元(b)可包括糖或其衍生物作为包衣剂。
如上所述，尽管由于普瑞巴林主要在胃肠道上部被吸收的固有的药物吸收特征，它需要使用多种赋形剂，但普瑞巴林和很多赋形剂之间的各种相互作用生成了相关化合物，导致普瑞巴林的稳定性降低。因此，普瑞巴林具有与赋形剂相容性较差的性质。而在本发明中，将上述包衣剂，特别是包括糖或其衍生物的包衣剂涂覆在药物单元的外表面上，以形成包衣单元，从而阻断了普瑞巴林和赋形剂之间的相互作用。
优选地，糖或其衍生物可以是选自由蔗糖、甘露醇和三氯蔗糖组成的组中的一种或多种，更优选是蔗糖或甘露醇。
更优选地，包衣单元可进一步包括增塑剂。如果包括增塑剂，则增塑剂的优异的弹性和粘附性提高加工性能，以便在包衣剂中所包括的糖或其衍生物适当地起到包衣材料的作用，并且还修饰或补充包衣单元的物理性质，以便确保在包被之后形成的包衣单元的物理性质得到提高，从而有效防止在涂覆糖或其衍生物时可能出现的包衣破裂或弹性降低。出乎意料的是，增塑剂可在普瑞巴林的原材料分子间有效起到稳定剂的作用，以有效稳定赋形剂相容性和稳定性低的普瑞巴林。增塑剂可优选是选自由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、丙二醇、二醋精、三醋精、柠檬酸三乙酯、酞酸二乙酯、聚乙二醇、酞酸二丁酯、癸二酸二丁酯、蓖麻油、乙酰单酸甘油乙酯和滑石组成的组中的一种或多种。
在优选的增塑剂中，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物尤其是具有优异的弹性和粘附性的水溶性聚合物，具有线性分子结构，并且是弹性聚乙二醇和聚乙烯醇的共聚物，因此可以在普瑞巴林原材料之间有效起到稳定剂的作用，并且在包被过程中提供了加工性能和弹性。具体地，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物均匀地位于普瑞巴林原材料之间，以减小与赋形剂的相容性问题，并且在压片过程中起到缓冲剂和润滑剂的作用，从而降低由于摩擦、热量、压力等而发生的变性作用所生成的相关化合物，其中摩擦、热量、压力等是通过与赋形剂的相关作用和通过压片产生的。市场上可购买的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物例如可以是Kollicoat(BASF)等。
基于包衣单元的总重量，基于干重量，所包含的糖或其衍生物的量可为40wt％至98wt％，优选为50wt％至95wt％，并且所包含的增塑剂的量可为2wt％至60wt％，优选为5wt％至50wt％；其中所述糖或其衍生物用作包衣单元的包衣剂，该包衣单元形成在药物单元的外表面上。如果包衣单元的糖或其衍生物的含量小于50wt％，则可能不形成足够的包衣层；如果该含量高于95wt％，则在形成糖或其衍生物的包衣单元的过程中降低弹性或加工性能，因此不能形成适当的包衣层。此外，如果增塑剂小于2wt％，则不能为包衣剂提供适当的弹性或加工性能，因此可能在形成的包衣单元中产生破裂。如果增塑剂高于60wt％，包衣剂会变得太有弹性，从而不能形成适当的包衣层。
为了形成包衣单元，可通过在使活性成分流化的同时喷涂包衣剂，来获得薄膜包被的药物微粒。优选地，可通过使包衣剂粒化，然后在流化床上粉末包被活性成分的外表面，来获得薄膜包被的药物微粒。上述微粒还包括颗粒。
基于100重量份的活性成分，含糖或其衍生物以及增塑剂的包衣单元的含量优选为10重量份至100重量份，其中包衣单元形成在药物单元的外表面上。基于100重量份的活性成分，如果包衣单元小于10重量份，则可能降低活性成分的稳定性；并且，如果包衣单元高于100重量份，则可能增加制剂的大小，使得口服给药不方便。
进一步地，本发明的缓释药物组合物包括药物控释单元(c)，该药物控释单元(c)包括药学上可接受的缓释赋形剂。
上述缓释赋形剂可包括基质形成剂，该基质形成剂包括选自由羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、聚环氧乙烷、刺槐豆胶、胍尔豆胶、黄原胶、阿拉伯橡胶、黄蓍胶、藻酸、藻酸钠、藻酸钙、藻酸铵、琼脂、明胶、泊洛沙姆、聚甲基丙烯酸酯、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯(PVAc)、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙酸乙烯酯共聚物、膨润土、锂蒙脱石、角叉胶、长角豆胶、十八醇十六醇混合物、壳聚糖、羟丙基淀粉、硅酸铝镁、聚葡萄糖、聚(甲基乙烯基醚/马来酸酐)、聚乙二醇藻酸酯和皂石组成的组中的一种或多种，并且优选选自由羟丙基甲基纤维素、聚环氧乙烷、卡波姆和泊洛沙姆组成的组中的一种或多种溶胀剂。
进一步地，上述基质形成剂可包括气体发生剂以及溶胀剂。气体发生剂例如可以是碳酸钠或碳酸氢钠，但是可没有限制地使用本领域使用的任意气体发生剂。优选碳酸氢钠。
优选地，除了基质形成剂之外，上述缓释赋形剂还可进一步包括其它药学上可接受的添加剂，以改善活性成分的持续的药物释放。这样的添加剂例如可以是粘合剂、润滑剂、稳定剂、表面活性剂、增溶剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、色素、润湿剂、填充料、增稠剂、pH调节剂、崩解剂等，但并不局限于此，可使用药学上可接受的任意添加剂。
对于药品的制造，通常对药物组合物的成分进行组合、粒化、干燥、研磨、喷涂、混合、润滑、压片、包装和包衣工艺。一般通过压缩成型(片剂)、包装(胶囊)或混合(细颗粒、干燥的糖浆)来获得口服的单位剂型。为了确保产品的均匀性和加工流程，可在加工过程中对成分进行组合和控制。例如，通过粒化、流化床或挤出制粒法，活性成分可与一种或多种成分一起进行粒化，然后再与其它成分混合在一起。类似地，活性成分可首先与构成基质形成剂的一种或多种成分一起进行粒化，然后通过随后的一次或多次混合工艺，与其它赋形剂(例如溶胀剂、胶凝剂、稀释剂、润滑剂)混合在一起。为了制造最终的药物，被压缩的剂型可进行额外的工艺，诸如碾磨、包被等处理。对于组合、粒化、干燥、研磨、喷涂、混合、润滑、压片、包装、包被等的讨论，以及制造药品的技术的描述，可参考文件[Loyd V.Allen(ed),Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Twenty-second edition,2013)]、文件[Lieberman,Herbert A.et al.(ed.),Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Vol.1-3(2d ed.,1990)]和文件[Dilip M.Parikh et al.(ed),Handbook ofPharmaceutical Granulation Technology,Vol.(Third edition,2010)]、文件[YihongQiu et al.(ed),Developing Solid Oral Dosage Forms(2009)]。
基于制造药品的这些方法，在本发明中，上述药物控释单元所包括的缓释赋形剂可与溶胀剂和气体发生剂混合以制备基质形成剂，可向该基质形成剂中添加其它药学上可接受的添加剂。就这一点而言，溶胀剂、气体发生剂和其它药学上可接受的添加剂可简单地进行混合，以制备缓释赋形剂。但是，为了确保普瑞巴林的优异的稳定性，优选对其它药学上可接受的添加剂或其它添加剂和气体发生剂进行粒化，然后将由此制备的颗粒与溶胀剂混合以制备缓释赋形剂。也就是说，优选溶胀剂不被包括在颗粒中。如果溶胀剂被包括在颗粒中，则在后续的制剂成型工艺，诸如根据本发明的缓释组合物的制剂的压片中，不能适当地形成制剂。
基于上述组合物的总重量，所包含的药物控释单元的量可以为约10wt％至约50wt％，优选约15wt％至约40wt％。如果药物控释单元的含量小于15wt％，则不能获得足够的缓释效果；并且，如果药物控释单元的含量高于40wt％，则活性成分不能有效从制剂中释放出来，因此难以获得期望的药理学效果。
除了(a)(b)(c)的组成之外，本发明的含普瑞巴林的缓释药物组合物可进一步包括其它药学上可接受的赋形剂，用于促进制剂的制备、压缩性、外观和味道。
例如，如果需要，可添加稳定剂、表面活性剂、润滑剂、增溶剂、缓冲剂、甜味剂、吸附剂、矫味剂、粘合剂、悬浮剂、硬化剂、抗氧化剂、抛光剂、芳香剂、增味剂、色素、包衣剂、润湿剂、调湿剂、填充料、消泡剂、清新剂、咀嚼剂、抗静电剂、着色剂、糖包衣剂、等渗剂、软化剂、乳化剂、粘着剂、增稠剂、发泡剂、pH调节剂、赋形剂、分散剂、崩解剂、防水剂、抗菌剂、防腐剂、增溶助剂、溶剂、增塑剂等。
优选地，根据本发明的缓释药物组合物可进一步包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。稀释剂可包括乳糖、纤维素、微晶纤维素、淀粉等；并且具体地，乳糖可包括乳糖单水合物、乳糖酐、喷雾干燥的乳糖单水合物等；微晶纤维素可包括微晶纤维素、硅酸盐化的微晶纤维素等；以及，淀粉可包括玉米淀粉、预胶化淀粉等，但并不局限于此。
上述粘合剂可包括聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、明胶、丙二醇、藻酸钠等，但并不局限于此。上述崩解剂可包括淀粉、纤维素、交联的聚合物，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮或交聚维酮，例如由InternationalSpecialty Products(美国)制造的交联聚维酮POLYPLASDONE XL；交联的羧甲基纤维素钠或交联羧甲纤维素钠，例如由FMC制造的AC-Dl-SOL；以及，交联的羧甲基纤维素钙等，但并不局限于此。上述润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酰醇富马酸钠、山嵛酸甘油酯等，但并不局限于此。进一步地，本发明可包括少量的药学上可接受的薄膜包衣。该薄膜包衣是水溶性的成膜材料，例如是羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、乙基纤维素(EC)、甲基纤维素(MC)、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(BASF,德国)、聚乙烯醇(PVA)(Opadry(注册商标)；Colorcon,USA)，以及它们的混合物，但并不局限于此。
只要它是口服制剂，则通过包含本发明的缓释组合物所制备的缓释制剂就不特别受限于剂型。例如，该缓释制剂可以被配制成片剂、胶囊、粒剂、细粒剂或丸剂，并且用于治疗各种神经疾病，诸如神经性疼痛、癫痫、纤维肌痛综合征等。
本发明的缓释制剂的特定给药方式和剂量可根据患者的状况进行选择，具体可根据年龄、体重、生活方式和症状严重性进行选择，如果需要，由医师来选择。优选地，本发明的缓释制剂可以适于一天给药一次的形式提供，以将活性成分的血浆浓度维持在恒定水平，并且为了患者依从性而降低给药频率。
本发明的缓释药物组合物的特征在于，它在口服给药之后维持至少12小时，优选18小时并且更优选24小时，因为由于本发明的特征性组成，普瑞巴林在期望的药物吸收部位长时间以缓释形式被释放出来。根据具体实验例，发现对于普瑞巴林的有效的一天给药一次，本发明的缓释制剂被缓慢释放，并且在约24小时之后示出100％溶出度。此外，本发明的缓释药物组合物的特征在于，在长期储存条件(25℃，60％相对湿度)、加速条件(40℃，75％相对湿度)和恶劣条件(60℃，密封容器)下，都维持稳定性且不会使溶出度发生很大变化。因此，本发明的组合物在摄取舒适性和制剂稳定性方面都是优秀的。
在另一方面，本发明涉及含普瑞巴林或其盐的缓释药物组合物的制备方法。
优选地，本发明的制备方法包括以下步骤：
(a)通过在使选自由普瑞巴林、它的药学上可接受的复合物、它的盐、它的溶剂化物和它的水合物组成的组中的一种或两种或更多种活性成分流化的同时喷涂包衣剂，来制备薄膜包被的药物微粒；以及
(b)向薄膜包被的所述药物微粒添加药学上可接受的缓释赋形剂，并且使它们彼此混合在一起。
在上述制备方法中，可按照制药领域中已知的常用方法，将包衣剂涂覆在药物单元上，来形成药物包衣单元。优选地，在使所述活性成分流化的同时，喷涂所述包衣剂，以获得薄膜包被的药物微粒。更优选地，使包衣剂粒化，并且在流化床上将包衣剂涂覆在活性成分的外表面上，以获得稳定的药物微粒。
进一步地，可按照常用的配制方法，例如常用的片剂或胶囊制备方法，将由此制备的缓释药物组合物制备为最终的制剂。
[对实施方式的具体描述]
下面，将参照实施例对本发明进行详细描述。但是，以下实施例仅用于例示的目的，本发明并不意于受以下实施例的限制。
制备例1-1：含活性成分的包衣单元(1)的制备
为了制备含活性成分(普瑞巴林)的包衣单元，首先将56mg甘露醇和24mgKollicoat IR完全溶解在水中，以制备包衣剂。使用该包衣剂粉末包被300mg普瑞巴林，以制备具有稳固的稳定性的普瑞巴林包衣单元。就这一点而言，使用流化床包衣机(GlattGPCG2Labsystem，德国)进行普瑞巴林的粉末包被，并且该流化床包衣机在以下条件下运行：输入空气温度为65℃，产品床温度为30℃，进料速度为1.34mL/min，喷嘴压力为1.5巴，并且喷嘴直径为0.8mm。在表1中给出了流化床包衣机的运行条件。
[表1]
表1的流化床条件是对本发明的详细条件和制备方法的描述，本发明的范围并不受此限制。
制备例1-2：含活性成分的包衣单元(2)的制备
[表2]
原材料 含量(g) wt％
普瑞巴林 300 78.9
蔗糖 56 14.7
科里考特(Kollicoat IR) 24 6.3
纯净水(蒸馏) 1,176 -
总计 380 100.0
在表1的条件下，使300g普瑞巴林在流化床包衣机中流化，然后喷涂包衣剂；其中，通过将56g蔗糖(基于含主要成分的包衣单元的总重量，蔗糖的量是14.7wt％)和24gKollicoat IR完全溶解在1,176g纯净水中来制备包衣剂。这样制备了含主要成分的包衣单元。表2中给出了，所使用的成分的含量和在由此形成的包衣单元中的wt％。
制备例1-3：含活性成分的包衣单元(3)的制备
[表3]
原材料 含量(g) wt％
普瑞巴林 300 78.9
甘露醇 56 14.7
Kollicoat IR 24 6.3
纯净水(蒸馏) 1,176 -
总计 380 100.0
在表1的条件下，使300g普瑞巴林在流化床包衣机中流化，然后喷涂包衣剂；其中，通过将56g甘露醇(基于含主要成分的包衣单元的总重量，甘露醇的量是14.7wt％)和24gKollicoat IR完全溶解在1,176g纯净水中来制备包衣剂。这样制备了含主要成分的包衣单元。表3中给出了，所使用的成分的含量和在由此形成的包衣单元中的wt％。
制备例1-4：含活性成分的包衣单元(4)的制备
[表4]
原材料 含量(g) wt％
普瑞巴林 300 78.9
三氯蔗糖 56 14.7
Kollicoat IR 24 6.3
纯净水(蒸馏) 1,176 -
总计 380 100.0
在表1的条件下，使300g普瑞巴林在流化床包衣机中流化，然后喷涂包衣剂；其中，通过将56g三氯蔗糖(基于含主要成分的包衣单元的总重量，三氯蔗糖的量是14.7wt％)和24g Kollicoat IR完全溶解在1,176g纯净水中来制备包衣剂。这样制备了含主要成分的包衣单元。表4中给出了，所使用的成分的含量和在由此形成的包衣单元中的wt％。
实施例1-1至实施例1-4：含普瑞巴林的缓释组合物(1)的制备
根据下面表5中给出的组成，制备含普瑞巴林作为活性成分的缓释组合物。详细来讲，按照制备例1-1中所述的方法，制备含活性成分的包衣单元，但是各成分的wt％如下面表5中所示。
进一步地，将由此制备的含活性成分的包衣单元与表5的混合部分中的组分，在V-Mixer(Dasan pharmatech Co.,Ltd.V-mixer120L)中以20rpm混合10分钟。将硬脂酸镁添加到由此得到的混合物中，然后在V-Mixer(Dasan pharmatech Co.,Ltd.V-mixer120L)中以20rpm后混合5分钟，以制备最终的混合物。使用压片机(Kikusui,Hercules2)以10～15Kp的硬度来形成片剂，以制备根据本发明的扁平片剂。
[表5]
实施例2-1至2-3：含普瑞巴林的缓释组合物(2)的制备
除了使用下面表6中给出的组分组成之外，以与实施例1-1至1-4相同的方式制备含普瑞巴林的缓释组合物的扁平片剂。将30mg Opadry 85F18422White单独溶解在351mg水中，它用作包衣剂以按照常用的薄膜包衣方法来包被扁平片剂。表7中给出了，通过流化床包衣普瑞巴林制备的包衣单元在形成之前和之后的颗粒分布。
[表6]
[表7]
目 尺寸 初始 100％喷涂
60目未通过 250μm未通过 60.0％ 92.0％
80目未通过 180μm未通过 12.6％ 5.5％
100目未通过 150μm未通过 9.0％ 2.3％
200目未通过 75μm未通过 12.5％ 0.2％
200目通过 75μm通过 4.4％ 0.1％
实验例1：溶出度测试
根据《韩国药典的溶出方法(第十版)》，进行溶出测试。0.06N-HCl缓冲液用作溶出介质，并且在使用900mL溶出介质，旋转速度为50rpm的转篮(sinker)，且溶出温度为37±0.5℃的条件下，使用桨板法，进行该溶出测试。
在0、1.0小时、2.0小时、4.0小时、6.0小时、7.0小时、8.0小时、10.0小时、12.0小时、14.0小时、16.0小时、18.0小时、20.0小时和24.0小时的各时间点，分别采集5mL样品。对于实施例1-1至1-3，在0、0.5小时、1.0小时、4.0小时、6.0小时、12.0小时和24.0小时的各时间点，分别采集5mL样品。对于实施例1-4，在0、0.5小时、1.0小时、2.0小时、4.0小时、6.0小时、10.0小时和12.0小时的各时间点，分别采集5mL样品。对于实施例2-1至2-3，在0、1.0小时、2.0小时、4.0小时、6.0小时和10.0小时的各时间点，分别采集5mL样品。分析条件如下。使用0.45μm膜滤器，对从溶出测试中获得的液体进行过滤，丢弃最初的3ml滤液，通过HPLC对紧接的2ml滤液进行定量分析。在210nm的波长处，使用含5mM 1-辛烷磺酸钠的混合物(0.04M磷酸铵((NH4)2HPO4)缓冲液:乙腈:甲醇＝84:5:11)作为流动相进行分析，并且调节流动速率(1.5min/mL)，以便使普瑞巴林的保留时间约为5分钟。柱子是具有约4.6mm的内径和约250mm的长度的不锈钢柱，该不锈钢柱装填有用于液相色谱的5μm-十八烷基硅烷键合硅胶。
图2的溶出曲线也是由实施例2-2的8个片剂获得的，按照上述溶出方法和分析方法对该8个片剂进行测试。对于实施例2-2，在0、1.0小时、2.0小时、4.0小时、6.0小时、7.0小时、8.0小时、10.0小时、12.0小时、14.0小时、16.0小时、18.0小时、20.0小时和24.0小时各时间点获得的样品用于检验溶出度。
[表8]
[表9]
实验例2：溶胀性测试
为了选择适用于胃内滞留制剂的溶胀性聚合物，检验了片剂的溶胀速率，其中该片剂含活性成分普瑞巴林和复合溶胀性聚合物。详细来讲，以下面表10的比率添加科利当Kollidon SR和聚维酮Plasdone XL、Polyox、HEC和HPMC，并且检验了含主要成分的复合溶胀性片剂的溶胀速率。
如表12所示，实验结果示出，按照韩国专利公开第2008-0059427号(Pfizer)中公开的制备方法的对比例3-1的制剂具有足够大而不能通过胃窦的尺寸。通过表11的图像，将实施例3-2至实施例3-4的溶胀速率与对比例3-1的溶胀速率进行了对比。在表12中，测量了它们的长轴、短轴和厚度，以确定它们的具体尺寸。900mL 0.06N-HCl缓冲液用作溶出介质，并且在旋转速度为50rpm且溶出温度为37±0.5℃的条件下，使用桨板法，进行溶出测试。在4小时和8小时之后，使用Vernier Calipers(Mitutoyo,Digimatic CD-15)，测量片剂的图像和尺寸。
[表10]
[表11]
[表12]
实验例3：含普瑞巴林的片剂的漂浮性的测试
为了测试根据本发明的具有稳固的稳定性的普瑞巴林的漂浮时间，各900mL用于在37℃加热且pH为1.2(KP)的0.06N HCl中，并且在溶出试验仪中进行该测试。测量片剂漂浮在溶解介质表面上所耗费的时间。结果示于下面的表13中。如表13所示，发现根据本发明的所有制剂都在3分钟至7分钟内漂浮在溶出介质表面上。
[表13]
实验例4：根据糖包衣单元的存在，普瑞巴林的稳定性的测试
为了评价在简单混合普瑞巴林和赋形剂的情况中和在通过使用糖包被普瑞巴林的外表面而形成包衣单元的情况中普瑞巴林与赋形剂之间的相容性以及普瑞巴林的稳定性，进行了下面的实验。
(1)通过简单混合普瑞巴林和赋形剂的稳定性
在室温下，将表14中给出的1g普瑞巴林和1g各赋形剂分别混合，将粉末形式的混合物密封在玻璃瓶中，将该玻璃瓶在恶劣条件(60℃)下储存2周，然后通过HPLC计算内酰胺化合物(PRG-内酰胺)相对于主峰的百分比(％)。分析波长是210nm，含5mM 1-辛烷磺酸钠的混合物(0.04M磷酸铵((NH4)2HPO4)缓冲液:乙腈:甲醇＝84:5:11)用作流动相A，且乙腈用作流动相B。在最初的6分钟流动相A保持在100％，并且在6分钟至45分钟中流动相A保持在从100％至70％且流动相B保持在从0％至30％，然后在45分钟至50分钟中流动相A保持在70％且流动相B保持在30％。后运行时间是10分钟。调节流动速率(0.9min/mL)，以便使普瑞巴林的保留时间约为8分钟。柱子是具有约4.6mm的内径和约250mm的长度的不锈钢柱，该不锈钢柱装填有用于液相色谱的5μm-十八烷基硅烷键合硅胶。结果示于下面的表14中。
[表14]
如表14中所示，当普瑞巴林与很多不同的赋形剂简单混合时，随时间产生了大量内酰胺相关化合物，因此普瑞巴林的稳定性显著降低。
(2)在普瑞巴林经蔗糖包被之后再添加赋形剂
为了检验当普瑞巴林经作为糖的蔗糖包被，然后再向其中添加赋形剂时普瑞巴林的稳定性，使用300g普瑞巴林，并且使用与制备例1-1相同的制备条件和方法，进行制备例1-2的包衣单元的制备方法。之后，将下面表15中给出的各赋形剂以1:1的重量比，与制备的蔗糖包被的普瑞巴林进行物理混合，然后以与实验例4(1)中相同的方式，在恶劣的条件下储存2周。实验结果示于下面的表15中。
[表15]
如表15中所示，与普瑞巴林与赋形剂简单混合相比，当普瑞巴林在其表面上包被有蔗糖，然后再与赋形剂混合时，普瑞巴林的稳定性显著提高。
(3)在普瑞巴林经甘露醇包被之后再添加赋形剂
为了检验当普瑞巴林经作为糖的甘露醇包被，然后再向其中添加赋形剂时普瑞巴林的稳定性，使用300g普瑞巴林，并且使用与制备例1-1相同的制备条件和方法，进行制备例1-3的包衣单元的制备方法。之后，将下面表16中给出的各赋形剂以1:1的重量比，与制备的甘露醇包被的普瑞巴林进行物理混合，然后以与实验例4(1)中相同的方式，在恶劣的条件下储存2周。实验结果示于下面的表16中。
[表16]
如表16中所示，与普瑞巴林与赋形剂简单混合相比，当普瑞巴林在其表面上包被有甘露醇，然后再与赋形剂混合时，普瑞巴林的稳定性显著提高。
(4)在普瑞巴林经三氯蔗糖包被之后再添加赋形剂
为了检验当普瑞巴林经作为糖的三氯蔗糖包被，然后再向其中添加赋形剂时普瑞巴林的稳定性，使用300g普瑞巴林，并且使用与制备例1-1相同的制备条件和方法，进行制备例1-4的包衣单元的制备方法。之后，将下面表17中给出的各赋形剂以1:1的重量比，与制备的三氯蔗糖包被的普瑞巴林进行物理混合，然后以与实验例4(1)中相同的方式，在恶劣的条件下储存2周。实验结果示于下面的表17中。
[表17]
如表17中所示，与普瑞巴林与赋形剂简单混合相比，当普瑞巴林在其表面上包被有三氯蔗糖，然后再与赋形剂混合时，普瑞巴林的稳定性显著提高。

Claims (18)

1.一种稳定性提高的缓释药物组合物，所述组合物包括：
(a)药物单元，所述药物单元包括选自由普瑞巴林、它的药学上可接受的复合物、它的盐、它的溶剂化物和它的水合物组成的组中的一种或两种或更多种活性成分；
(b)包衣单元，所述包衣单元形成在所述药物单元的外表面上；以及
(c)药物控释单元，所述药物控释单元包括药学上可接受的缓释赋形剂。
2.根据权利要求1所述的稳定性提高的缓释药物组合物，其中，所述包衣单元包括选自由蔗糖、甘露醇和三氯蔗糖组成的组中的一种或多种糖。
3.根据权利要求2所述的稳定性提高的缓释药物组合物，其中，所述包衣单元进一步包括增塑剂。
4.根据权利要求3所述的稳定性提高的缓释药物组合物，其中，基于所述包衣单元的总重量，基于干重量，所述糖的含量为40wt％至98wt％，并且所述增塑剂的含量为2wt％至60wt％。
5.根据权利要求1所述的稳定性提高的缓释药物组合物，其中，所述药物控释单元包括基质形成剂。
6.根据权利要求5所述的稳定性提高的缓释药物组合物，其中，所述基质形成剂包括选自由羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚环氧乙烷、卡波姆和泊洛沙姆组成的组中的一种或多种溶胀剂。
7.根据权利要求6所述的稳定性提高的缓释药物组合物，其中，所述基质形成剂进一步包括选自由碳酸钠和碳酸氢钠组成的组中的一种或多种气体发生剂。
8.根据权利要求5所述的稳定性提高的缓释药物组合物，其中，基于所述组合物的总重量，所述基质形成剂的含量为10wt％至50wt％。
9.根据权利要求1所述的稳定性提高的缓释药物组合物，其中，基于所述组合物的总重量，所述活性成分的含量为5wt％至80wt％。
10.根据权利要求3所述的稳定性提高的缓释药物组合物，其中，所述增塑剂是选自由聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、丙二醇、二醋精、三醋精和柠檬酸三乙酯组成的组中的一种或多种。
11.一种权利要求1所述的稳定性提高的缓释药物组合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(a)通过在使选自由普瑞巴林、它的药学上可接受的复合物、它的盐、它的溶剂化物和它的水合物组成的组中的一种或两种或更多种活性成分流化的同时喷涂包衣剂，来制备具有薄膜包被的包衣单元的药物微粒；以及
(b)向薄膜包被的所述药物微粒添加药学上可接受的缓释赋形剂，并且使它们彼此混合。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其中，所述包衣剂包括选自由蔗糖、甘露醇和三氯蔗糖组成的组中的一种或多种糖。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其中，所述包衣剂进一步包括增塑剂。
14.根据权利要求11所述的制备方法，其中，所述缓释赋形剂包括基质形成剂。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其中，所述基质形成剂包括选自由羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚环氧乙烷、卡波姆和泊洛沙姆组成的组中的一种或多种溶胀剂。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其中，所述基质形成剂进一步包括选自由碳酸钠和碳酸氢钠组成的组中的一种或多种气体发生剂。
17.一种稳定性提高的缓释药物制剂，所述缓释药物制剂包括权利要求1所述的缓释药物组合物，其中，所述缓释药物制剂是片剂或胶囊。
18.根据权利要求17所述的稳定性提高的缓释药物制剂，其中，所述制剂进一步包括选自由稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂和包衣剂组成的组中的一种或多种添加剂。
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